抗真菌药物PKPD-PPT幻灯片.ppt

抗真菌药物PK PD研究进展 刘学东青岛市市立医院呼吸科 1 Invasivefungalinfections Incidence Solidorgantransplant 5 42 Bonemarrowtransplant 15 25 ICU 17 SinghN ClinInfectDis2000 31 545 53VincentJL IntensCareMed1998 24 206 216 2 Candidemia Mortalityrate Edmondetal CID1999 29 239 44 Hospitalacquiredpathogensandtheirassociatedmortality 3 抗真菌药的研发 上市 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 Year 4 真菌的分类特点 类酵母菌 培养时为菌丝 致病时为孢子也有菌丝 在组织内菌丝为主 培养基上产生类似葡萄球菌的菌落 念珠菌属的白念 热带 克柔等 酵母菌 单细胞真菌 呈圆形或卵圆形 隐球菌属的新型隐球菌 霉菌 产生分枝丝状菌丝 包括曲菌 毛霉菌 双相真菌 一定条件下呈酵母菌相 一定条件下呈霉菌相 长毛 组织胞浆菌 球孢子菌 类球孢子菌 皮炎芽生菌等 5 药物在人体中的吸收 分布 代谢和清除的过程 是药物作用与抗菌效果以及体外药代动力学参数与杀菌效果的关系 药物在体内发挥的作用 涉及药物的浓度与药理作用 毒副反应之间的关系 血浆浓度 时间曲线中的曲线下面积 血浆中药物的峰浓度 药物的半衰期 MIC 药效动力学 AUC Cmax 药代动力学和药效动力学 PK PD 及其参数 T MIC 药物血浆浓度高于MIC的时间比例 杀菌效应作用的时间 病原菌的清除率 耐药菌的发生率 药代动力学 6 药代动力学和药效动力学 PK PD 最佳治疗方案 最佳疗效 减少耐药 最低毒性 PK 微生物学 PD 7 Whatarethetargetsforantifungaltherapy CellmembraneFungiuseprincipallyergosterolinsteadofcholesterol CellWallUnlikemammaliancells fungihaveacellwall DNASynthesisSomecompoundsmaybeselectivelyactivatedbyfungi arrestingDNAsynthesis AtlasoffungalInfections RichardDiamondEd 1999IntroductiontoMedicalMycology MerckandCo 2001 8 CellMembraneActiveAntifungals Cellmembrane Polyeneantibiotics多烯类 AmphotericinB lipidformulations Nystatin topical Azoleantifungals Ketoconazole Itraconazole Fluconazole Voriconazole Miconazole clotrimazole andothertopicals 9 EffectofazolesonC albicans Beforeexposure Afterexposure 10 氟康唑作用靶点 真菌细胞膜上的14 固醇去甲基酶 Dodds AshleyES etal ClinInfectDis 2006 43 S28 39 氟康唑特异性抑制 氟康唑通过特异性抑制真菌细胞膜上的14 固醇去甲基酶的活性来减少真菌细胞膜麦角固醇的合成 11 注 PAE 抗生素后效应 T1 2 半衰期 AUC 药时曲线下面积 MIC 最低抑菌浓度 Cmax 峰浓度 12 各类抗真菌药物药代动力学比较 AmB 两性霉素B LAB 脂质体两性霉素B AUC 浓度曲线下面积 Cmax 药物峰浓度 ES 空腹 NA 无可用数据 ND 无数据 NE 无影响 Unk 未知 a 口服液 b 100mg d c 人体 d 动物 e 活性药物或代谢物百分比 Dodds AshleyES etal ClinInfectDis 2006 43 suppl1 S28 39 13 不同抗真菌药物在不同的部位组织浓度不同 1 汪复 实用抗感染治疗学 第1版2 8年制 药理学 教材 第1版 14 15 对抗真菌药物PK PD的影响因素 抗真菌药物的肾清除率增加 烧伤高的血液动力学使用了血液动力学活性的药物药物滥用 MartaUlldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220TulienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 16 器官功能衰竭对抗菌药物PK参数的影响 多器官功能衰竭对抗菌药物PK的影响 胃肠道功能衰竭 组织灌注不足 肝功能衰竭 肾功能衰竭 药物吸收减少 药物组织浓度下降 减少高蛋白结合药物的结合率 减少亲脂性药物的新陈代谢 减少亲水性药物的清除率 给药剂量不足 需增加给药剂量 药物蓄积 需减少给药剂量 UlldemolinsMetal Chest 2011 139 1210 1220 17 依据PK PD的抗真菌药物分类 AndesD AntimicrobAgentsChemother 2003 47 1179 1186 介于浓度依赖和时间依赖之间 18 氟康唑按照PK PD分类介于浓度依赖和时间依赖之间 Fluconazoleexhibitstime dependent concentration independentfungistaticactivityagainstCandida Experimentalstudiesinanimalsandclinicalstudieswithfluconazoleinthetreatmentofmucosalandinvasivecandidiasissuggestthatachievingaserumfree drugAUC MICratioofgreaterthan25istheparametermostcloselylinkedtosuccessfultreatment 19 念珠菌药敏试验 FIG 1 A A25 mgfluconazolediskonalawnof104CFUofC