晶型研究方法.ppt

药物晶型分析方法介绍 据统计在 美国药典 30版 中 规定了晶型检查的药物品种193种 在 欧洲药典 5版 中规定了晶型检查的品种共103种 而在 中国药典 2005版 中 规定了晶型检查的品种有2种 仅占总数的0 3 说明在我国晶型质量控制的手段明显滞后 提纲 1 什么是晶体 多晶型 2 多晶型研究对药物开发的重要性 3 多晶型的主要分析手段 什么是晶体 多晶型 晶体 晶体 是由原子 分子或离子在空间周期地排列构成的固体物质 也可以这样定义 晶体是一种具有长程 三维分子有序的固体 非晶体 指组成物质的分子 或原子 离子 不呈空间有规则周期性排列的固体 它没有一定规则的外形 如玻璃 松香 石蜡等 多晶型 概念 同一物质存在的多种晶型 不同晶型之间结晶物质晶格内分子的排列形式不同 多晶型形成的示意图 命名 通常是以发现的先后顺序来表示 或a b c 名称与晶型的特征常数无关 形成 1 分子形状的不规则导致不同的晶型2 分子中共价键的旋转 键角的变化导致不同部位的作用力不一样 日常生活中的多晶型现象 雪花金刚石和石墨 日常生活中的多晶型现象 药物实例 多晶型研究对药物开发的重要性 药物多晶型研究的重要性 公司 美国雅培药名 利托那韦 Norvir 剂型 胶囊教训 1998年 晶型发生变化 药品退出市场 直接经济损失上亿美元 药物分子通常有不同的固体形态 包括盐类 多晶 共晶 无定形 水合物和溶剂合物 同一药物分子的不同晶型 在晶体结构 稳定性 可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异 从而直接影响药物的疗效以及可开发性 如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发 可能会在临床后期发生晶型的变化 从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失 如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市 损失就更为惨重 因此 药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义 1 原研药公司对药物分子的晶型申请专利 可以延长药物的专利保护 从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权 2 仿制药公司来说 为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等同性 也需要对原料药的晶型进行研究 以确保原料药和制剂的质量 正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型控制有明确的指南 3 开发出药物的新晶型是能够打破原研药公司对晶型的专利保护 提早将仿制药推向市场 也是近年来仿制药公司一个至关重要的策略 而且如果能找到在稳定性 生物利用度 以及生产工艺方面具有优越性的新晶型 还可以申请晶型专利保护 从而大大提升自己的市场竞争力 总之 不管是新药开发 还是仿制药生产 药物晶型研究都是必不可少的中心环节 多晶型的主要分析手段 药物晶型的化学分析手段 1 LiquidNMR2 Massspectroscropy3 Titration4 GC5 HPLC 药物晶型的物理分析手段 1 X raydiffraction powderandsinglecrystal 2 Thermalmethods DSC TGA 3 SolidstateNMR4 Raman IR5 Meltingpoint Microscopemethod 单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法 利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数 进而确定结晶构型和分子排列 达到对晶型的深度认知 而且该方法还可用于结晶水 溶剂的测定 以及对成盐药物碱基 酸根间成键关系的确认 然而 由于较难得到足够大小和纯度的单晶 因此该方法在实际操作中存在一定困难 粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法 粉末法研究的对象不是单晶体 而是众多取向随机的小晶体的总和 每一种晶体的粉末X 射线衍射图谱就如同人的指纹 利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律 以此利用所测得的图谱 可获得出晶型变化 结晶度 晶构状态 是否有混晶等信息 该方法不必制备单晶 使得实验过程更为简便 但在应用该方法时 应注意粉末的细度 而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变 热分析法 不同晶型 升温或冷却过程中的吸 放热也会有差异 热分析法就是在程序控温下 测量物质的物理化学性质与温度的关系 并通过测得的热分析曲线来判断药物晶型的异同 热分析法主要包括差示扫描量热法 差热分析法和热重分析法 差示扫描量热法 DSC DSC是在程序控制下 通过不断加热或降温 测量样品与惰性参比物 常用 Al2O3 之间的能量差随温度变化的一种技术 DSC多用于分析样品的熔融分解情况以及是否有转晶或混晶现象 热重分析法 TGA TGA是在程序控制下 测定物质的质量随温度变化的一种技术 适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华 分解的过程 可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况 从而可快速区分无水晶型与假多晶型 热分析法所需样品量少 方法简便 灵敏度高 重现性好 在药物多晶型分析中较为常用 核磁共振法不同晶型结构中分子中的原子所处化学环境存在细微差异 类似核对施加的外磁场即产生不同的响应 致使类似核在不同化学位移处发生共振 因此其13C NMR谱图不同 通过对不同晶型图谱的对比 即可判断药物是否存在多晶现象 通过与已知晶型的13C NMR比较 也可获得测试样品的具体晶型 尤其是近年来出现的固态13C NMR 高效质子去耦合 交叉极化 CP 幻角自旋 CAS 等新技术的应用 使得我们能获得高分辨率的13C NMR谱 这种谱图能给出有关动力学和局部化学环境的详细原子水平的信息 因此利这种高分辨率的13C NMR谱图可进行多晶型的混晶分析以及某种特征晶型的测定 红外光谱 不同晶型药物分子中的某些化学键键长 键角会有所不同 致使其振动 转动跃迁能级不同 与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率 峰形 峰位 峰强度等也会出现差异 因此红外光谱可用于药物多晶型研究 目前已知的由于晶型不同引起红外光谱不同的药物有甲苯咪唑等20多个品种 红外光谱法常用的样品制备方法有KBr压片法 石蜡糊法 漫反射法以及衰减全反射法 attenuatedtotalreflection ATR 等 考虑到研磨可能会导致药物晶型的改变 所以在用红外光谱法进行药物晶型测定时多采用石蜡油糊法 拉曼光谱 在药物多晶型的定性 定量研究中 它融合了NIR速度快 不破坏样品 不需试剂 可透过玻璃或石英在线测定的优势 拉曼光谱不需专门制备样品以及对固体药物晶型变化灵敏的特点 可视为传统红外光谱法研究药物多晶型的一种延伸 熔点法和热台显微镜法 药物晶型不同 熔点可能会有差异 除常见的毛细管法和熔点测定仪方法外 热载台显微镜也是通过熔点研究药物多晶型存在的常见方法之一 该方法能直接观察晶体的相变 熔化 分解 重结晶等热力学动态过程 因此利用该工具照药典规定进行熔点测定可初步判定药物是否存在多晶现象 部分药物多晶型之间熔点相差幅度较小 甚至无差别 故以熔点差异确定多晶型 只是初步检测方法之一 一般来说 晶型稳定性越高熔点也越高 两种晶型的熔点差距大小 可