肿瘤标志物.doc

版编者按： 在诊治肿瘤的各种方法和手段中，肿瘤标志物虽然历史悠久，只近二十、三十年才被学术界所关注。肿瘤标志物是随着肿瘤的基础理论的发展、新检测手段和技术诞生而大量涌现，是随着临床对早期发现、早期诊断的重视而被重新认识，在当前所有的医学手段上，对于无症状的肿瘤病人，肿瘤标志物常常是唯一的能早期发现肿瘤的线索。学术界对肿瘤标志物寄予很大希望，从而促进了肿瘤标志物的诞生和发展。随着一批新的、有价值的标志物的诞生和肿瘤标志物的合理、正确规范化使用，肿瘤标志物将在肿瘤的防治中发挥越来越大的作用！何谓肿瘤标志物？ 肿瘤标志物是肿瘤细胞本身存在或分泌的特异性物质，应具备以下一些特征：必须由恶性肿瘤细胞产生，并可在血液、组织液、分泌液或肿瘤组织中测出；不应该存在于正常组织和良性疾病中；某一肿瘤的肿瘤标志物应该在该肿瘤的大多数患者中检测出来；临床上尚无明确肿瘤证据之前最好能测出；肿瘤标志物的量最好能反映肿瘤的大小；在一定程度上能有助于估计治疗效果、预测肿瘤的复发和转移。理想的肿瘤标志物应符合上述各项特征。然而，实际上并不存在绝对理想的肿瘤标志物。现今所知的肿瘤标志物中，绝大多数不但存在于恶性肿瘤中，而且也存在于良性肿瘤、胚胎组织，甚至正常组织中。因此，这些肿瘤标志物并非恶性肿瘤的特异性产物，但在恶性肿瘤患者中明显增多。故有人将肿瘤标志物称为肿瘤相关抗原。 肿瘤标志物的临床应用根据世界卫生组织的报道，肿瘤疾病的发病率在逐年上升，并有年轻化的趋势；估计2020年全球肿瘤病人将增加到1500万。同样，我国近年的统计资料表明，每年有160万人患肿瘤疾病，近130万人死于肿瘤恶化；肿瘤疾病死亡率已占死亡人口的1/5。时至今日，对肿瘤疾病仍然以早期发现、早期进行手术切除或药物治疗为最有效措施。TM对癌症患者的监控是有益的，往往比临床和影响学检查早几个月，也可追踪和检测肿瘤的复发。在肿瘤治疗期间可根据治疗前后TM的变化来判断疗效，推测预后。一、常用的肿瘤标志物1、甲胎蛋白（AFP）AFP在临床上用于以下辅助诊断：(1)产前诊断胎儿宫内死亡、神经管畸形、无脑儿和脊柱裂。(2)急慢性肝炎。(3)原发性肝细胞癌约70以上AFP在400g/L以上，多逐渐升高，亦有不高于400g/L，甚至在正常水平的患者。2、癌胚抗原 （CEA）成人血清含量极低。胰腺癌(80%)、胃癌(60)、肺癌(75)和乳腺癌(60)也有较高表达。3、糖类抗原50（CA50）许多恶性肿瘤患者血中皆可升高，如666的肺癌、882的肝癌、689的胃癌、885的卵巢或子宫颈癌、944胰或胆管癌，其他如直肠癌、膀脏癌等皆有70以上是升高的。4、糖类抗原125（CA125）最初认为是卵巢癌特异的，但深入研究，它也是一种广谱的标志物。822卵巢癌、58胰腺癌、32肺癌，及其他非妇科肿瘤皆有不同程度的升高，但作为卵巢癌的辅助诊断是个重要的标志物，与病程有关。5、糖类抗原15-3（CA15-3）近年推出作为乳腺癌标志物，乳腺癌晚期100，其他 期75%此值明显升高。同样，该标志物也是广谱的，可见于50肝细胞癌、53肺癌、34卵巢癌患者。由于CEA在乳腺癌中也有诊断价值，如两者联合将可提高10阳性率。6、 糖类抗原19-9（CA19-9）CAl9-9异常升高也是在多种肿瘤出现，如79%胰腺癌、58%结肠癌、49肝癌、67胃癌、67如胆囊癌、肺癌、乳腺癌皆有10左右是升高的。7、 前列腺特异抗原（PSA）PSA是目前诊断前列腺癌最敏感的指标。它具有极高的组织器官特异性。正常人体血清内PSA 4g/L，这个正常值有随年龄增长的趋势。异常升高预示有患前列腺癌的可能。PSA在血清中以多种形式存在，前列腺癌患者血清f-PSA百分比比正常人和前列腺良性疾患为低。因此，测定PSA的类型和百分比有利于鉴定前列腺良性和恶性疾患，f-PSA百分比较低可能是前列腺癌恶性度较高。8、绒毛膜促性腺激素（HCG）葡萄胎、绒毛膜上皮细胞癌时，血清HCG明显高于早孕的水平。