albicansafter24hofincubation B A50 mgfluconazolediskonalawnof104CFUofC albicansafter48hofincubation Inhibitoryzonediametersweremeasuredatthetransitionalpointwheregrowthabruptlydecreased interioredgesofbars asdeterminedbyamarkedreductionincolonysizes 20 念珠菌药敏试验 FIG 1 Fluconazole FL EtestreadingpatternsforC albicans A Growthofmicrocoloniesinsidetheentireinhibitionzone ellipse MIC 0 38mg ml B ClearellipseonCasitoneagar MIC 0 5mg ml Thenumbersonthescalecorrespondtothefluconazoleconcentrationsonthestrip inmicrogramspermilliliter FIG 2 Fluconazole FL EtestreadingpatternsforC glabrata AresistantsubpopulationappearsasmacrocolonieswithintheellipseonCasitoneagar MIC 256mg ml Thenumbersonthescalecorrespondtofluconazoleconcentrationsonthestrip inmicrogramspermilliliter 21 念珠菌药敏试验 EtestresultsofaCandidaalbicansclinicalisolatetestedagainstamphotericinB fluconazole itraconazole posaconazole andvoriconazole Notethelawnofmicrocoloniesinsidetheellipsesoftriazolestrips accordingtotheendpointrulerecommendedbythemanufacturer theminimuminhibitoryconcentrationforvoriconazoleshouldbe0 008mg L i e thefirstchangeingrowth blackarrow 22 念珠菌药敏结果 RexJH etal ClinInfectDis 2002Oct15 35 8 982 9 23 氟康唑AUC或剂量 MIC越高 患者死亡率越低 62例生存者中氟康唑AUC24h MIC生存者也较死亡者高775 739vs 589 715 p 0 09 24 氟康唑AUC或剂量 MIC越高 患者死亡率越低 62例生存者中氟康唑剂量 MIC显著高于15例死亡患者 13 3 10 5vs 7 0 8 0 p 0 03 30 fordosewn MICratiosbetween0and5 23 to25 forratiosbetween5and15 10 forratiosbetween15and20 and5 forratiosabove20 25 氟康唑AUC或剂量 MIC越高 患者死亡率越低 2002 2005年 氟康唑对77例患者分离念珠菌的体外敏感性研究 并评估AUC MIC及剂量 MIC与患者死亡率的关系 氟康唑AUC24h MIC越高 患者死亡率越低 折点为55 2 p 0 008氟康唑剂量24h MIC越高 患者死亡率越低 折点为12 0 p 0 007 26 氟康唑剂量 MIC 50时临床有效率可达86 以上 氟康唑不同给药剂量 MIC比值治疗粘膜 侵袭性念珠菌病总体临床治愈率 PfallerMA ClinicalMicrobiologyReviews 2006 19 2 435 47 三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果 27 氟康唑日剂量 MIC对指导临床合理用药具有重要意义 RexJH etal ClinInfectDis 2002Oct15 35 8 982 9 针对白色念珠菌 药敏提示MIC为8mg L时 敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X8 400mg 天如针对光滑念珠菌 药敏提示MIC为16mg L时 剂量依赖型敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X16 800mg 天 28 念珠菌耐药机制 防突变浓度 mutantpreventionconcentration MPC 突变选择窗 muantselectionwindow MSW 以MPC为上界 MIC为下界的浓度范围 29 限制耐药发生的策略 30 CurrentConceptsinAntifungalPharmacology AdjustedCLSICBPsforFLUandC albicans C parapsilosis C tropicalis S 2mcg ml SDD 4mcg ml R 8mcg ml andC glabrata SDD 32mcg ml R 64mcg ml shouldbemoresensitivefordetectingemergingresistanceamongcommonCandidaspeciesandprovideconsistencywithEUCASTCBPs CLSI ClinicalandLaboratoryStandardsInstituteEUCAST EuropeanCommitteeonAntimicrobialSusceptibilityTestingCBPs clinicalbreakpoints 31 IDSA2009年念珠菌指南中氟康唑给药剂量 治疗性应用 800mg首剂 400mgqd 念珠菌血症 疑似念珠菌病的经验治疗 慢性播散性念珠菌病 骨髓炎 化脓性关节炎400 800mgqd 中枢神经系统感染 心包炎或心肌炎 植入起搏器等感染 化脓性血栓性静脉炎 眼内炎200 400mgqd 食道念珠菌病 膀胱炎 肾盂肾炎100 200mgqd 口咽部念珠菌病150mgSD 外阴