慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择PPT幻灯片.ppt

慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择 安徽医科大学第一附属医院曾庆曙2015年9月 安庆 1 2 Sokal评分分期与预后早慢性期 晚慢性期初诊病人突变分析PH染色体以外的附加克隆异常 3 CML的预后相关因素 通过Sokal预后积分公式评估 Sokal积分 exp 0 0116 年龄 43 4岁 0 0345 脾脏大小 7 51 0 188 血小板 700 2 0 563 0 0887 原始细胞 2 1 血小板计数 109 L 年龄为岁数 脾大小为肋下厘米数 4 更高的突变频率 更快的增殖速度 更重的疾病负荷 BCR ABL突变率 加速期世界卫生组织 WHO 标准外周血WBCs和 或骨髓细胞中原始细胞占10 19 外周血中嗜碱性粒细胞 20 与治疗不相关的持续血小板减少 1000 109 L 进行性脾增大 与治疗不相关的WBC计数增高克隆演变 急变期世界卫生组织 WHO 标准外周血WBCs和 或骨髓细胞中原始细胞占 20 髓外原始细胞增殖骨髓活检显示原始细胞集聚 SwerdlowSH etal IARCPress Lyon2008 SoveriniS etal ClinCancerRes 2006 12 7374 7379 27 52 75 83 进展期CML的疾病特征 5 5 6 三个月的分子学反应对进展和生存具有重要预测价值 1 2012ASH Abstract167 2 SaglioG etal ASH2012Abstract1675 3 HanfsteinB etal Leukemia 2012 26 2096 2102 4 MarinD etal JClinOncol 2012Jan20 30 3 232 8 7 NCCNv2014指南 8 2013年ELN发布的CML指南 Blood2013 122 872 884 Optimal 最佳长期疗效 与正常人寿命近似Warning 更密切监测 一旦失败即改变治疗Failure 需要更换治疗以降低进展及死亡风险 9 1 中华医学会血液学分会 中国血液学杂志 2011 32 6 426 4322 中国慢性髓性白血病 CML 诊疗指南 2013 2013年中国CML指南 CML慢性期伊马替尼一线治疗反应评价 10 1 中国慢性髓性白血病 CML 诊疗指南 2013 2 BaccaraniM etal Blood 2013June 26 doi 10 11821 blood 2013 05 5015693 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuidelines ChronicMyelogenousLeukemia Version2 2014 4 BaccaraniM etal AnnOncol 2012Oct 23Suppl7 vii72 7 4 四大指南一致推荐最早在3个月时根据BCR ABL 10 确定最佳疗效 11 1 中国慢性髓性白血病 CML 诊疗指南 2013 2 BaccaraniM etal Blood 2013June 26 doi 10 11821 blood 2013 05 5015693 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuidelines ChronicMyelogenousLeukemia Version2 2014 4 BaccaraniM etal AnnOncol 2012Oct 23Suppl7 vii72 7 4 四大指南一致推荐12个月时必须达到CCyR是治疗底线 12 13 伊马替尼治疗后约有一半患者中断治疗 Patientsmayhavecontinuedimatiniboffstudy DeiningerM etal ASH2009 PosterPresentation1126 8年随访数据 随机伊马替尼治疗 n 553 100 终止伊马替尼治疗 n 249 45 仍接受伊马替尼治疗 n 304 55 因有效性 n 77 13 9 其它 n 142 26 有45 的患者不再服用伊马替尼 原因包括 不良反应 疗效不佳 其中包括对药物出现耐药 换用其他药物和死亡 14 15 基于3个月时BCR ABL水平患者的OS Nilotinib300mgBID Imatinib400mgQD P 4871 P 0007 OSby5Yearsa 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 PatientsAlive TimeSinceRandomization CalendarYears 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 TimeSinceRandomization CalendarYears OSby5Yearsa P 0001 P 0873 99 2 95 3 BCR