第四章 镇痛药及镇咳祛痰药.ppt

第二章中枢神经系统药物 作用于中枢神经系统 对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用 用于治疗中枢神经系统疾病 中枢神经系统药物 镇静催眠药 抗抑郁药 抗癫痫药 抗精神病药 中枢兴奋药 镇痛药 第五节镇痛药 疼痛是许多疾病的一种常见症状 剧烈疼痛使病人感觉痛苦 血压降低 呼吸衰竭 甚至导致休克 危及生命 镇痛药 对痛觉中枢有选择性抑制作用 使疼痛减轻或消除的药物 但这类药品又不同于全身麻醉药 并不影响意识 不干扰神经冲动的传导 也不影响触觉和听觉 由于这类药物存在麻醉性副作用和成隐性 因此又称为麻醉性镇痛药 联合国国际麻醉药品管理局将本类药物列为管制药品 大剂量使用则可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制呼吸衰竭而死亡 麻醉性镇痛药 解热镇痛药与镇痛药 解热镇痛药镇痛药作用部位外周中枢作用靶点环氧化酶阿片受体 解热镇痛药特点不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好的作用牙痛 头痛 神经痛 肌肉痛 关节痛无成瘾性 镇痛药分类 作用分类 根据作用靶点分类 阿片样镇痛药 激动剂 吗啡 哌替啶 可待因 美沙酮 部分激动剂 丁内诺啡 混合的激动 拮抗剂 喷他佐辛 拮抗剂 纳洛酮 纳曲酮 镇痛药分类 按来源分 吗啡类生物碱 天然 吗啡 半合成镇痛药二氢埃托啡 丁丙诺啡 内源性镇痛物质脑啡肽 内啡肽 其他布桂嗪 曲马多 苯吗喃类喷他佐辛 吗啡烃类布托啡诺 氨基酮类 开链 美沙酮 右丙氧芬 哌啶类 哌替啶 芬太尼 全合成镇痛药 来源 罂粟科植物罂粟 未成熟果的浆汁 阿片至少含有25个生物碱 生物碱 吗啡10 可待因0 5 罂粟碱1 蒂巴因1 半合成镇痛药的原料 例 纳洛酮 阿片中成分 1973年瑞典和美国都宣告在动物脑内找到吗啡受体 吗啡只是一个外源性镇痛物质 为什么动物体内会存在内源性受体 从而推测人和动物体内可能存在着内源性镇痛物质 1974年从哺乳动物体内发现脑啡肽 内源性镇痛物质的发现 脑啡肽镇痛作用机制 含脑啡肽的神经元释放脑啡肽 后者可与感觉神经末梢上的阿片受体结合 减少感觉神经末梢在疼痛刺激时释放P物质 从而阻止痛觉冲动传入脑内 化学结构 代表药物 盐酸吗啡Morphinehydrochloride 17 甲基 3 羟基 4 5 环氧 7 8 二脱氢吗啡喃 6 醇盐酸盐三水合物 1 3 4 5 6 8 7 9 11 14 15 17 12 13 16 2 透视式 1 以吗啡喃 6 醇作为母体编号 2 与母核碳架相连的基团 若在环平面的前面称 构型 用实线 或粗线 相连 若在环的后面 称为 构型 用虚线相连 或环平面的上侧称为 键 用实线表示 环平面的下侧称为 键 用虚线表示 平面式 命名 结构特点 母核为多氢菲由五个环组成两个羟基有五个手性碳 5 6 9 13 14 天然品为左旋5 6 14上的氢与乙胺链成顺式4 5上的氧桥与乙胺链呈反式B C顺式 C D反式 C E顺式 菲 吗啡 几何异构 C 5 6 14上的氢与乙胺链呈顺式C 4 5的氧桥与的乙胺链为反式 5 6 14 4 环的拼合 B C环顺式C D环反式C E环顺式 十氢萘 反式 顺式 3 4理化性质 1 酸碱性2 还原性 氧化反应 3 脱水及分子重排4 鉴别反应 1 酸碱性 A环C3 位酚OH呈弱酸性 pKa HA 