干 扰 素.doc

干 扰 素干扰素1（IFN）是一种广谱抗病毒剂，并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制，其类型分为三类，-（白细胞）型、 -（成纤维细胞）型，-（淋巴细胞）型；同时还可增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白质（主要是糖蛋白），是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子。它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、影响细胞生长，以及分化、调节免疫功能等多种生物活性。什么叫干扰素（IFN）1957年发现干扰素以来，已知晓干扰素是真核细胞（真核细胞：微生物按其结构、组成等差异，可分为三大类：真核细胞型微生物：细胞核的分化程度较高，有核膜、核仁和染色体；细胞质内细胞器完整。真菌属此类。非细胞型微生物：体积微小，能通过除菌滤器；没有典型的细胞结构，无产生能量的酶系统，只有在宿主活细胞内生长繁殖。病毒属之。原核细胞型微生物：仅有原生核质，无核膜或核仁，细胞器不很完整。此类微生物众多，有细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体和放线菌。）对各种刺激作出反应而自然形成的一组复杂的蛋白质。如果用医学上更为详细的说法则是：干扰素是由病毒和其他种类的干扰素诱导剂，刺激网状内皮系统（人体免疫系统的一种）、巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞所产生的一种糖蛋白。这种蛋白具有多种生物活性，包括抗增殖、免疫调节、抗病毒和诱导分化作用。干扰素的相对分子质量小，对热稳定，4可保存很长时间，-20可长期保存其活性，56则被破坏，pH（酸碱度）210范围内干扰素不被破坏。人体自然就能产生干扰素，经一定的制剂新型冠状病毒对干扰素敏感加工过程也能制造成药物-干扰素制剂。药理作用一干扰素制剂/规格：序号 制剂 规格1注射剂 510。单位（1 ml）；1106。单位（1 ml）；2冻干剂l10。单位成份/化学结构：序号 成份 化学结构药理作用：1.抗病毒作用：其抗病毒活性不是杀灭而是抑制病毒，它一般为广谱病毒抑制剂，对RNA和DNA病毒都有抑制作用。当病毒感染的恢复期可见干扰素的存在，另一方面用外源性干扰素亦可缓解感染。2抑制细胞增殖干扰素抑制细胞分裂的活性有明显的选择性，对肿瘤细胞的活性比正常细胞大5001000倍。干扰素抗肿瘤效果可以是直接抑制肿瘤细胞增殖，或通过宿主机体的免疫防御机制限制肿瘤的生长。3诱导细胞凋亡：干扰素可以诱导肿瘤细胞凋亡，从而杀灭肿瘤细胞。4.干扰素对体液免疫、细胞免疫均有免疫调节作用，对巨噬细胞及NK细胞也有一定的免疫增强作用。药动学：干扰素在肌内注射或皮下注射后入血的速度较慢，需较长时间才能在血中测到。肌内注射后Tmax为58小时。一次肌注：106单位，血清浓度为100单位/ml，这比在病毒感染时自然产生的干扰素量为高。循环中的干扰素半衰期为24小时。只有少量干扰素能进入血脑屏障，脑脊液内的浓度约为血内浓度的l/30，只有在兔身上研究过排泄，排出量只有0.2%2.0%。用法用量多采用皮下注射、肌注、脑脊髓腔内或腹腔内、局部灌注给药。一般剂量多用一次11063106单位，皮下注射或肌注，每周3次，可连用数月或更长。可根据病情逐渐增减剂量。该药有时间依赖性，长时间保持有效浓度，抗癌效果较好（即连续治疗为佳）。不良反应：1.全身反应主要表现为流感样症状，即寒战、发热和不适。剂量超过44104单位/m2时，注射26小时后即可出现发热。