科研资料总结.doc

绪论什么是科研 definition一般是指利用科研手段和装备，为了认识客观事物的内在本质和运动规律而进行的调查研究、实验、试制等一系列的活动。科研的目的objectives为创造发明新产品和新技术提供理论依据。科研的任务 task科学研究的基本任务就是探索、认识未知。科研的意义significance1）路甬祥：（科学本身的价值）体现在对未知世界的认知和真理的探索。科学的物质价值或有形价值、科学的精神价值或无形价值。 2）朱尔昂利彭加勒，法国大数学家：（科学在人类社会中的价值）它体现在科学共同体活动的下述方面：维护科学的自主性，保证学术研究的自由，对研究后果的意识，基础研究和应用研究的均衡，科学资源的分配与调整，科学发现的传播，控制科学的“误传”，科学成果的承认和科学荣誉的分配，对科学分层的因势利导等等。3）科学中的价值：意指科学家和科学共同体不仅在科学活动中脱离不开价值判断，而且价值和价值判断因素也或多或少渗透在客观知识体系之中。医学科研1）定义，主要通过揭示正常人体和生命的本质以及疾病的发生、发展规律、寻求科学、有效的预防和诊治方法的过程。2）医学科研起源，研究起源于问题。早期研究，着重在经验的总结，随着研究的发展，抽象的研究逐渐增多。科研问题，其实就是哲学问题，从朴素到辩证的一个发展过程。问题还分两类第一类，经验问题。经验问题很具体。第二类，就是概念性的问题。概念问题较抽象。例如：过敏性鼻炎，很多患者感觉用了很多药总是治不好。治疗好多次都不好。该用什么药呢？这个时候思考的问题就是经验问题。过敏性鼻炎初次的治疗：是因为风寒引起过敏性鼻炎，所以采用的治法是：发散风寒，采用的药物是麻黄汤。效果不好；再前一次是感觉患者正气不足，所以辅助正气，采用的方药是补中益气汤，效果不好；这一次该用什么的方法啊？这是一个理论问题，是一个认识性的问题，就是概念问题。3）科研需要什么样的准备？首先，要具有科研意识，就是要有科研的准备和思维科研意识具备了，那么就要求我们在实践中注意问题，特别是发现问题。（如何发现问题-只能多实践。）有了实践，有了思考，有了问题。下面就是实施。（如何实施-需要一个计划）目前关于中西医结合临床科研的思路主要从以下几个方面进行：辨病与辩证相结合；宏观与微观辩证相结合；同病异治和异病同治；功能辩证和形态辩证相结合；辩证的规范化和标准化。研究方案：从总体层面来讲，有定性和定量研究（一般提倡定量研究）定量研究有分为干预性（试验）和非干预的（观察）*具体关系见表如何培养科研思路第一：需要扎实，坚实的专业基础和临床知识，特别是临床知识。没有这些基础，科研就是空中楼阁。第二：一个勤于思考的“心”第三：一个爱好广泛的“心”，需要博学，这样才会有需要探索的问题和可能解决这个问题的办法。科研的精神包括以下几个方面：1 客观、例行性地看待事物；消除成见、偏见2 以事实为基础，不造假3 坚韧不拔的精神科研设计的基本原则：（一）医德与伦理学原则 1.原则上，所有涉及干预措施的临床研究，都必须通过伦理委员会的审批；2.并明确告知患者知情，并取得同意方可开展研究。目的就是：保护受试者的权利和利益。（二）对比研究的原则 对照又可以分为如下几种形式：空白或安慰剂对照、标准对照、实验对照、相互对照（缺点自身问题不能确定）另外：交叉对照，历史对照等等对比方案（三）均衡研究的原则 目的就是使所得结果准确、可靠。均衡的目的也是使对比的各组之间具有可比性，就是统计学上的齐同。特别是临床研究，针对各组间要做齐性检验和构成情况分析。如何做到均衡：1.配对2.分层3.随机化（四）重复性原则 （五）盲法原则盲法的目的就是较少认为的干扰。盲法的层次，第一层，对病人致盲；第二层，对医护人员致盲；第三层，对统计分析人员致盲。临床科研的设计要点：研究对象要合适；对照良好；随机的要求；切实可行的方案；观察指标的量化；结果评定指标客观、准确、稳定、先进；样本含量要有所估计；正确的数据处理和统计；尽量盲法。常用观察性研究方案常用的观察性研究方法主要有描述性研究和分析性研究。描述性研究（descriptive study）,是根据日常记录资料或通过特殊调查的资料，包括实验室检查结果，按不同地区、不同时间及不同人群特征分组，将一个社区人群疾病或健康状态分布状况进行简单的描述。 描述性研究是医学研究的第一步，主要包括：病例报告与病例分析、现况调查与生态学研究等 第一节 病例报告与病例分析一、病例报告是对于某种罕见病的单个病例或少数病例（10例以下）的详尽临床报告，藉此，新出现的或不常见的疾病或疾病不常见的表现，能引起医学界的注意，从而可能形成某种新的假设 病例报告是对罕见病进行临床研究的主要形式,也是唯一的方法。它是临床医学和流行病学的一个重要的联接点。一）目的和用途 ：1.发现新的疾病或提供病因线索 2.阐明疾病和治疗的机制 3.介绍疾病不常见的表现。二）缺点 病例数很少，而且有高度选择性，故易发生偏倚。 二、循证病例报告（一）循证医学（Evidence-based Medicine，EBM）是国际临床领域近年来迅速发展起来的一种新的医学模式。