第一章 绪论new.ppt

现代有机合成方法与技术 任课教师 张加研联系电话 3862553 H 3863609 O 第一章绪论 一百多年来 尤其是二十世纪下半页以来 有机化学逐渐形成了三个相互联系而又有所分工的三个领域 一是天然产物的分离 鉴定和结构分析 二是物理有机化学 第三就是有机合成 美国化学会会长R Breslow R 布里斯罗 在 化学的今天和明天 中谈到 二十一世纪是生物学的世纪 但二十一世纪的中心科学是化学 有机化学对生命科学 材料科学 环境科学 能源科学 信息科学的渗透 使其在化学这门中心学科中具有独特的作用 有机合成的概念 有机合成是指利用化学方法将原料制备成新的有机物的过程 它是一个极富创造性的领域 有机合成不但能够合成自然界中已有的任何分子 而且还可以有意识地 有目标地制备人们所期望的 具有各种特定功能的新型化合物分子 英国BBA公司利用松节油合成萜类香料等产品 二 地位及作用 1有机合成是有机化学的中心1965年 Woodward 有机化学归根结底是合成 有机合成是在一个真实的世界旁边创造一个新的世界 1979年 D J Cram 有机合成是有机化学的核心 1987年与C J Perderson J M Lehn因主客体化学及超分子化学方面的贡献分享Nobel化学奖 1994年 国家基金委有机合成在化学这门学科中占有独特的核心地位 1999年 吴毓林 合成化学是化学学科的核心 是化学家改造世界 创造社会未来最有力的手段 是整个化学最具有创造性的领域 见化学通报 1999 1 3 9 最近20年SCI引用次数最多的50名化学家有1 3是从事合成化学的 200年来 人类社会所拥有的化合物达1900万个 1有机合成是有机化学的中心 1965年 Woodward 有机化学归根结底是合成 有机合成是在一个真实的世界旁边创造一个新的世界 1979年 D J Cram 有机合成是有机化学的核心 1987年与C J Perderson J M Lehn因主客体化学及超分子化学方面的贡献分享Nobel化学奖 1994年 国家基金委有机合成在化学这门学科中占有独特的核心地位 1999年 吴毓林 合成化学是化学学科的核心 是化学家改造世界 创造社会未来最有力的手段 是整个化学最具有创造性的领域 见化学通报 1999 1 3 9 最近20年SCI引用次数最多的50名化学家有1 3是从事合成化学的 200年来 人类社会所拥有的化合物达1900万个 多年来不少Nobel化学奖授予给合成化学家1902年 E H Fisher 糖和嘌呤的合成1905年 A Baeyer 有机染料和芳香族化合物的合成1910年 O Wallach 萜类化合物的研究1912年 V Grignard 发明格林尼亚试剂 1928年 A O R Windaus 甾醇与维生素的关系 D3 1930年 H Fisher 血红素核心结构合成1937年 W N Haworth 因人工合成抗坏血酸 1939年 L Ruzicka 高级萜烯和性激素1947年 R Robinson 生物碱的研究1950年 1928年O Diels K Alder发现双烯合成反应 1955年 V D Vigneaud 维格诺德 首次用人工的方法合成多肽激素 1963年 1953年K Ziegler G Natta发现有机金属催化烯烃定向聚合 Et3Al TiCl3 13 1965年 R B Woodward 因合成喹啉 胆固醇 可的松 叶绿素 利血平 其后合成VB12和分子轨道对称守恒原理 前线轨道理论和分子轨道对称守恒原理 14 1973年 G Wilkinson E O Fischer因合成过渡金属二茂夹心式化合 15 1979年 H C Brown G