随着疗程延长，发热可逐渐减轻，一般7天后可停止发热。为避免发热，事先可使用醋氨酚。若仍发热，与IF-含杂质有关，不宜再用。2骨髓抑制在用药中可出现白细胞、血小板和网状红细胞减少。减少剂量在8.5104单位/m2以下，可减轻骨髓抑制发生。3局部反应部分患者在注射部位可出现红斑，并有压痛，24小时后即可消退。4其他脱发、皮疹、血沉加快、嗜睡、一过性肝损伤。偶见过敏性休克，用药前作过敏试验。相互作用：泼尼松或其他皮质激素有降低干扰素生物活性的作用，应予注意。注意事项：1.心肌梗死、重症高血压、脑血管疾病慎用。2如发现冻干制剂萎缩、变色，液体制剂混浊、有异物或不溶性沉淀等均不宜使用。3不宜口服与静注。4置14处保存。种类70年代中期人们发现慢性乙型肝炎患者自身产生干扰素2的能力低下，在应注射用重组人干扰素-2a用外源性干扰素后，不仅产生了上述抗病毒作用，同时可以增加肝细胞膜上人白细胞组织相容性抗原的密度，促进T细胞溶解感染性肝细胞的效能。成人注射（25） X 106单位干扰素后，3小时血清中干扰素活性开始测出，6小时达高位，48小时基本消失。目前可供临床选用的干扰素种类很多。例如国产重组 IFN1型和IFN2型，进口的干扰能（IFN2b）、罗扰素（ IFN2a）、惠福仁（类淋巴母细胞干扰素）及组合干扰素等等。各种亚型的干扰素-（含1或2或2a或2b）疗效近似；干扰素-（IFN）也有相似效果，但它在肌肉组织中易被灭活。干扰素-制剂进入血液后，稳定性差，确切疗效尚在观察中，但可作为干扰素- 的替代制剂。当前国内对干扰素-各亚型制剂的活用较佳剂量为（35）X106单位/日，连续用1 周后改为隔日或每周3次，肌内注射，疗程36月。普通干扰素普通干扰素分子小、作用时间短，一般情况下，普通干扰素注射12小时后基本完全排出体外，因而需要多次注射，普通干扰素的注射方法可以为隔一天注射一针或是一周注射三针。对于普通干扰素的价位，普通干扰素价格比较低，300万剂量的普通干扰素价格一般在50-80元不等。长效干扰素相对于普通干扰素，长效干扰素半衰期长，长效干扰素的半衰期长达40小时，可以在乙肝患者体内持续作用168个小时，因而，长效干扰素一周只需要注射一次，使用比较方便，而且提高了干扰素治疗的安全性。至于长效干扰素的价格是多少？长效干扰素价格相对较贵，长效干扰素的价格一般在1200-1500元之间。治疗有效率干扰素治疗必须强调个体化，要结合患者的年龄、性别，剂量和疗程要因人而异，才能达到最佳疗效临床资料显示，小于30岁年龄组远期有效率达70%以上，30 40岁年龄组为30%，大于40岁的年龄组仅为18%使用干扰素每次500万单位或1000万单位，每周三次，皮下注射，其疗效优于每次300万单位的治疗。使用干扰素6个月的有效率仅为18%，疗程1年的为40%，疗程2年的为68%。干扰素价格药品名称 通用名 产地 规格 单位参考价佩乐能聚乙二醇干扰素-2b注射剂 爱尔兰先灵葆雅公司 100g 支 1600佩乐能聚乙二醇干扰素-2b注射剂 爱尔兰先灵葆雅公司 50g 支 1000佩乐能聚乙二醇干扰素-2b注射剂 爱尔兰先灵葆雅公司 80g 支 1300派罗欣聚乙二醇干扰素-2a注射液 上海罗氏制药有限公司 180ug/ml*0.5ml 瓶 1350派罗欣聚乙二醇干扰素-2a注射液 上海罗氏制药有限公司 135ug/ml*0.5ml 支 1079安达芬注射用重组人干扰素-2a 安徽安科生物（集团）股份有限公司 600万IU 支 52迪恩安注射用重组人干扰素-2a 辽宁卫星生物制品研究所（有限公司） 600万IU 支 76.5福康泰注射用重组人干扰素-2a 长春生物制品研究所 100万单位 支 19.4福康泰注射用重组人干扰素-2a 长春生物制品研究所 300万iu 支 42.2作用机制干扰素不能直接灭活病毒，而是通过诱导细胞合成抗病毒蛋白（AVP）发挥效应。