EBM是运用最新、最有力的科研信息，指导临床医生采用最适宜的诊断方法、最精确的预后估计和最安全有效的治疗方法来治疗病人，即在疾病的诊治过程中，将医生个人的临床专业知识经验与当前可得的最好研究证据、病人的选择意愿结合起来进行综合考虑，为每个病人作出最佳医疗决策。其旨在帮助临床医师在对具体病人诊断、治疗等决策之前如何收集、提供充分的、最佳的、科学的证据。医学研究者开始将自己对患者的循证临床决策实践过程发表于期刊中，于是形成了一种新的文献类型，即循证病例报告 （二）基本内容循证病例报告的基本内容包括：1.病例摘要 内容与一般病例报告类似。2.临床问题、困惑或争议 从患者的情况中确定或提炼出具体的、待回答的临床问题。3.文献证据的收集 要清楚交待文献收集的范围和方法，以及纳入和排除标准。4.文献证据的介绍和评价 这是文章的主体内容，是论文分析的重点。5.将证据应用于病例，进行循证处理或决策。6.结论、讨论或病例的结局。（三）用途能够向广大医务工作者展现循证过程的示范作用，同时又可以作为证据应用于相关疾病的未来临床决策，故其充分兼顾到示范和证据的作用。特点：循证病例报告不受时间与空间的制约，受研究者和被研究者的主观影响较小，所花的人力、物力和财力也较少，故有很大的优越性。缺点：同病例报告三、病例分析 病例分析属于回顾性研究，是临床工作者对一组相同疾病患者的临床资料进行整理，统计，分析，并得出结论，从而提出新假设。 （一）目的和意义总结临床经验的重要研究方法, 可以分析某病的临床表现特征，评价某种治疗、预防措施的效果，能促使临床工作者提出新假设，对临床医师诊断和治疗决策有重要参考价值。该类研究属于：回顾性研究缺点缺乏严密的设计和规范的对照分析,科学性差,论证强度低,资料的真实性和可靠性较差。由于缺乏标准化的方法，其可比性也较难保证。第二节 现况研究与生态学研究一、现况研究（一）是流行病学研究方法中的一种基础性研究方法。 按照事先设计的要求在某一人群中应用普查和抽样调查的方法收集特定时间内疾病的描述性资料，以描述疾病的分布及观察某些因素与疾病之间的关系。 既不是过去暴露史，又不是随访调查所得的结果，而是调查当时所获得的资料，故称它为现况调查。所用的指标主要是患病率，故又称为患病率调查。现况调查所获得的描述性资料是在某一时点或在一个短暂时间内收集的，客观地反映该时点的疾病分布，以及人群的某些特征与疾病之间的相关性，如同时间的一个横断面，因而又称横断面研究或横断面调查 。现况调查主要用于调查疾病现患情况和人群的健康状态，也可用于调查感染率、带菌状况或免疫水平等。一般说来，现况调查适用于病程较长而发病频率较高的疾病。（二）主要目的1描述疾病或健康状况于特定时间内在某地区人群中分布情况及影响分布的因素。2描述某些因素或特征与疾病之间的关系，寻找病因及流行因素线索，以逐步建立病因假设。3进行疾病监测并为评价防治措施的效果提供参考信息。4了解人群的健康水平，为卫生保健工作的计划和决策提供科学依据。5达到早期发现病人、早期诊断和早期治疗的二级预防的目的。（三）特点（优缺点）1.弥补了常规资料的不足，且调查时间短，花费小。2.收集的是一个时点上的研究资料（横断面研究）。3.属于一种患病率的调查，一般不能反映发病情况。4.无法判断因果顺序，只能提供病因线索，不能得出病因因果关联。5.不设立对照组。（四）研究类型1.普查（census）普查是指为了解某病的患病率或某人群的健康状况，在特定时间内对特定人群中每一个成员所作的调查或检查。特定时间应该较短，甚至指某时点。一般为12天或12周，大规模的普查最长不应超过23个月。特定范围可以指某地区或某种特征的人群，或是某居民点的全部居民，或是某地区某单位的几个年龄组或从事某一职业人群中的每一个人。 进行普查的目的是为了早期发现病人，利于早期治疗以及了解疾病和健康状况的分布情况。普查主要适用于： 有足够的人力、物质和设备用于发现病例和及时治疗。 所普查的疾病患病率较高。疾病的检验方法操作技术不很复杂，试验的敏感性和特异性均较高。调查目的明确，调查项目简单。优点：普查由于是调查某一人群的所有成员，所以在确定调查对象上比较简单；普查所获得的资料全面，可知道全部调查对象的情况，准确率高；普查可同时调查几种疾病；其所获得的数据对疾病的流行因素研究能有一定的启示作用。 缺点：工作量大，花费高，普查的组织工作复杂，且调查内容有限；普查对象较多，调查期限短暂，故漏查难免，调查质量不易控制；对患病率低，诊断技术复杂的病不宜开展普查。2.抽样调查抽样调查：按照一定的方法随机抽取某研究人群中有代表性的一部分人进行调查分析，以所得的结果估计该人群某病的患病率或某些特征的情况，即以局部推论总体的调查方法。 抽样调查遵循随机化原则，且样本量适当，才能获得有代表性样本，从而通过样本信息推断总体。 优点：此法按随机化原则抽取调查单位，以样本来代表和说明总体：故节省时间、人力和物力，调查范围较小，使调查工作容易做得细致，调查的精确度高，适用于调查发病率较高的疾病。缺点：调查设计的实施和资料分析均比较复杂，重复和遗漏不易发现，不适用于调查变异较大的资料，当某病的发病率很低时，小样本不能提供足够的信息。