9 9D环N CH3叔胺呈碱性 pKa HB 8 0 共轭酸的pKa值 但碱性稍强 能与酸生成稳定的盐 如盐酸盐 硫酸盐 氢溴酸盐等 中国药典只有盐酸盐 两性药物 酚羟基呈酸性 可与NaOH及Ca OH 2溶液成盐溶解 但不与NH4OH成盐溶解 C3羟基及C4醚氧基使苯环活化 使吗啡易被氧化而变质 氮杂环也使吗啡易被氧化 并利用这一性质进行鉴别 2 还原性 氧化反应 含酚及氮杂环易被氧化吗啡盐类水溶液放置后 可被氧化变色 生成毒性较大的伪吗啡 双吗啡 和N 氧化吗啡 故避光 密闭保存 自由基反应氧 日光和UV或铁离子可促进此反应与溶液pH值有关 盐酸吗啡水溶液在pH 2 4时较稳定 随着pH值增加氧化率也增加 其氧化过程如下 伪吗啡 双吗啡 氧化为氮氧化合物 吗啡 N 氧化吗啡 O 3 脱水及分子重排 酸性溶液中脱水重排 生成阿扑吗啡对呕吐中枢有显著兴奋作用临床上用作催吐剂 阿扑吗啡 可作为巴比妥类药物中毒时的催吐药 阿扑吗啡的性质 具邻苯二酚结构易被氧化可被稀硝酸氧化为邻二醌呈红色 4 鉴别反应 吗啡 a 与中性三氯化铁试液呈蓝色酚羟基的反应 用于区别吗啡和可待因 有无酚羟基 b 与甲醛硫酸试液反应呈蓝紫色 Marquis反应 c 与钼酸铵硫酸溶液显紫色 继变蓝色 最后变为绿色 Fr hde反应 吗啡 鉴别吗啡类生物碱的特征反应 a 铁氰化钾 三氯化铁作用b 中性三氯化铁试液c 甲醛硫酸试液 Marquis反应 d 钼酸铵硫酸溶液 Frohde反应 e 稀硫酸 碘酸钾溶液 氨水f 亚硝酸反应 可用于吗啡的鉴别反应 吗啡 吸收与代谢 吗啡 口服易自胃肠道吸收肝脏首过效应显著 生物利用度低故常皮下和肌肉注射60 70 的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合 首过效应 指某些药物经胃肠道给药 在尚未吸收进入血循环之前 在肠粘膜和肝脏被代谢 而使进入血循环的原形药量减少的现象 生物利用度 F D A X100 A为药物直接进入体循环的所能达浓度 D为口服相同药物剂量后体循环所能达到浓度 临床用途 吗啡 作用阿片受体而发挥镇痛 镇咳和镇静作用 用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药 缺点 中枢抑制 成瘾性 耐受性 还有呕吐 便秘等副作用 吗啡的结构改造 半合成镇痛药 对吗啡结构中的3 6位羟基 7 8位双键 和17位N 甲基进行结构改造 试图得到无成瘾性 无呼吸抑制等副作用的比吗啡更好的药物 可待因 氢可酮 海洛因 3 6位羟基的结构改造 可待因镇痛作用弱 临床最有效的镇咳药之一 轻度成瘾性 海洛因镇痛作用强于吗啡 成瘾性毒性更严重 氢可酮镇痛作用强于吗啡 成瘾性毒性更严重 纳洛酮 阿片受体的纯拮抗剂 用于麻醉药过量解毒 阿片受体拮抗剂 纳洛酮 吗啡 酚羟基被醚化 酰化 活性及成瘾性均下降 酚羟基为必需基团 羟基被烷基化 酯化 氧化成酮或去除 活性及成瘾性均增加 双键可被还原 活性及成瘾性均增加 N为镇痛活性的关键 可被不同取代基取代 可从激动剂转为拮抗剂 3 9构效关系 可待因P634 2 海洛因P634 7氢吗啡酮P634 8 氢吗啡酮P634 8 纳洛酮P644 15 吗啡类药物的 活性构象 有一个碱性中心 能在生理条件下大部分电离为阳离子 碱性中心和平坦结构在同一个平面上 有一个平坦的芳环结构 苯环 含有哌啶或类似哌啶的空间结构 而烃基部分在立体结构中应突出于平面的前方 