睾丸非精原细胞瘤、肺癌、畸胎瘤也可见血清HCG升高。9、铁蛋白(Ft)肝癌、肺癌、胆管癌、结肠癌、胰头癌、淋巴瘤、白血病、泌尿系肿瘤、脑肿瘤、鼻咽癌、乳癌、宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、非何杰金氏病等铁蛋白升高。10、肿瘤相关物质（TSGF） TSGF是一个非特异性的广谱TM。11、EB病毒鼻咽癌、传染性单核细胞增多症、恶性淋巴瘤、免疫功能低下或缺陷者B淋巴细胞恶性肿瘤、霍奇金病、移植后恶性淋巴瘤等有一定的阳性率。12、神经元特异性烯醇化酶（NSE）小细胞肺癌、神经母细胞瘤患者NSE水平明显升高。13、糖类抗原72-4（CA72-4）胃癌时血清CA72-4显著升高，结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳癌、卵巢癌也有一定的阳性率。14、鳞状上皮癌相关抗原（SCC）SCC是最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物，子宫颈癌、肺癌、食管癌、头颈部癌等各种鳞癌血清SCC升高，其浓度随病情的加重而加重。二、临床应用1、肿瘤普查 AFP、CEA、CA50、EB、TSGF联合检测是首选的肿瘤普查项目，升高主要见于肝癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、胰腺癌、胆囊癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、乳癌、膀胱癌、前列腺癌、鼻咽癌、淋巴瘤等。2、目前我国恶性肿瘤的发病率 肺癌 胃癌 肠癌肺癌是属于最难治的实体瘤之一，且发病率呈逐年上升趋势，死亡率在各类恶性肿瘤中居首位。提高肺癌患者生存率的主要手段是靠早期诊断，早期治疗。NSE是小细胞肺癌的首选TM。SCC，CF21-1，NSE，CEA与CA50联合检测对肺癌早期诊断、预后评估具有很高的临床价值。3、胃癌标志物组合20世纪80年代初，胃癌(carcinoma of stomach, gastric cancer)占各类肿瘤的首位。近年来，由于肺癌的发病率不断上升，胃癌发病率退居第二位。CA72-4是胃癌的首选TM。CA72-4、CA19-9、CEA、CA50联合检测可明显提高胃癌检出的阳性率。 单项检测CA50CA72-4CEACA19-9敏感性31.3%82.3%43.7%94%33.3%70.4%36.4%71.5%联合检测CA19-9、 CA50 、 CEACEA、 CA50CA72-4 CA19-9CEA CA19-9敏感性70%90%56.7%81.2%54.9%60%64.4%4、肠癌 肠癌发病率仅次于肺癌和胃癌而居第3位。表1 肠癌临床分期与阳性检出率的关系CEA、CA19-9、CA50联合检测是肠癌TM的最佳组合。5、肝癌原发性肝癌时AFP的阳性率为平均在80%左右。CA50在AFP阴性的原发性肝癌患者中，CA50的阳性率高达84%。AFP是早期发现肝细胞癌的首选TM。AFP，CEA，CA19-9，CA50，铁蛋白联合检测可最大限度的降低肝癌的漏诊率。6、乳癌 乳癌居女性恶性肿瘤之首。CA15-3是乳癌的首选TM。CA15-3，CEA，CA125联合检测可提高诊断的阳性率。7、卵巢癌女性生殖系统肿瘤发病率为宫颈癌 宫体癌 卵巢癌卵巢癌死亡率居妇科恶性肿瘤之首。CA125是检测卵巢癌最敏感、最特异的TM。CA125，CEA，CA50，HCG组合检测在鉴别诊断、疗效判断方面明显优于单项检测。8、子宫肿瘤SCC，CA50，CEA，血清铁蛋白组合在子宫肿瘤的检测中价值较高。9、前列腺癌F-PSA和PSA是前列腺TM的首选项目，游离前列腺特异抗原（F-PSA）和前列腺特异抗原（PSA）的比值意义最大，F-PSA/PSA的比值小于25%者具有高风险的前列腺癌发生率，检出率可达95%。