抽样调查的常用抽样方法单纯随机抽样(simple random sampling)：是按照一定技术程序以同等概率的抽样方法。 可以使用随机数字表，随机软件等方法。适用于个体差异较大的人群。系统抽样(systematic sampling)：是按一定比例或一定间隔抽取调查单位的方法。首先确定抽样范围和样本大小，并给每一单位依次编号，再应用随机的方法从1至n个数中随机选出一个数，把它作为起点，之后每n个单位选一个单位进入样本。 3）分层抽样（stratified sampling）：是将调查的总体按照不同的特征等分成若干层，然后在每层中进行随机抽样的方法。具体抽样方法可用简单随机抽样法或系统抽样法。由于各层次之间的差异已被排除，其抽样误差较其它抽样方法为小，代表性亦较好。4）整群抽样（cluster sampling）：是从总体中随机抽取若干群对象，其实施很方便，可节约人力和物力，也易于为调查对象所接受。但是，整群抽样的抽样误差较大。 5）多级抽样（multistage sampling）：是将上述抽样方法综合运用的方法。进行大规模调查时常用此种抽样方法。具体方法是从总体中先抽取范围较大的单元，称为一级抽样单元，再从每个抽中的一级单元中抽取范围较小的二级单元，最后抽取其中部分范围更小的三级单元作为调查单位。研究方法：有面访、信访、电话访问、自填式问卷调查和体格检查及实验室检查，还有敏感问题的调查方法。（五）设计与实施1.明确调查目的和类型 2.确定调查对象 3.确定样本量和抽样方法 样本量的决定因素有：（1）预期现患率：在调查的人群中，欲调查某疾病的现患率，若现患率低，则样本量要大；反之，则样本量可小些。（2）调查单位间的变异程度：若各个调查单位之间的变异较大，则样本量要大；反之，如其间均衡性较好，则样本量可以小些。（3）精确度：若调查要求的精确度高，既允许误差小,则样本量就要大；反之，则样本量不必过大。（4）把握度（1-）：如把握度要求高则样本量适当大些，反之，则样本量可小些。抽样方法：根据研究目的选择非随机抽样或是随机抽样。非随机抽样，是指选择样本时，加入了人的主观因素，使总体中每个个体被抽取的机会是不均等的。随机抽样，则是遵循随机化原则，保证总体中每一个对象都有同等机会被选入作为研究对象。方法有单纯随机抽样、系统抽样、分层抽样、整群抽样及多级抽样。确定研究变量和设计调查表 （调查表又称问卷（questionnaire），是流行病学调查的主要工具。）调查表的主要内容分为两类。一般性项目或叫识别项目，包括姓名、性别、年龄、出生年月、出生地、文化程度、民族、职业、工作单位、现住址等。调查研究项目或叫研究变量。 注意以下几项原则： （1）措词要准确、简练、通俗易懂、易于回答，尽可能不用专业术语，避免引起被调查者的误解或不同理解。（2）与本次调查有关的项目一项也不能缺，而与本次调查无关的项目一项也不应有。（3）问题按逻辑顺序和心理反应排列，先易后难，先一般后隐私。不能遗漏可能的答案。（4）尽量获取客观和定量的指标。调查表中提问的方式主要分“封闭式”和“开放式”两种。“封闭式”即在问题后列出若干互斥的备选答案，供被调查者选定其中的一个。答案的范围相当于测量的尺度。“开放式”指年龄、出生日期、吸烟支数等一些不能明确限定答案尺度的问题。有时也可将两种方式结合起来提问。资料的资料收集、整理分析和结果解释（1）资料收集1）收集的内容： 调查表原计划内容如果收集的内容不能满足要求，只能说明调查表设计问题或调查过程出问题。2）调查员培训： 掌握调查的方法，保证收集资料方法和标准的一致性。对于调查员的最基本要求是实事求是的科学工作态度和高度的责任心。 3）资料收集的方法：常规登记和报告： 专题询问调查与信函调查 临床检查及其它特殊检查的有关资料（2）资料整理分析：通过现况调查所获得的资料，可按下列步骤进行整理分析：1)对原始资料进行检查与核对，并进行逻辑检错，以提高原始资料的正确性和完整性。应填补缺漏、删去重复，纠正错误等，以免影响资料的质量。2)按照卫生统计学和流行病学的专业需要进行原始资料的整理，例如划分组别、制订整理表和统计表等。3)计算各种率，常用现患率、阳性率、检出率等；定量资料可计算平均数等；4)计算标化率，即分析结果时，为了便于不同地区的比较，常采用率的标准化方法。5)应用流行病学的原理与方法，采用分类、分析、综合、比较和各种归纳推理方法，通过单因素分析和多因素分析的技术研究分析疾病或健康状况的规律性。（3）结果解释：现况调查资料经统计学分析后，应根据研究目的对结果作出解释。 偏倚及其控制 选择偏倚：1）无应答偏倚 2）选择性偏倚 3）存活者偏倚 信息偏倚 ：1）回忆偏倚 2）报告偏倚 3）观察者偏倚 4）测量偏倚 二、生态学研究（一）是描述性研究的一种，以群体为观察和分析单位，描述不同人群中某因素的暴露状况与疾病的频率，在群体的水平上研究某种因素与疾病的关系，分析该暴露因素与疾病的关系。用以分析某疾病或健康状态的分布与人群特征分布的关系，从而探求病因线索。（二）研究目的 1.通过生态学研究可以提供病因线索，提出与疾病的分布有关的病因假设。2.