Witting分别发现有机硼试剂和Witting试剂及其反应 16 1984年 R B Merrifield因发明固相多肽对有机合成方法学巨大的推动作用 17 1987年 C J Pedersen D J Cram J M Lehn 冠醚 超分子化学及主客体化学 18 1990年 E J Corey因逆合成分析法及合成石竹烯 银杏内酯及前列腺素等近100个天然产物的全合成 其有机合成设计理论的确立使有机合成从 科学的艺术 转化为可以计划的 系统工程 19 1994年 G A Olah 碳正离子化学领域的研究 20 2001年 K B Sharpless等 不对称合成居里夫人 1903 发现放射性物质 物理 1911年 提炼镭和钋 化学 鲍林 1954 量子力学用于化学领域并阐明化学键的本质 1962 反对核试验运动 桑格 1958 发现胰岛素分子 1980 确定核酸的碱基排列顺序及其结构 2有机合成发展历史 现状及趋势 以1828年法国化学家武勒 W hler 用氰酸铵的水溶液 加热得到尿素为标志 有机合成学科经历了一百七十多年的发展历史 有机合成作为一门科学对人类文明和科学的发展产生了巨大的影响 在有机化学的发展过程中 有机合成一直处于主导地位 从科学的发展来看 有机合成的对象以天然产物为主 有机合成利用天然资源或工业生产中形成的简单分子 通过一系列化学反应合成得到各种复杂的天然的或非天然的有机化合物 它是向现代社会提供医药 农药 香料 染料和各种有机材料的基本源泉 也是合成新分子捕捉我们幻想和想像力的最具创造性的科学领域之一 一 有机合成发展的四个时期 1 初创期 19世纪和20世纪前半叶 这一时期 由于沿处于有机化学发展初期 有机合成的方法大多是偶然的或碰巧发现 有两件大事推动了有机合成的发展 一是尿素的合成 它否定的生命力学说 肯定了有机物可以人工合成 另一是有机结构理论的建立 包括碳的四价和成键 苯的结构 碳价键的正四面体构型三个中心内容 这一时期的有机合成主要是以无机反应为模板 把无机反应的模式拿来在有机反应中套用 采用一些已知的反应 从原料的基本结构出发 经置换 缩合或偶联等反应 接上官能团 转变成较大的分子 1856年对于有机合成来说是特别有意义的一年 当时对芳香化合物的结构还一无所知 但两个染料的合成却为此后的染料和摄影工业奠定了基础 当时 Hoffman的助手 18岁的青年学生Perkin在英国皇家化学学院试图按照无机反应的方法 用铬酸氧化从煤焦油中提取的烯丙基对甲苯胺合成抗疟疾药物奎宁 2C10H13N 3K2Cr2O7 C20H24N2O2 H2O显然 他不可能成功 但他却意外地得到了色泽能与天然染料茜红和靛蓝媲美的苯胺紫 另一重要的发现是G Williams以氢氧化钾作用于不纯的N 已基喹啉盐 合成了第一个菁染料 在早期的有机合成中 人们只能过简单的类比法来进行有机合成 一些简单的有机化合物由几步就可以合成出来 更复杂的化合物需要多步过程就无法进行了 20世纪上半叶 由于现代有机结构理论的初步确立和大批有机反应的发现 逐渐建立了通过有机化学反应的规律来进行有机合成的研究 大部分的人名反应便是在这一时期发现的 有机合成工作开始了确实缓慢的进行 这一时期最有名的合成例子有血红素 颠茄酮 马萘雌酮 1903年德国化学家R Willst tter经20来步反应合成了颠茄酮 其合成路线为 时隔14年之后 英国化学家Robinson根据生源学说由各一分子的琥珀醛 甲胺和丙酮二甲酸一步就合成得到了颠茄酮 从而开创了生源理论的发展 其合成路线是 这一时期的研究主要是由德国和英国的科学家进行 2 艺术期 20世纪40 60年代 在二战以后的一段时期内 有机合成达到较高水平 主要原因是受到了五个方面的促进 