10、鼻咽癌鼻咽癌在我国广东与广西发病率较高，症状不明显，常不易察觉，等到发现时已至晚期。因此，早期诊断鼻咽癌显得至关重要。EB病毒壳抗原IgA(EB-VCA-IgA)抗体，EB病毒早期抗原IgA(EA-IgA)抗体是首选的TM。11、甲状腺癌CA19-9，降钙素，甲状腺球蛋白联合检测可提高各类甲状腺癌的阳性率。12、胰腺癌多见于老年人，恶性程度高，发展快，易转移。CA19-9是对胰腺癌敏感性最高的标志物，胰腺癌CA19-9的阳性率可达80%以上。常用的胰腺癌标志物组合为CA19-9，CEA，CA50，CA125。13、垂体腺瘤垂体泌乳素（PRL），ACTH、TSH、生长激素联合检测具有较高的临床价值。三、肿瘤标志物的临床应用价值1、普查。2、疗效监测： 治疗中或治疗后TM浓度变化有3种基本类型：(1)浓度下降到正常水平，提示肿瘤全部除去或病情缓解；(2)浓度明显下降但仍持续在正常水平以上，或短期下降到正常水平后又重新增高，提示有肿瘤残留和(或)肿瘤转移；(3)浓度下降到正常水平一段时间(约数月)后，又重新增加，提示复发或转移。应注意，如化疗、放疗或手术后立即测定TM浓度，可能会有短暂的升高，这是由于肿瘤坏死所致。另外，化疗、放疗或手术后TM浓度重新恒定升高，可能表示治疗无效，应尽可能改用其他治疗方式。少数肿瘤也可采用组合TM来进行监测，如AFP和HCG监测睾九癌。3、预后： 术前TM浓度增加，术后浓度降低，表示这些TM对此肿瘤具有预后价值。特别在病程监测中，TM的浓度增加或降低与疾病的预后密切相关。4、预测： TM另一重要的特性就是预测价值，其依据是Bayes法则。可用阳性预期值(PPV)和阴性预期值(NPV)来表示。PPV与NPV不仅与灵敏度与特异性有关，还与人群的患病率有关。四、 肿瘤标志物测定方法及影响因素1、 TM的测定方法RIA、IRMA、ELISA、CLIA、IFA、TRFIA。特别是CLIA的应用，使TM的测定更加准确、快速、结果稳定。2、TM测定的影响因素2.1体内因素： 肝、肾功能异常和胆汁淤滞等均可造成TM浓度增高，如CEA、AFP。风湿病时CAl9-9浓度可增高。某些药物会影响TM的浓度。另外，已发现屡次进行直肠检查后，PSA值可升高，因此采血前不应进行直肠检查。2.2体外因素： 血清是测定肿瘤标志物最常用的样品，若能直接收集肿瘤组织或其附近组织分泌的体液进行测定，可提高检测灵敏度和特异性。同时，血清样本应避免微生物污染，以免影响测定结果。 五、 肿瘤标志物的合理应用及注意事项1、动态记录IM的浓度变化： TM测定的临床价值在于动态观察，有时即使在参考值范围内的浓度变化，可能也是有价值的。但为了保证结果的可靠性，当测得的TM浓度增加时，应在短期内(14-30d)进行重复测定。2、定期测定TM浓度： 应根据不同的患者，不同的肿瘤制定不同的测定时间表。一般而言，治疗前应测定每个患者TM的原始值，治疗后第1-2年，应每月测定，至则浓度明显下降后，每3个月测定1次。第3-5年，应每年测定1-2次。第6年起，每年1次。但每次改变治疗之前、TM浓度增加或怀疑复发和转移时，均应及时测定TM浓度。3、合理选用TM： 选择一些特异性较高的TM联合测定某一肿瘤，有利于提高检出的阳性率，而且，合理选用TM，常可在临床症状出现之前数月鉴别出复发和转移。4、TM组合测定：可提高检测的灵敏度，但常导致特异性下降。因此，TM的组合测定应同时考虑灵敏度、特异性。因此，在联合应用时，一定选准特异性较强的标志物，作不同标志物的联合，再作仔细的分析，才能使联合检查达到尽可能完美的程度。 肿瘤标志物的临床应用AFPCEAPSACA50NSECA125CA15-3CA19-9CA72-4HCGFtSCC其他肿瘤标志物肺癌68%45%73%57% 83%46%胃癌33%70%31% 82%36% 71%43% 94%肠癌50%16% 81