可用于评价干预实验或现场实验的效果。例如，推广健康饮食方式（低钠低脂低糖），长期观察，以评价该干预对预防心脑血管病的效果。3.在疾病监测工作中应用生态趋势研究来估计某疾病的趋势,有利于预防和控制疾病。（三）生态学研究的类型1.生态比较研究：是应用较多的一种方法。观察人群与疾病的关系或疾病在人群中的分布的特征, 而为探索病因找到线索。2.生态趋势研究：是指连续观察不同人群中某因素平均暴露水平的改变和(或)某种疾病发病率、死亡率变化的关系，了解变动趋势，比较暴露水平变化前后疾病频率的变化情况，判断某因素与某疾病的联系。例如英国医师协会的研究吸烟与肺癌的关系。 （四）优点和特点调查某些因素与疾病或健康状态之间的关系时能够快速、经济地完成，并可提供病因未明疾病的病因线索，且对于个体剂量无法测量的情况，是唯一可供选择的方法。生态学研究适用于研究因素暴露变异范围小，较难测量暴露与疾病的关系，可进行人群干预措施的评价及估计疾病发展趋势。生态学上某疾病与某因素分布的一致性，可能是该疾病与某因素间真正有联系，但也可能毫无联系，从而造成生态学谬误。 产生谬误主要是由于：1 虽然了解暴漏相关因素，但患病情况相对不清，那么暴漏和疾病关系就不明确。2 生态学涉及相关因素较多，混杂也就多。生态学研究是以群为对象，那么对个体的研究就相对弱，导致精确性不够。（五）研究步骤1.确定研究人群确定研究人群时必须考虑到能否收集到有关研究人群疾病的发病率、死亡率及有关暴露的资料。2.收集资料以群体为单位收集资料。在作生态趋势研究时，还可以收集有关疾病时间趋势的资料。3.分析资料观察疾病与有关暴露之间的联系；观察不同人群组的特征的变化及疾病的变化之间的联系。第三节 队列研究描述性流行病学是流行病学研究的第一步，当对某病的情况了解不多时，往往从描述研究入手，通过描述疾病发生的状况来提出病因假设 第二步就是验证病因假设，验证病因假设通常要应用分析性研究。 一、概述（一）基本概念1.队列 原意是指古罗马军团中的一个分队。流行病学家加以借用，表示有共同经历或共同状态的一群人。例如，一组出生队列即有着相同的出生年代。 或者相同出生地域的人群。 队列的分类固定队列和动态队列固定队列，是指研究对象同时或在一较短时间内进入队列，之后进行随访观察，直至观察期终止。观察开始后不允许新的研究对象进入队列。在观察期内队列人员是固定的。 动态队列，是指观察开始后仍允许新的研究对象进入队列，原有的队列成员也可以不断退出。是个动态人群。2.危险因素和保护因素 危险因素是指能使疾病发病概率增加的因素。如，吸烟可以使肺癌的发病率增加，那么吸烟就是肺癌的一个危险因素。保护因素，是指能使疾病发病概率降低的因素。如，低盐的饮食、适当的体育锻炼可以降低高血压的发病率，那么低盐的饮食以及适当的体育锻炼就是高血压的保护因素。3.暴露 是指接触过某种因素或具备某种特征。这些特征和状态就是暴露因素。暴露可以是有害的也可以是有益的，如果暴露因素是一个危险因素，那么暴露就是有害的，相反，如果是保护因素，那么暴露就是有益的。4.队列研究 将特定的人群按照是否暴露于某种因素分为暴露组和非暴露组，追踪观察一定时间，比较两组中某病发病率或死亡率的差异，以检验该因素与该种疾病有无因果联系及联系强度大小的一种方法，称为队列研究。其属于观察性研究。队列研究通过对某一人群在某种病尚未明显发生前，某个（或某些）可能起病因作用或保护作用的事件的后果进行随访监测，进行从“因”观“果”的流行病学研究。不但可以观察某一因素与某一疾病的联系，也可以观察这一因素与多种疾病的关系。 （二）基本原理研究对象是加入研究时未患所研究疾病的一群人，根据是否暴露于所研究的病因（或保护因子）或暴露程度而划分为不同组别，然后在一定期间内随访观察不同组别的该病（或多种疾病）的发病率或死亡率。如果暴露组（或大剂量组）的率显著高于未暴露组（或小剂量组）的率，则可认为这种暴露与疾病存在联系，并在符合一些条件时有可能是因果联系。队列研究的特点：1.属于观察性研究 暴露不是人为给予的，而是在研究开始前就已客观存在，有无暴露是自然状态。这一点根本区别于实验研究。2.设立对照 队列研究作为一种分析流行病学研究方法区别于描述流行病学的根本特点就是设立对照组以利于比较，非暴露组看为对照组。对照组的设立要合理。3.观察方向由“因”及“果” 在研究过程中先确知其因（暴露因素），再纵向前瞻观察而究其果（发病或死亡）。4.能确定暴露与疾病的因果联系 由于队列研究能够得到确切数目人群中的发病人数（发病率），并通过比较暴露与非暴露人群发病率的差异而确定暴露对发病率的影响，故结论可以确证暴露与疾病的因果联系。（三）目的和用途1检验病因假设 队列研究可用来研究一种暴露与一种疾病的关联，也可同时研究某种暴露因素与多种疾病的关联，检验多个假说。2描述疾病自然史 队列研究可观察到疾病的自然史，即疾病从易感期、潜伏期、临床前期、临床期到结局的整个自然发展过程。3评价预防与治疗措施效果 队列研究可研究某种疾病的长期变动趋势，为制订新的预防规划、治疗方案或康复措施提供依据。