13-肿瘤与免疫.ppt

肿瘤免疫 医学院免疫学教研室陈思E mail 1719613699 背景知识 肿瘤概况 什么是肿瘤 为什么会发生肿瘤 肿瘤是正常组织异常增生所形成的赘生物 内在的遗传因素外部的诱变因子机体的免疫状态 肿瘤发生的原因 机体的免疫功能肿瘤 机体免疫功能与肿瘤发生的关系 互为因果 肿瘤的危害性 一组照片 全世界每年约有1000万人新患癌症有600万人死亡中国每年约有170万人新患癌症有120万人丧生 肿瘤的危害性 一组数据 癌症已成为城市第一 农村第三位的死亡原因 肿瘤的生长和播散 最容易发生肿瘤转移的部位 肺 最容易出现转移的地方 因为全身的静脉血液都要通过右心室汇集到肺 在肺内再分到肺毛细血管 由静脉血带来的癌细胞 经毛细血管的过滤 很容易被留住并种植下来 肝脏 因为进入肝脏的门静脉和肝动脉都在肝脏再分为毛细血管 而几乎全部来自胃肠的血液都要经过肝毛细血管的过滤 所以胃肠道癌肿 首先要转移到肝脏 第二步再转移到肺 骨骼 空间宽广 骨髓内血液流动缓慢等特点 成为癌细胞热情的 接待站 大脑 大脑则以其 得天独厚 的丰富血液运行 成为癌细胞喜欢拜访的场所 卵巢 卵巢则喜欢让来自胃肠道的癌细胞 安家落户 胸腔 腹腔和心包腔等 都是晚期癌症病人癌细胞转移的场所 我国和世界常见恶性肿瘤的死亡率 手术治疗 肿瘤的治疗 综合治疗 肿瘤细胞 放射治疗 免疫治疗 化学药物治疗 1 肺癌 流行病学 世界范围内发病率和死亡率均居第一发病原因 与吸烟和大气污染有直接关系发病部位 右肺多于左肺 上叶多于下叶分类 非小细胞肺癌 80 和小细胞肺癌 20 易转移 临床症状 早期并没有什么特殊症状 仅为一般呼吸系统疾病所共有的症状 如咳嗽 痰血 低热 胸痛 气闷等治疗 手术治疗 非小细胞肺癌 以化疗为主的综合治疗 小细胞肺癌 预后 86 的患者在确诊后5年内死亡 2 肝癌 流行病学 常见于中年男性 男女比例为2 5 1发病原因 与HBV和黄曲霉素感染有关分类 块状型最多见 结节型多见 弥漫型最少见临床症状 早期并没有什么特殊症状 临床症状明显者大多已进入中晚期 常表现为肝区疼痛 肝脏肿大 黄疸及转移灶症状治疗 手术治疗 原发性肝癌 局部化疗 肝动脉化疗栓塞治疗 放疗和全身治疗预后 早期手术治疗预后较好 预防病毒性肝炎的发生 3 胃癌 流行病学 55 70岁为高发年龄 男女比例为2 1发病原因 与幽门螺旋杆菌 HP 感染有密切关系 环境因素也起很大作用发病部位 胃窦 58 贲门 20 胃体 15 临床症状 早期胃癌诊断较难 进展期胃癌最早出现的症状是上腹痛 同时伴有纳差 厌食和体重减轻 治疗 手术治疗 内镜下治疗 化疗 不敏感 预后 早期胃癌诊断率低 中晚期胃癌5年生存率低 7 34 4 食管癌 流行病学 我国北方发病率高 男性高于女性 中老年易患 80 发病在50岁以上 发病原因 亚硝酸和真菌类致病明显 饮食刺激也可致发病发病部位 中段居多 下段次之 上段最少临床症状 早期症状不明显 可表现为胸骨后不适 烧灼感 针刺样 中晚期可表现为进行性吞咽困难 食物反流 下咽疼痛治疗 手术治疗效果较好 放疗 化疗预后 早期食管癌手术切除5年生存率大于90 5 结直肠癌 流行病学 我国南方 特别是东南沿海发病率高 男女差别不大 发病高峰在50岁左右发病原因 环境因素和遗传因素的综合作用发病部位 直肠最常见 乙状结肠其次 其余分别为盲肠 升结肠 降结肠和横结肠临床症状 排便习惯与粪便性状改变是最早出现的症状 多为血便 或有痢疾样脓便伴里急后重 出现腹部肿块时提示已经为中晚期治疗 早期手术治疗是唯一的根治方法 术前放疗可提高手术切除率和降低术后复发率 对化疗不敏感预后 取决于早期诊断和手术根治 5年生存率可达80 直肠 乙状结肠 升结肠 降结肠 横结肠 盲肠 6 白血病 流行病学 是儿童和35岁以下成人发病率最高的恶性肿瘤发病原因 病因不明 生物因素 物理因素和化学因素均有作用发病部位 造血干细胞恶性克隆分类 急性 慢性 淋巴细胞白血病 急性 慢性 髓性白血病临床症状 贫血 发热 出血 淋巴结肝脾肿大及血管外的器官浸润症状治疗 