基本有机反应机理已经有了较详细的电子理论解释 在研究立体化学原理的基础上 对有机结构与过渡态提出了构象分析 反应与构象之间的关系 在结构分析中 应用光谱学和物理方法取得了较大的进展 在分离与分析中应用了色谱方法 选择性化学试剂的发展 这一时期 出现了许多复杂分子的高度精巧的合成方法 研究工作的重心由欧洲转向北美 美国化学家R B Woodward是这一时期的杰出代表 也是目前为止最杰出的合成化学家之一 Woodward对一批生物碱 如马钱子碱 麦角新碱 利血平 甾体 如胆甾醇 皮质酮 黄体酮 的合成以及Woodward Eschemoser两个小组合作的维生素B12全合成 近百名科学家历经15年 是这一时期的结晶 由于有机合成没有一个严格的公式可以遵循 它和个人的技巧 经验和熟练程度密切相关 正如印度化学家NityaAnand所说的 把有机合成和绘画雕刻 音乐相比拟 应当作为一种艺看待 艺术高的几笔就画出了一件漂亮的作品 也正如Woodward所说 有机合成中有激动 有探险 也有挑战 也可包含着伟大的艺术 仅这些已足以含人赞叹 因此 这一时期有机合成进入艺术期 20世纪50年代初 二茂铁的发现和 键夹心结构的阐明 Ziegler Natta催化剂在温和条件下烯烃聚合成功 硼氢化反应和Wittig反应等新有机反应出现以及许多重要金属有机试剂锂试剂 铜试剂 Wittig试剂 硼烷试剂 硅烷试剂相继出现 有机分离 分析新方法及有机化学的新理论如Woodward Hoffman规则 构象分析 这些成果促进了有机合成的飞快发展 也显著地促进了整个有机化学的发展 3 科学和艺术融合期 20世纪60 90年代 20世纪60 70年代以后 有机合成化学家不再满足于化合物的一般合成 在完成了大量天然产物后 合成化学家开始总结有机合成的规律和有机合成设计等问题 60年代以后有机合成设计 有机合成策略便提了出来 其中最著名 也是后来影响最大的是美国哈佛大学E J Corey提出的反合成分析 Corey从合成的目标分子出发 根据其结构特征和对合成反应的知识进行逻辑分析 并利用其经验和推理艺术设计出巧妙的合成路线 使合成工作从一向认为是 科学的艺术 发展成为可以计划的 系统工程 自此 由于合成设计思想的提出 复杂产物分子的成功合成不仅仅是合成大师的艺术杰作 更是科学和艺术的结晶 是相像力和逻辑推理以及实验技术的综合产物 20世纪70 80年代 Corey等人运用反合成法在天然产物的全合成中取得了重大成就 其中包括银杏内酯 大环内酯如红霉素 前列腺素类化合物以及白三烯类化合物的合成 Corey也因此而荣获1990年的诺贝尔化学奖 有机合成在20世纪70年代的重大发现还在于致力于控制合成反应的选择性 包括分子中不同官能团上的化学选择性 不同部位上的区域选择性和更精细的立体选择性 这此在20世纪80 90年代则成为了有机合成高选择性反应的研究热点 这些重大进展不仅使一大批简单的有机分子作为基本原料可以在工厂里成千上万吨地大规模工业化生产 而且使得一些精细复杂的药物分子也能够在车间里合成 与此同时 实验中的合成成果更是令人世间鼓舞 时至20世纪90年代 合成化学家完成的最复杂的合成当属哈佛大学的Kishi小组的海葵毒素的合成 海葵毒素含有129个碳原子 64个手性中心和7个骨架内双键 可能的异构体数达到217 2 36 1021 之多 若合成反应没有精确的选择性 就有可能产生近于天文数字的217个异构体 因此 这一合成被称为有机合成中的攀登珠穆朗玛峰 这一时期 我国合成工作者也做出了自已的重要贡献 20世纪80年代中国科学院有机化学研究所周维善小组关于青蒿素的全合成赢得了国际声誉 堪称中国天然产物全合成的代表作 20世纪90年代以来 一系列具有不同复杂程度的天然产物 