ABLLevel 1 1 to 10 10 CensoredObservations PtsEvtCen432411331132881672 Cen censored EMR earlymolecularresponse Evt events Pts patients aOSratesreportedconsidereachyeartoconsistoftwelve28 daycycles 丧失早期分子学反应 BCR ABL 10 3个月时 患者 5年OS明显更差与伊马替尼相比 尼洛替尼300mgBID组患者早期分子学反应失败率更低 79 5 95 7 97 6 PatientsAlive 16 SaglioG etal Blood 2013 abstract92 16 基于3个月时不同BCR ABL水平患者获得MR4 5的比例 aCumulativeresponseratesreportedconsidereachyeartoconsistoftwelve28 daycycles Nilotinib300mgBID Imatinib400mgQD 3个月时BCR ABL 1 的患者在治疗第5年获得MR4 5几率明显更高与伊马替尼相比 尼洛替尼300mgBID组患者更易获得MR4 5 17 SaglioG etal Blood 2013 abstract92 17 ENESTnd 3个月BCR ABL水平 CalculatedfromtotalnumberofevaluablepatientswithPCRassessmentsat3months BCR ABL 10 18 SaglioG etal Blood 2013 abstract92 1 18 Adelaide 根据三个月BCR ABL值获得稳定的UMRD4 5 开始伊马替尼治疗后的时间 年 累积发生率 P 0 001 P 0 001 88 59 31 16 0 1 IS n 38 0 1 1 0 IS n 147 1 10 IS n 144 10 IS n 82 Branfords etal Blood 2012 120 165 oral 19 ENESTnd不同Sokal评分患者3个月BCR ABL 10 的比例 n 1029792917070 ENESTnd4 year LandmarkAnalysis HughesTP etal Blood Feb2014 123 1353 1360 20 2101试验 48个月随访结果PFS达57 未进展至AP或BC的患者 自治疗开始的时间 月 100 90 80 70 0 30 24 18 12 6 0 48 42 36 60 50 40 30 20 10 3 基线未获得CHR的患者 删失观察 1 所有患者 2 基线获得CHR的患者 基线获得完全血液学反应 CHR 的患者PFS率显著高于基线未获得CHR的患者 分别为71 49 P 0 001 AP 晚期 BC 急变期 CHR 完全血液学反应 leCoutrePD etal Blood 2011 118 21 1610 abstract3770 21 21 DasatinibmakedeeperMRandCyRat3MonthsinDASISION 84 64 ofpatients 10 BCR ABLat3Months n N198 235154 239171 210148 221 1 10 1 1 10 1 P 0 0001 CCyR CCyR PCyR PCyR PCyR CCyRat3Months 81 67 P 0 0001 Dasatinib100mgQD Imatinib400mgQD BCR ABLof 10 and 1 arenotfullyconcordantwith PCyRandCCyR respectively96 and83 ofdasatinibandimatinibptswith PCyRhad 10 BCR ABL respectively68 and26 ofdasatinibandimatinibptswithCCyRhad 1 BCR ABL respectively AbstractO1106 EHA2012 22 ReaD VellengaE JunghanssC etal 201217thEHAAnnualCongress Abstract1430 二线施达赛治疗能获得58 的早期分子学缓解 与3个月时BCR ABL水平相关的总生存率 所有患者 与3个月时BCR ABL水平相关的无进展生存率 所有患者 BCR ABL水平 10 n 325 BCR ABL水平 10 n 325 BCR ABL水平 10 n 325 BCR ABL水平 10 n 325 BCR ABL10 n 238 BCR ABL10 n 238 23 达沙替尼治疗前 有1例患者退出研究达沙替尼治疗11例患者在3个月时BCR ABL1IS 1 在12个月时未获得MMR 或由于疗效不佳而停药 未观察到有患者进展至急变期在伊马替尼更换为达沙替尼治疗时 有5例患者发生突变 达沙替尼治疗对之均有效 达沙替尼治疗期间未观察到有新的突变发生 MuraiK etal