造血干细胞移植 化疗 免疫治疗预后 急性白血病若不经过特殊治疗 生存率在3个月左右 慢性白血病秉承长短不一 从2 10年不等 但可出现急性转化 7 脑瘤 流行病学 颅内肿瘤可发生于任何年龄 以20 50岁为最多见 男性稍多于女性发病原因 原发性脑瘤和继发转移性脑瘤发病部位 胶质瘤好发于大脑半球 垂体瘤发生于鞍区 听神经瘤发生于小脑桥脑角 血管网织细胞瘤发生于小脑丰球较多临床症状 颅内压增高 表现为头痛 恶心和呕吐治疗 手术治疗 放疗 化疗和生物治疗预后 脑癌的自然病程在3个月 1年 术后复发率较高 8 乳腺癌 流行病学 40 60岁之间 绝经期前后的妇女发病率较高 约1 2 的乳腺患者是男性发病原因 病因不明 与不育 生育次数少 第一胎足月产年龄晚 初潮年龄早 良性乳腺疾病史 乳腺癌家族史 口服避孕药有关发病部位 外上象限多见 其次是内上 内下 外下较少见临床症状 乳腺肿块 乳头溢液 乳头改变 回缩 内陷 糜烂 治疗 手术治疗 放疗 化疗预后 差别较大 出现远处转移者多在1年内死亡 9 胰腺癌 流行病学 发病年龄以45 65为常见 男性高于女性发病原因 与长期大量吸烟 饮酒 饮咖啡有关 糖尿病患者和慢性胰腺炎患者发病率较高发病部位 胰头 60 胰体尾 20 和弥漫型 10 临床症状 早期无特殊表现 多数患者腹痛为首发症状 还可表现为体重减轻 黄疸等治疗 手术治疗 化疗预后 预后很差 在症状出现后平均寿命为1年左右 10 宫颈癌 流行病学 原位癌高发年龄为30 35岁 浸润癌为50 55岁发病原因 与HPV 人类乳头瘤病毒 感染密切相关分类 磷癌 腺癌 腺磷癌临床症状 早期无明显症状和体征 随病情发展可表现为阴道流血 早期为接触性出血 晚期为不规则流血 阴道排液 性状不一 治疗 手术治疗 放疗 化疗预后 易复发 50 在一年内复发 易转移 预后差 肿瘤细胞和正常细胞的区别 克隆性生长生长失控抗凋亡组织黏附性改变细胞表型和标志物的改变细胞结构和生化特性的改变出现肿瘤抗原 肿瘤与免疫相关的证据 肿瘤内有淋巴细胞浸润的病人预后较好 肿瘤病人体内可检测到相关的抗体或T细胞 免疫缺陷或长期使用免疫抑制剂者其肿瘤的发生率明显增高 有的肿瘤能自行消退 幼儿期 老年期肿瘤发生率较高 带瘤动物能排斥移至另一部位的相同肿瘤 肿瘤抗原 是细胞在癌变过程中表达的新抗原 肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质的总称 细胞癌变过程中合成的新的蛋白质分子 由于糖基化等原因导致异常细胞蛋白质的特殊降解产物 由于突变或重排等使蛋白质分子的结构发生改变 正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露出来 多种膜蛋白分子异常聚集 胚胎性抗原或分化性抗原的异常表达 产生机制 肿瘤抗原的概念 一 根据肿瘤抗原特异性的分类1 肿瘤特异性抗原 tumorspecificantigen TSA 2 肿瘤相关抗原 tumor associatedantigen TAA 二 根据肿瘤发生情况的分类1 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原2 病毒诱发的肿瘤抗原3 自发性肿瘤抗原4 胚胎抗原或分化抗原 肿瘤抗原 肿瘤抗原的分类 一 根据肿瘤抗原特异性的分类1 肿瘤特异性抗原 tumorspecificantigen TSA 肿瘤细胞特有的或只表达于某种肿瘤细胞 而不存在于正常细胞的新抗原 也称肿瘤特异性移植抗原 tumorspecifictransplantationantigen TSTA 或肿瘤排斥抗原 tumorrejectionantigen TRA 2 肿瘤相关抗原 tumor associatedantigen TAA 肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原 但其含量在细胞癌变时明显增高 肿瘤抗原 二 根据肿瘤发生情况的分类 肿瘤抗原 肿瘤抗原 几种常见的胚胎抗原或分化抗原 AFP 