干扰素首先作用于细胞的干扰素受体，经信号转导等一系列生化过程，激活细胞基因表达多种抗病毒蛋白，实现对病毒的抑制作用。抗病毒蛋白主要包括2-5A合成酶和蛋白激酶等。前者降解病毒mRNA、后者抑制病毒多肽链的合成，使病毒复制终止。干扰素的作用特点：间接性通过诱导细胞产生抗病毒蛋白等效应分子抑制病毒。广谱性抗病毒蛋白是一类酶类，作用无特异性。对多数病毒均有一定抑制作用。分类标准目前通用的分类方法将干扰素分为三型：型：有IFN-和IFN-，其中IFN-有二十余个亚型，IFN-仅有一个亚型。型干扰素具有抑制病毒复制、抗寄生虫、抑制多种细胞增殖、刺激免疫细胞的杀伤活性、参与免疫调节、抗肿瘤等作用。型：只有IFN-，且只有一种亚型，除具有抗病毒、抗增殖活性外，其主要生物学活性为免疫调节作用。型：即IFN-1（IL-29）、IFN-2（IL-28a）和IFN-（IL-28b）。IFN-属于IFN-家族，其结构和大小与其它IFN-稍有差异，但抗原性有较大的不同。自80年代以来，许多研究显示，干扰素（尤其是-干扰素及-干扰素）除具有抗病毒、免疫调节的作用外，还具有明显的抗细胞增殖作用。因此，目前干扰素已被用于治疗多种白血病。临床常用临床常用干扰素制剂自然干扰素人体淋巴母细胞样多亚型天然干扰素（IFN-N1），葛兰素威康公司（英国）生产，商品名为惠福仁。人体白细胞重组干扰素IFN1b：世界上第一个采用中国人干扰素基因克隆和表达的IFN1b型干扰素，商品名为赛若金，深圳科兴生物制品有限公司生产，有300万U/支和500万U/支两种剂量，为粉剂。IFN-2a：罗氏公司（瑞士）生产的干扰素，有300万U/支和450万U/支两种剂量，粉剂和水剂两种剂型；沈阳三生公司生产的因特芬，每支300万U；辽宁卫星生物研究所生产的迪恩安，每支300万U和500万U两种剂型，均为粉剂，但备有专用溶解液。IFN2b：先灵葆雅（美国）公司生产的干扰能300万U/支和500万U/支，均为粉剂；天津华立达公司生产的安福隆，300万U/支，粉剂；安徽安科公司生产的安达芬，100万U/支。300万U/支、500万U/支粉剂。复合干扰素安进公司（美国）生产的复合干扰素C-IFN，商品名为干复津。其为针对治疗目的而设计的一种非人体能自然产生的生物合成干扰素。干复津的特异活性被定位每毫克蛋白质功能单位，在体外已证实其活性至少比2a或2b干扰素高出5倍，干复津所用的微克是质量测量单位，而其他干扰素所用的国际单位U是活性测量单位。干复津有9g、15g两种剂量的剂型。其9g的疗效与300万U的IFN-2b相似。干扰素副作用干扰素的副作用一：对于打完干扰素的乙肝患者，会在2-5小时内出现发热、恶心、浑身乏力、头晕、头痛等类似于发烧症状，体温可高达3840，多在24小时后症状消失。干扰素的副作用二：干扰素还可影响乙肝患者的消化道功能，使得乙肝患者患者恶心、呕吐、厌油腻、无食欲、腹胀腹痛等现象。干扰素的副作用三：长期打干扰素治疗还可抑制乙肝患者的骨髓组织，使得血液中血小板以及白细胞含量降低，引发造血异常病症。干扰素的副作用四：一般在干扰素治疗3个月后，乙肝患者会出现不同程度的脱发，更为严重的患者可出现轻度皮疹等现在。干扰素适应症干扰素是病毒侵入细胞后产生的一种糖蛋白。由于几乎能抵抗所有病毒引起的感染，如水痘、肝炎、狂犬病等病毒引起的感染，因此它是一种抗病毒的特效药。此外，干扰素对治疗乳腺癌、骨髓癌、淋巴癌等癌症和某些白血病也有一定疗效。