Moriphine类似物的结构特征 平坦的芳环 苯环 碱性中心 含氮 阳离子部位 碱性中心和平坦结构在同一平面有哌啶或类似于哌啶的空间结构 烃基突出于平面的前方 三点结合的受体图像 提出四点及五点结合的受体图像 三点结合的受体图像 从镇痛药的 活性构象 推测出与之互补的镇痛药受体作用的图象 受体 镇痛药 阴离子部位 方向合适的空穴 与哌啶环相适应 碱性中心 能在生理pH下大部分电离为阳离子 有哌啶或类似于哌啶的空间结构 而烃基突出于平面的前方 平坦的芳环 平坦的结构 吗啡 埃托啡与阿片受体结合图像 四点结合的受体模型 4合成镇痛药 4 1分类 哌啶类 苯基哌啶类 哌替啶 芬太尼 芳基丙胺类 氨基酮类 美沙酮 吗啡烃类 布托啡诺 苯吗喃类 喷他佐辛 镇痛新 哌啶类镇痛药的结构修饰 哌啶类 4 苯基哌啶类 哌替啶 4 苯胺基哌啶类 芬太尼 哌替啶 H 芬太尼 C6H5CH2CH2 哌啶类代表药物盐酸哌替啶Pethidine 度冷丁 1 甲基 4 苯基 4 哌啶甲酸乙酯盐酸盐 结构与命名 1 3 4 5 6 结构特点 相当于吗啡A D环类似物 吗啡 哌替啶 合成路线 盐酸哌替丁 理化性质 酸碱性水解性 常温下在空气中稳定易吸潮 应密闭保存制成的片剂吸潮后易变黄 酸催化下易水解在pH4时最稳定 短时间煮沸不致破坏 水解性 酯 与苦味酸 三硝基苯酚 的乙醇溶液反应 生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀 与甲醛硫酸试液呈橙色反应 黄色 鉴别反应 N去甲基 酯水解主要代谢物为哌替啶酸 去甲哌替啶和去甲哌替啶酸去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半 惊厥作用较大与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄 体内代谢 肝脏代谢 葡萄糖醛酸 临床作用 本品为 阿片受体激动剂用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性仅为Morphine的1 10成瘾性亦弱 不良反应少起效快 作用时间短口服效果较Morphine好具解痉作用 同类药物 氮原子上基团改变 阿尼利定 安那度尔 芬太尼 酯基的改变 环上取代基的引入等 氨基酮类 盐酸美沙酮 合成镇痛药 Methadonehydrochloride盐酸美散痛 盐酸非那酮 盐酸阿米酮或盐酸芬那酮 结构与命名 盐酸美沙酮 4 4 二苯基 6 二甲氨基 3 庚酮盐酸盐 结构特点 盐酸美沙酮 开链化合物具与吗啡的哌啶环 D 相似构象羰基碳带部分正电荷与氮上孤电子对有亲核性 旋光性 一个手性碳镇痛活性 左旋体 145 右旋体用外消旋体 理化性质 盐酸美沙酮 其水溶液遇常见生物碱试剂 能生成沉淀 与苦味酸产生沉淀 与甲醛硫酸试液产生黄色沉淀 水溶液光照射部分分解 溶液变成棕色 pH值发生改变 旋光率降低 体内代谢 盐酸美沙酮 在体内主要代谢途径是N 氧化 N 去甲基化 苯环羟化及羰基氧化 还原反应等 合成路线 盐酸美沙酮 由环氧丙烷与二甲胺进行胺化反应 经氯代 缩合 制得3 二甲氨基 2 2 二苯基丁腈 分离出不溶于正己烷的同分异构体 再与溴化乙基镁反应 水解后得美沙酮 成盐即得本品 临床作用 为阿片受体激动剂镇痛效果比Morphine 哌替啶强左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用