甲胎蛋白 胚胎期为胚胎血清中的正常成分 出生后消失 原发性肝癌 肝细胞合成大量AFP 血清中AFP增高 AFP是原发性肝癌诊断 普查 疗效观察 复发的指标 CEA 癌胚抗原 糖蛋白 是Ig超家族成员 结肠 直肠 食道 胃 肝 胰等处肿瘤发生时 可检出CEA 辅助诊断 但特异性不高 前列腺特异性抗原 PSA 前列腺癌gp100 MART 1 黑色素瘤HER 2 neu 乳腺癌胚胎抗原的临床意义 可用于某些肿瘤的免疫学诊断 也可作为免疫学治疗的靶抗原 免疫监视学说 机体免疫系统能识别并特异地杀伤突变细胞 使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除 但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时 则可形成肿瘤 机体对肿瘤的免疫应答 免疫原性强的肿瘤 以特异性免疫为主细胞免疫占主导地位体液免疫起协同作用 增强抗体 免疫原性弱的肿瘤 以非特异性免疫为主 机体对肿瘤的免疫应答 机体对肿瘤的免疫应答 固有免疫应答 免疫原性弱的肿瘤 NK细胞 ADCC 通过膜表面受体直接识别和杀伤肿瘤细胞巨噬细胞 调理作用 释放细胞因子 氧依赖途径的杀伤作用 T细胞 释放细胞因子 CD4 T 细胞毒效应 CD8 T 适应性免疫应答 免疫原性强的肿瘤 体液免疫细胞免疫 CDCADCC调理作用 CD8 CTLCD4 Th 1 结合肿瘤抗原 杀伤肿瘤细胞2 分泌细胞因子 1 辅助诱导和激活CTL B细胞 NK 巨噬细胞2 分泌细胞因子 如IL 2 IFN TFN 等3 少数具有杀瘤作用 肿瘤的免疫逃逸机制 1 肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变 2 肿瘤细胞MHC 类分子表达低下 3 肿瘤细胞缺乏共刺激信号 4 肿瘤细胞导致的免疫抑制 TGF IL 2等抑制性细胞因子 抗原提呈细胞T细胞NK细胞 高表达FasL 诱导CTL细胞凋亡 反向诱导凋亡 机体免疫系统 5 肿瘤细胞的 漏逸 抗凋亡分子BCL 2等 凋亡诱导分子Fas等 抵抗凋亡 6 肿瘤细胞的凋亡抵抗作用 1 检测肿瘤抗原2 检测抗肿瘤抗体3 检测其他肿瘤标记物1 主动免疫治疗 肿瘤疫苗 提高宿主免疫系统产生抗肿瘤免疫应答能力2 被动免疫治疗 输注外源性免疫效应物质3 新的治疗途径 基因治疗 细胞因子基因 协同刺激分子基因 癌基因干扰等 肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防 肿瘤的免疫诊断 肿瘤的免疫治疗 肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防 肿瘤的免疫诊断 检测肿瘤抗原AFP 肝癌CEA 结直肠癌肿瘤的放射免疫显像诊断 定位检测肿瘤抗体 肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防 肿瘤的免疫治疗 目的 激发和增强机体的免疫功能 分类 主动免疫治疗 给机体输入具有免疫原性的瘤苗 刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫以治疗肿瘤的方法 被动免疫治疗 给机体输入外源性的免疫效应物质 使其在宿主体内发挥抗肿瘤作用 肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防 肿瘤的主动免疫治疗 细胞疫苗肿瘤细胞疫苗基因修饰的肿瘤细胞 细胞因子的基因或MHC I分子的基因 B7基因等转移入肿瘤细胞 增强免疫原性亚细胞瘤苗基因修饰的树突状细胞分子疫苗与肿瘤发生有关的病毒疫苗蛋白 多肽疫苗核酸疫苗 肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防 肿瘤的被动免疫治疗 导向治疗放射免疫治疗免疫毒素疗法双功能抗体抗体导向的化学疗法过继细胞免疫疗法 adoptiveimmunotherapy 取对肿瘤有免疫