如黄皮酰胺的研究 石杉碱甲的研究 青蒿素及其类似物的合成 油菜甾醇内酯及其类似物的合成 寡糖和糖甙的合成 番茄枝内酯和其简化类似物的合成 的研究 合成上取得的良好成绩 显示了我国在天然产物合成领域已有了较好的积累 4 创造新功能分子时期 近几年来 有机合成的研究目标从天然产物向类天然产物的 非天然产物 及类似物方向发展 天然产物的合成渊源于生命科学和生物学 因此天然产物的合成在它进一步的发展中也就很自然地将攀登和进入生命科学的领域结合了起来 有人提到 生物学家致力于阐明自然生命的过程 而化学家则习惯于如何去调控这一过程 也就是说 生物学家注意认识世界 而化学家则想改造世界 有机合成学科与生命科学相结合包含以下几层不同的含义 一是有机合成选择生命科学中的重要物质作为合成对象 二是以生物方法用于有机合成 三是二者的巧妙结合产生一些全新的分支领域 这表明化学已进入了生命科学 有机合成与细胞周期的调控或生物信号传导的合作研究越来越多见诸报道 Schreiber对免疫抑制剂FK506 FK506与FKBP的结合域506BD及双分子的FK1012的合成 以及对它们的生物学研究 是一个极其成功的例子 近年来 紫杉醇 Epothilone和番茄内酯类合成的广泛研究 也是很好的例子 对于生命科学来说 化学家要合成各种具有生物功能的分子 例如能调控30000条人基因的小分子 蛋白质或核酸 同时 生物方法在有机合成中的应用也越来越受重视 我们知道 生物分子是分子进化45亿处的产物 在多年的进化之后 自然母亲已完善了生物合成方法 当我们比较了微生物 植物和哺乳动物进行生物转化的途径时 我们也获得了对合成路线多样性的领悟 事实上 微生物已经证明了生物合成适应各种环境的多面性 如酶在有机合成中的应用是受到重视的一个热点 特别是在一些手性分子的制备上更显出它的重要性 二 有机合成展望 新世纪的有机合成化学充满了挑战和机遇 日本名古屋大学教授 2001年诺贝尔化学奖得主野依良治博士说 有机合成有两大任务 一是实现有价值的已知化合物的高效率生产 一是创造新的有价值的物质和材料 有时需要多学科 例如生物科学和技术的合作才能达到 从有机合成发展的几个时期来看 有机合成已进入化学生物时期 社会的可持续发展及其所涉及的生态 资源 经济等方面的问题对有机合成化学提出了更高的要求 有机合成化学未来的发展有着下面的一些特点 1 合成目标继续向高难度 高生物活性方向发展为了满足生命科学和材料科学发展的要求 合成化学家必须设计并创造出令人相信是有用的或具有令人感兴趣的特种性能的新物质 包括生命科学或材料科学所需要的新物质 2 开发应用广泛的合成方法开发新的 具有普遍意义的 可以广泛地用于各种不同的目标分子的合成方法 要求能设计只生成一种产物而不生成需要处理的副产物的的反应 特别是能在不对称合成中设计 选择一种好的方法和路线 可用于制备想得到的手性化合物 3 绿色合成将受到更大的关注随着环保及可持续发展日益受到重视 绿色化学的重要性将日益增强 人们要求高效高选择性的合成 要求无毒无害的原子经济性反应 耗能少 节省时间 4 仿生合成 日益重要随着生命科学的发展和需要 人们对所谓 仿生合成 也将日效力感兴趣 自然界高效地制造着大量复杂化合物 合成化学家正在模拟那些能起催化反应的酶 合成疫苗 合成具有确切的生物活性的多肽药物等 5 组合化学应运而生为适应新药开发的需要 发展的组合合成法 组合合成法是将几批合成试剂和中间体分子 以不同方式排列组合而一次性获得成千上万个化合物的自动化合成方法 相对于以往一次只发生一个化学反应 一次只合成一种化合物 组合合成法大大的提高了合成的效率 使新药 新材料的筛选时间大大缩短 以前开发一种新药需耗时5 6年 耗资约1亿美元 6 