（四）研究类型根据研究对象进入队列和观察终止时间的不同，队列研究可分为三种类型：前瞻性队列研究、历史性队列研究、历史前瞻性队列研究（双向性队列研究）。1.前瞻性队列研究 对于研究队列的确定是现在，根据研究对象现在的暴露分组，研究开始时暴露因素已经存在，但疾病尚未发生，研究的结局要前瞻一段时间才能得到。它所需观察时间往往很长，要对研究对象进行定期随访。这是队列研究的基本形式。前瞻性队列研究最大的优点在于不论暴露或结局资料，研究者都可以亲自监督获得一手资料，偏倚较小。但前瞻性队列研究属于规模巨大的研究，需要观察大量人群并长期随访以获得相对稳定的发病率，经费开支巨大，整个研究的组织工作也很复杂。2.历史性队列研究（回顾性研究）研究开始时暴露和疾病均已发生，即研究的结局在研究开始时已从历史资料中获得，根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组。优点：短期内完成资料的收集和分析，迅速得到研究结果，大大节省了时间、人力和物力 。局限性这种研究适宜于诱导期长和长潜伏期的疾病，并且也常用于具有特殊暴露的职业人群的研究。因资料积累时未受到研究者的控制（偏倚较大），内容未必符合要求，所以历史性队列研究仅在具备足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料条件下才适用。 3.历史前瞻性队列研究 也称双向性队列研究即在历史性队列研究之后，继续进行一段时间的前瞻性队列研究。研究队列的确定是过去，根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组，研究开始时部分结局可能已出现，还有与暴露有关的部分结局尚未出现，需要随访。如大多数慢性病都是历时多年的一个过程所形成，在此期间发生的许多事件都可能起致病作用。二、设计与实施1.确定研究目的 队列研究首先根据病因线索提出病因假设，然后验证假设是否成立，故研究目的的确定直接关系到研究成败。2.确定研究因素 队列研究是一项费时、费力、费钱的研究，而且一次只能研究一个因素，故队列研究中研究因素的确定是至关重要的。研究因素在队列研究中常称为暴露因素。暴露的测量应采用敏感、精确、简单和可靠的方法。在研究中要考虑如何选择、规定和测量暴露因素。一般应对暴露因素进行定量，除了暴露水平以外，还应考虑暴露的时间，以估计累积暴露剂量。同时还要考虑暴露的方式，如间歇暴露或连续暴露、直接暴露或间接暴露、一次暴露或长期暴露等。3.确定研究结局 结局变量也叫结果变量，简称为结局，是指随访观察中将出现的预期结果事件，也即研究者希望追踪观察的事件。结局就是队列研究观察的自然终点，是针对研究对象而言的，它与整个研究观察期的终止不是一个概念。研究结局的确定应全面、具体、客观。结局不仅限于发病、死亡，也有健康状况和生命质量的变化；既可是终极的结果（如发病或死亡），也可是中间结局；结局变量既可是定性的，也可是定量的。结局变量的测定，应给出明确统一的标准，并在研究的全过程中严格遵守。妥善的解决办法是，既按国际或国内统一的标准判断结局，又按自定标准判断，准确记录下其它可疑症状或现象供以后分析。队列研究的优点之一是一次可以同时收集到多种结局资料，研究一因多果的关系，故在队列研究中除确定主要研究结局外，可考虑同时收集多种可能与暴露有关的结局。4.确定研究现场与研究人群（1）研究现场： 队列研究的现场选择除要求有足够数量的符合条件的研究对象外，还要求当地政府重视，群众理解和支持，最好是当地的文化教育水平较高，医疗卫生条件较好，交通较便利。能选择符合这些条件的现场，将使随访调查更加顺利，所获资料将更加可靠。（2）研究人群： 研究人群包括暴露组和对照组，暴露组中有时还有不同暴露水平的亚组。根据研究目的和研究条件的不同，研究人群的选择有不同的方法。1）暴露人群的选择： 暴露人群即对待研究因素有暴露的人群。根据研究的方便与可能，通常有职业人群、特殊暴露人群、一般人群和有组织的人群团体。2）对照人群的选择： 选择对照人群的常用形式有两种：内对照和外对照。内对照即先选择一组研究人群，将其中暴露于所研究因素的对象作为暴露组，其余非暴露者即为非暴露组。外对照即当选择职业人群或特殊暴露人群作为暴露人群时，往往不能从这些人群中选出对照，而常需在该人群之外去寻找对照组。此外，还有总人口对照、多重对照等形式。5.确定样本大小（1）确定样本量大小的因素1）非暴露人群（对照人群）中所研究疾病的发病率(P0)： P0越接近0.50，所需样本越小。2）暴露组与对照组人群发病率之差： 差值越大，所需样本量越小。若暴露人群发病率P1不易获得，可设法得到相对危险度（RR）的数值，由P1=RRP0求得P1。3）要求的显著性水平： 即检验假设时的第类错误（假阳性错误）值。要求假阳性错误出现的概率越小，所需样本量越大。通常取=0.05或0.01，取0.01时所需样本量较0.05为大。4）检验效能： 又称把握度（1-），为检验假设时出现第类错误的概率，而1-为检验假设时能够避免假阴性的能力。若要求效力（1-）越大，即值越小，则所需样本量越大。通常取为0.10，有时用0.20。