ASH2013PosterAbstract4027 达沙替尼治疗后时间 天 累计治疗反应率 12个月MR4 518 0 12个月MMR63 4 CCyR MMR MR4 0 MR4 5 对于接受二线治疗患者采用严格的ELN2013疗效评估标准进行评估 施达赛二线治疗1年时仍有63 患者达到MMR CCyR近90 24 施达赛拥有二代TKI中最长的二线长期随访数据随访7年 OS达65 PFS达42 CA180 034 国际多中心 开放性 随机对照临床III期剂量优化研究 达沙替尼100mgQD 50mgBID 140mgQD 70mgBID治疗伊马替尼耐药或不耐受的CML慢性期患者 随访7年的结果 各剂量组长期生存类似 且100mgQD二线治疗7年OS仍达65 PFS达42 ShahNPetal EHA2014 25 25 CA180 160施达赛中国注册临床研究 单臂 多中心随访4年数据显示 在CML CP患者中 达沙替尼获得CCyR的中位时间为12周 4年PFS保持在86 HuangXJ etal EHA2014 Abstract54229KantarjianHM etal Blood 2011 117 4 1141 5GilesFJ etal Leukemia 5July2012 doi 10 1038 leu 2012 181 中国患者接受施达赛100mgQD治疗4年PFS86 尼洛替尼A2101研究中4年随访后PFS仅为57 26 26 47 52 32 33 43 38 66 68 Kantarjian Hetal Blood 2009 113 6322 9 SaglioG etal Cancer2010 116 3852 61 施达赛140mg 日治疗使AP患者快速达到缓解 施达赛70mgBID是中国获批的进展期治疗的适应症 27 27 MaHRMCyR 中位到达时间 2 0 3 0个月 中位到达时间 1 6 1 9个月 30 28 29 25 髓样急变 淋巴样急变 40 42 32 50 MaHRMCyR 中位到达时间 2 0个月 中位到达时间 1 4个月 Kantarjian Hetal Blood 2009 113 6322 9 SaglioG etal Cancer2010 116 3852 61 施达赛140mg 日治疗使BP患者快速达到缓解 施达赛70mgBID是中国获批的进展期治疗的适应症 28 28 二代TKI的优势 不同的作用机制克服伊马替尼耐药作用强度强于伊马替尼更早更深的达到分子学反应对于高危慢性期患者 进展期患者更具有优势副作用无交叉不耐受 29 30 2013年中国CML指南 CML慢性期患者初始诊疗 1 中国慢性髓性白血病 CML 诊疗指南 2013 31 2013年中国CML指南 CML进展期治疗强调应根据患者病情选择合适TKI 而非直接选择伊马替尼 CML加速期 1 继续TKI治疗2 干细胞移植 如可行 参照患者既往治疗史 基础疾病以及BCR ABL激酶突变情况选择合适的TKI 病情回复至慢性期 干细胞移植 存在T3151突变或二代TKI不敏感突变的患者应及早 新药临床研究 如可行 CML急变期 新药临床研究 如可行 尽快行干细胞移植 参照患者既往治疗史 基础疾病以及突变情况选择合适的TKI单药或联合化疗 缓解后 1 中国慢性髓性白血病 CML 诊疗指南 2013 2 中华医学会血液学分会 中国血液学杂志 2011 32 6 426 432 32 2013ELN 一线 伊马替尼 或尼洛替尼 或达沙替尼仅在有基线警告因素 高危 主要路径CCA Ph 患者中进行患者和同胞供者HLA配型 33 一线 伊马替尼 或尼洛替尼 或达沙替尼目前数据支持Sokal或Hasford评分为中高危的患者从二代TKI中获益更多 34 35 治疗方法的选择 一线治疗 伊马替尼400mg 600mg 天鉴于国外指南二代TKI早用于一线治疗 下面一些情况下可考虑直接选用二代TKI进展期的患者Sokal评分为高危或有其他高危因素的患者晚慢性期的患者经济状况好 追求目标高 能充分理解病情及治疗方法的患者 36 37 1 中国慢性髓性白血病 CML 诊疗指南 2013 2 中华医学会血液学分会 中国血液学杂志 2011 32 6 426 432 2013年中国CML指南 CML慢性期伊马替尼一线治疗后调整强调了疗效不佳时应及时更换二代TKI 38 2013年中国CML指南 二代TKI的选择进一步强调根据激酶突变指导用药 1 中国慢性髓性白血病 CML 诊疗指南 2013 2 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuidelines ChronicMyelogenousLeukemia Version4 2013 二代TKI的选择 综合考虑 参照BCR ABL激酶突变类型 均可引起QT间期的延长 胰腺炎病史的患者避免使用尼洛替尼 对于存在包括外周动脉闭塞性疾病在内的血管方面疾病高危因素的患者 在尼洛替尼使用之前以及使用过程中应当严格评估风险并密切观察 明确合并外周动脉闭塞性疾病患者禁用尼洛替尼 达沙替尼应用引起浆膜腔积液 出血症状的发生比例较高 合并肺动脉高压患者禁用达沙替尼 T