计算机辅助设计日显重要用计算机辅助合成设计 用计算机帮助设计合成路线 这也是有机合成的发展方向之一 人们试图让计算机按照优秀化学家的思考方式思考 让计算机支评估浩如烟海的已知反应 得知哪一些反应最适合得到某种预期的目标化合物 计算机技术在20世纪90年代的飞跃使得有机分子以分子力学 半经验量子化学 计算或甚至从头计算来进行的分子模建正在成为有机合成的有力助手 实验室 通风橱 计算机三位一体的新实验室已逐渐普及 而且已经进入工业界 在医药 生物制剂 新功能材料等产品开发中起着日益重要的作用 有机合成发展趋势可以概括为解决合成什么 合成特殊功能的分子和分子聚集体 到生命科学 材料科学中去开辟新领域 以及怎样合成 合成的选择性 有效性 绿色合成 高效快速合成等 有机合成的任务和内容 一 有机合成的任务实现有价值的已知化合物的高效率生产 创造新的有价值的物质和材料 二 有机合成的主要内容有机化合物的性质及其转化新试剂的研究及应用新反应的发现及应用合成理念的创新合成新方法与技术的研究与应用 2有机合成属于基础研究 研究目标分子的合成及方法学的研究 有机合成促进相关学科的发展 对生命科学 材料科学具有推动作用 生命科学已进入分子水平 材料科学也正在构想分子水平的器件 例如 VB12Woodward与Eschermoser Science 1977 196 1410 3改造自然的能动性大 应用广 涉及的领域多 1 新医药 新农药 3 左VeraguesinIC50 6 10 7mol L右L 652731IC50 1 9 10 8mol L 紫杉醇 Taxol 治疗乳腺癌 子宫癌分离参见 Wani J Amer Chem Soc 1971 93 2325 从太平洋短叶红豆杉中分离 0 01 1994年美国Florida州立大学HoltonRA教授以59步 0 3 的收率完成其全合成 J Amer Chem Soc 1994 116 1597 相隔六个星期 美国加州Scipps研究所NicolaouKC用48步 0 03 的收率完成了其全合成 Nature 1994 367 630 2 新材料化学的另一个机遇来自材料科学的呼唤 目前 纳米材料 高温超导材料 DNA芯片是当今时髦的名词 C60的发现是化学史上最激动人心的的事件之一 它是由美国休士敦大学RichardSmalley 理查德 摩利 发现 于1991年最终确定其结构 含60个碳原子 由12个正五边形及20个正六边形组成 具有空心笼装结构 形似足球 正是碳的第三种同素异形体的特殊结构及它们的衍生物良好的超导性能 磁学性能 催化功能 有人预言C60将成为本世纪的一种新材料 因而与H W Kroto R F Curl一道获1996年Nobel化学奖 20世纪70年代 Kroto研究星际尘埃发现一种未知的化合物氰基乙炔 1985年 Curl与Smalley合作 在Smalley的实验室用激光蒸发石墨 从质谱检测到分子式为C60的全碳分子 Smalley从理论C60的上述结构 称为Buckminster Fullerence 90年代 用苯和氧气按1 0 8的比例 在20000C 低压下燃烧合成 以苯为溶剂 用索氏提取器提取烟炱 得到克级的C60 近年 日本人用8个苯环连接的杯芳烃将C60包容 形成的黄绿色沉淀物与杂质分离 再用CHCl3溶出 达到了工业化的水平 三有机合成发展的基点 或图径 1特定目标分子的合成 从天然产物中寻求有价值的先导化合物 进而进行全合成或修饰合成 例如 吗啡的结构修饰 以胆酸为原料合成熊去氧胆酸 紫杉醇的半合成 紫杉醇10 去乙酰基浆果赤霉素 11个手性中心 多个取代基 Denis 欧洲红豆杉 0 1 修饰策略 保护C7 OH 酯化C10 OH 后在C13 OH接上侧