（2） 计算公式在得到了四个确定的参数（即非暴露人群发病率P0、暴露人群发病率P1、显著性检验水平和检验效能1）后，可用下列公式计算样本量（N）。Z，Z为，所对应的标准正态差，P1 ，P0为暴露组和对照组的估计发病率，P为两个发病率的平均值。条件：暴露组和对照组样本含量相等6.资料收集与随访（1）基线资料的收集： 基线资料一般包括对待研究的暴露因素的暴露状况，疾病与健康状况，年龄、性别、职业、文化、婚姻等个人状况，家庭环境、个人生活习惯及家族疾病史等。获取基线资料的方式一般有下列四种：查阅医院、工厂、单位及个人健康保险的记录或档案；访问研究对象或其它能够提供信息的人；对研究对象进行体格检查和实验室检查；环境调查与检测。（2）随访： 研究对象的随访是队列研究中一项十分复杂细致，又至关重要的工作，随访的对象、内容、方法、时间、随访者等都直接与研究工作的质量相关，因此，应事先计划、严格实施。（3）观察终点： 观察终点（end-point）就是指研究对象出现了预期的结果，达到了这个观察终点，就不再对该研究对象继续随访。这里强调的是出现预期结果，如观察的预期结果是冠心病，但某对象患了高血压，不应视为该人已达观察终点，而应继续当作对象进行追踪。如果某对象猝死于脑卒中，尽管已不能对其随访，但仍不作为到达终点对待，而应当看作是一种失访，在资料分析时作失访处理。7.质量控制 队列研究费时、费力、消耗大，加强实施过程，特别是资料收集过程中的质量控制显得特别重要，一般措施包括下列几点：（1）调查员的选择： 调查员应有严谨的工作作风和科学态度，诚实可靠是调查员应具备的基本品质。（2）调查员培训： 对所有参加调查者进行严格的培训，掌握统一的方法和技巧，并要进行考核。（3）制定调查员手册： 由于队列研究所涉及的调查员多，跨时长，因此编一本调查员手册，内列全部操作程序，注意事项及调查问卷的完整说明等是十分必要的。（4）监督： 常规的监督措施包括：由另一名调查员作抽样重复调查；人工或用计算机及时进行数值检查或逻辑检错；定期观察每个调查员的工作；对不同调查员所收集的变量分布进行比较；对变量的时间趋势进行分析等。应注意将监督结果及时反馈给调查员。三、资料的整理和分析1.资料的基本整理模式 队列研究资料一般归纳整理为下表的模式：病例非病例合计发病率暴露组aba+b=n1a/n1非暴露组cdc+d=n0c/n0合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=N暴露组发病率=a/(a+b)，对照组发病率=c/(c+d)，如果二者差异显著，并且无明显偏倚，则暴露因素与疾病之间有可能存在因果关系。2.率的计算：（1）累积发病率(cumulative incidence，CI)：当样本量较大，观察期间人群比较稳定，获得的资料比较整齐时，可用观察开始时的人口数作分母，以整个观察期内的发病（或死亡）人数为分子，计算某病随访期间内的累积发病率。观察时间可以是1年，也可以是更长时间。取值范围为01。CI=观察期间内发病人数同期的暴露人口数K（2）发病密度(incidence density，ID)：如果观察时间较长，难以作到人口稳定，研究队列是动态人群或者研究人数变动较大时，则应以人时为单位来计算发病率。以人时为单位计算出来的发病率带有瞬时频率的性质，称为发病密度。ID=观察期间内发病人数或死亡数人时数人时数是观察人数与观察时间的综合指标，是研究人群中所有个体暴露于所研究因素的时间总和，即人时数 = 观察人数 观察时间。时间可以是日、月、年中任何一种单位，最常用的人时单位是人年。3.效应的估计指标及意义（1）相对危险度 (relative risk，RR)： 该指标是反映暴露与发生(发病或死亡)关联强度的指标，也叫危险比，其本质为率比。 RR=IeIo= (a/n1) (c/no) 式中Ie与Io分别为暴露组与非暴露组的率。RR表明暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。RR值越大，表明暴露的效应越大，暴露与结局关联的强度越大。 RR与实际关联的强弱需视RR的可信限和显著性检验的结果并结合研究的实际情况来判断。95%可信区间的计算方法：主要有Woolf法和Miettinen法。Woolf法：lnRR的95%CI：其反自然对数即为RR的95%CI。（2）归因危险度(attributable risk, AR)：也叫特异危险度、超额危险度或率差。为暴露组的率与未暴露组的率之差。说明由于暴露增加或减少的率的大小。 AR= IeIoAR表示暴露组中完全归因于暴露所导致的疾病的发病率。即暴露人群与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量。RR与AR的区别为:RR说明暴露者与非暴露者比较增加相应疾病危险的倍数；具有病因学的意义。AR则一般是对人群而言，暴露人群与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量，如果暴露因素消除，就可减少这个数量的疾病发生。3）归因危险度百分比(attributable risk percent, AR%)：又称病因分值，归因危险度百分比是指暴露人群中的发病或死亡完全归因于暴露的部分占暴露组发病或死亡率的百分比。它反映暴露人群如果能够避免暴露于这一危险因素，发病危险性可以减小的百分比。（4）人群归因危险度（population attributive risk, PAR）：PAR是指一般社区人群中完全归因于暴露所致的发病率或死亡率的大小。说明人群由于暴露于某一危险因子而增加的发病率。其反映了一般人群与非暴露人群比较，所增加的疾病发生率的大小。PAR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大。 PAR= ItIoIt：全人群的率 ，Io：非暴露组的率（5）人群归因危险度百分比 （PAR%）：PAR%是指一般社区人群中完全归因于暴露所致的发病率或死亡率占一般社区人群总率的百分比。PAR=( ItIo)/ It100RR和AR说明暴露的致病作用有多大。PAR说明暴露对一个具体人群的危害程度，以及消除这个因素后可能使发病率或死亡率减少的程度。PAR和PAR%即与RR和AR有关，又与人群中暴露者的比例有关。例题4-1：已知，吸烟者肺癌年死亡率Ie0.96，非吸烟者肺癌年死亡率Io0.07，全人群肺癌年死亡率It0.56。计算下列指标：1）RR 2）AR 3）AR 4）PAR 5）PAR%（1）RR=IeIo 0.960.0713.7说明吸烟者因肺癌死亡的危险性是非吸烟者因肺癌死亡的13.7倍。（2）AR=IeIo0.960.070.89 说明由于吸烟这一危险因素的存在使吸烟人群肺癌的死亡率增加0.89 （3）AR(IeIo)Ie100%(0.960.07)0.9692.7%说明由吸烟引起的肺癌死亡占所有肺癌死亡的比例为92.7%。（4）PARItIo0.560.070.49说明如果全部停止吸烟，则可以使全人群中的肺癌死亡率减少0.49。（5）PAR%=(ItIo)It100%(0.560.07)/0.56=87.5%说明如果全部停止吸烟，则肺癌的死亡率会减少87.5%。四、队列研究的偏倚及控制偏倚是影响流行病学研究真实性的重要问题。与其他类型的研究一样，队列研究也会由于研究设计的失误、资料获取的失真、或分析推断不当而造成所获结论系统地偏离其真实值，即产生偏倚，从而错误地描述暴露与疾病之间地联系。 1.选择偏倚 2.失访偏倚 3.信息偏倚 在收集和整理有关暴露和疾病的资料时所出现的系统误差称为信息偏倚。信息偏倚的控制，则依靠精确的测量，同等地对待每个研究对象，提高调查诊断技术，明确各项标准，严格按规定执行，可有效地减少信息偏倚的发生。4.混杂偏倚 混杂偏倚的控制，需要在研究者有能力识别混杂因子的前提下，研究设计阶段可采用限制研究对象的选择条件和匹配的方法来控制；分析资料阶段利用分层分析、标准化和多因素分析对混杂偏倚加以控制。五、队列研究的优点和局限性1.优点(1)研究人群定义明确，选择性偏倚较小。(2)由于是前瞻性的，有可能使测量暴露的方法标准化，以减少观察者、对象和技术变异而引起的误差，又由于事先不知道谁将发病，故信息偏倚较小。(3)可以直接计算暴露组和非暴露组的率，从而计算出RR和AR等反映疾病危险关联的指标，可以充分而直接地分析病因的作用。(4)有可能观察到暴露和疾病在时间上的先后。(5)有助于了解人群疾病的自然史。有时还可能获得多种预计以外的疾病的结局资料。(6)可按暴露水平分级，从而有可能观察到剂量反应关系。2.局限性(1)不适于发病率很低的疾病的病因研究，因所需对象数量很大，难以达到。即使是研究常见病，仍需大量对象，才能获得暴露组与对照组之间有意义的差异。(2)需要长期随访，对象不易保持依从性，容易产生各种失访偏倚。(3)研究费时间、费人力、物力，其组织与后勤工作相当艰巨。(4)研究者虽然可预先根据暴露与否进行分组，但有时难以控制暴露以外的其他特征在两组中的分布，而造成混杂偏倚。第四节 病例对照研究 病例对照研究（case control study）是分析流行病学研究方法中最基本、最重要的的研究类型之一，是验证病因假说的重要工具，是一种由结果探索病因的回顾性研究方法。对于罕见病的病因研究，常为唯一可行的方法。 需要的调查对象数目较少，人力、物力都较节省，获得结果较快，并且可由临床医生在医院内进行。一、概述病例对照研究是选择一组有研究疾病的人群（病例组）和另一组未患该病的人群（对照组），调查他们既往暴露于某些危险因素的情况及程度，以判断危险因素与疾病有无联系及联系程度大小的一种观察性研究方法。这是一种由结果探索病因的回顾性研究方法。1.研究疾病 即当前研究中打算研究的疾病。分病例组和对照组。注意：队列研究按暴露、不暴露分组的。 2.暴露 研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态称为暴露，这些因素或状态即为暴露因素，它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究变量。3.混杂与混杂因素 研究某因素与某疾病关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的因素有联系的外来因素的影响，掩盖或扩大了所研究的因素与疾病的联系，这种现象或影响叫混杂，其所带来的偏倚叫混杂偏倚，该外来因素叫混杂因素。（二）基本原理病例对照研究以现在确诊患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病的人作为对照，收集既往某个或某些危险因素的暴露情况，并比较两组调查对象各因素的暴露比例是否有差异。经统计学检验，若病例组的暴露比例a/(a+c)与对照组的暴露比例b/(b+d)的差别有统计学意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。在评估了各种偏倚对研究影响后，再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，而达到探索和检验疾病病因假说的目的。(三)特点1.属于观察研究方法 研究者不给研究对象以任何干预，只是客观地收集对象的暴露情况。2.设立对照组 必须设立不患所研究疾病的对照人群以作比较。3.观察方向由“果”及“因” 即已知对象患病或未患病，再追溯其可能有关的原因。但必须确认暴露是发生在疾病之前。 研究是在疾病发生后进行，已经有一批可供选择的病例。4.不能确实证明暴露与疾病的因果关系 病例对照研究能判定暴露与疾病是否有关联，但不能证明暴露与疾病的因果联系。因为因果关系发生在过去，故可靠性不够，不能证明病因。类型1.非匹配病例对照研究 选择对照没有特殊规定。从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象。病例组与对照组的数量不需成严格的比例关系，一般对照组人数等于或多于病例组人数。2.匹配病例对照研究（1）匹配：又称配比，即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。匹配因素常包括年龄，性别，居住地等。3.衍生的研究类型 目前，又衍生出了巢式病例对照研究、病例队列研究、病例交叉研究等多种改进的病例对照研究的类型。二、设计与实施(一)基本步骤1.提出假设 根据以往疾病分布研究或现况调查的结果并结合文献，提出病因假设。2.制定研究计划（1）明确研究目的，选择病例与对照比较的方法：用匹配或成组比较法，或两者同时使用；（2）确定病例与对照的来源和选择方法，确定病例的诊断方法和诊断标准；（3）样本大小的估计；（4）根据病因假设与研究所具备的条件,确定调查因素的种类,数量及其检测方法,并考虑调查因素中的混杂因素；（5）设计调查表；（6）设计中考虑可能出现的偏倚，并设计好如何控制偏倚；（7）确定获取研究因素信息的方法；（8）确定资料整理与分析的方法；（9）概算所需费用；（10）确定人员分工与需要的协作单位。3.收集资料（1）培训调查员与预调查；（2）实施调查。4.资料的整理与分析5.提交研究报告（二）病例与对照的选择病例与对照的选择要注意代表性与可比性。代表性，即病例组能代表总体的病例，且对照组能代表产生病例的总体人群或源人群。可比性，即病例组与对照组的主要特征方面无明显差异。1.病例的选择(1)病例的确定：首先应统一严格的诊断标准。 其次是符合研究要求的自定诊断标准。诊断标准应该客观、具体、可操作性强。 新发病例最好。(2)病例的类型： 包括新发病例、现患病例及死亡病例。 新发病例是首选其次是现患病例死亡病例真实性差。(3)病例的来源： 病例来源一般有两种。 第一，就是医院。获取方便，但偏倚较大。第二，就是社区。真实度高，但研究难度较大。2.对照的选择（1）对照的确定： 选择对照必须是来自产生病例的总体中不患所研究疾病的人，除研究因素外其它（如年龄、性别、民族、职业、文化、经济状况等）条件一致。即对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。对照组可以选择同一医院或其他医院诊断为其他疾病的病人；也可以选择在社区人口的非病例人群或健康人群中抽样。 （2）对照的来源 与研究对象有相似背景的人群。如：同社区，同住院，同门诊，同单位等等。（3）对照的形式： 主要有两种，匹配法与非匹配法。 匹配的目的是控制、消除混杂因素的影响，提高分层分析的效率，改善对相对危险度估计的精确性。 匹配的因素，就是混杂因素。例如，研究饮酒与肺癌的关系，发现两者存在联系；但这种联系是由于吸烟既与饮酒又与肺癌有关而引起的，并非饮酒与肺癌有因果联系，吸烟起了混杂作用，因此，吸烟应作为匹配因素。常见的匹配因素是年龄、性别等，其次是工作性质、工作强度、工作种类、受教育程度、生活地域等等。匹配要根据专业确定，关键匹配合理。不能匹配过度，导致信息的丢失。（三）样本含量的估计1.影响样本大小的因素(1)研究因素在人群中的估计暴露率，一般可用对照组的暴露率（p0）来代替；(2)所研究因素估计的相对危险度（RR）或比值比（OR)。RR = 暴露组的发生率/非暴露组的发生率。病例对照研究中不能计