目前使用干扰素治疗的主要对象是慢性乙型和丙型肝炎的病人，而且在乙型肝炎病人中，有以下情况应用干扰素治疗反应较好，1治疗前血清ALT或AST有反复波动或酶的活力持续升高者；2治疗前血清HBeAg的P/N值偏低（P/N 58）或HBV DNA水平低（100Pg/ml）者；3病程较短者；4肝脏病理有活动性炎症病变（如有碎屑样坏死）者疗效佳；5无重叠感染者（如丙型、丁型肝炎等）；6无HIV感染或免疫抑制剂治疗者；7肝组织内含铁量低者；8治疗期间血清中无干扰素中和抗体产生者；9女性患者疗效比男性为佳。急性丙型型肝炎病人因有一半以上的人会发展为慢性丙 型肝炎，一般认为应该用干扰素治疗，此外，有的病人不宜使用干扰素治疗如：1） 肝病病情严重的病人。2） 白血球和血小板低于2.0-3.0109/L的病人。3） 曾患有自身免疫性疾病的病人。4） 有精神障碍、癫痫、抑郁病病史及其他中枢神经功能紊乱的病人。5） 有严重心脏病或其他严重疾病而不能忍受本药之不良反应者。6）已知对干扰素制品过敏者。1.用于多种恶性肿瘤，包括毛细胞白血病、慢性白血病、非何淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、卵巢癌、晚期转移性肾癌及胰腺恶性内分泌肿瘤、黑色素瘤和Kaposi肉瘤等。2与其他抗肿瘤药物并用。3作为放疗、化疗及手术的辅助治疗剂。4病毒性疾病的防治。不良反应干扰素有哪些不良反应干扰素虽然对治疗乙肝有着非常显著的作用，但是同时也带来了一些副作用，干扰素的不良反应主要有以下几点1 发热：治疗第一针常出现高热现象。以后逐渐减轻或消失；2感冒样综合征：多在注射后24个小时出现。有发热、寒战、乏力、肝区痛、背痛和消化系统症状，如恶心、食欲不振、腹泻及呕吐。治疗23次后逐渐减轻。对感冒样综合征可于注射后2小时，给扑热息痛等解热镇痛剂，对症处理，不必停药；或将注射时间安排在晚上。3骨髓抑制：出现白细胞及血小板减少，一般停药后可自行恢复。治疗过程中白细胞及血小板持续下降，要严密观察血象变化。当白细胞计数3.0109/L或中性粒细胞计数1.5109/L，或血小板计数40109/L时，需停药，并严密观察，对症治疗，注意出血倾向。血象恢复后可重新恢复治疗。但需密切观察。4神经系统症状：如失眠、焦虑、抑郁、兴奋、易怒、精神病。出现抑郁及精神病症状应停药。5干扰素少见的副反应有：如癫痫、肾病综合征、间质性肺炎和心律失常等。出现这些疾病和症状时，应停药观察。6诱发自身免疫性疾病：如甲状腺炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、风湿性关节炎、荨麻疹、红斑狼疮样综合征、血管炎综合征和型糖尿病等，停药可减轻。7引发冠心病：加重心肌缺血或诱发心绞痛。8脱发：发生率亦较高，几乎80%以上的病人在长期用药超过三个月时有不同程度的脱发。由灭活的或活的病毒作用于易感细胞后，由易感细胞基因组编码而产生的一组抗病毒物质。除病毒以外，细菌、真菌、原虫、立克次氏体、植物血凝素以及某些人工合成的核苷酸多聚物（如聚肌胞）等都能刺激机体产生干扰素。凡能刺激机体产生干扰素的物质统称为干扰素诱生剂。干扰素的主要成分是糖蛋白，按其抗原性不同可分为、和三种主要类型。其活性及抗原性皆取决于分子中的蛋白质，而与其糖基无关。脊椎动物细胞是产生干扰素的主要细胞，但无脊椎动物（甲壳类及昆虫）及植物细胞（如丁香等）亦发现有干扰素类似物。干扰素对细胞表面的干扰素受体有高度亲和力，它与受体的相互作用可激发细胞合成新的mRNA，产生多种效应蛋白，发挥抗病毒、抗种瘤及免疫调节等作用。干扰素不具有特异性，即由一种病毒所诱发产生的干扰素，能抗御多种病毒甚至其他的胞内寄生的病原生物的能力。动物实验证明，干扰素能抑制多种致癌性DNA病毒和RNA病毒，从而抑制病毒诱发的肿瘤生长。干扰素制剂可用以治疗某些病毒性感染（如慢性乙型肝炎、带状疱疹等），以及治疗多种肿瘤（如骨肉瘤、白血病、多发性骨髓瘤等）。初期用于病毒性疾病，继而扩大到恶性肿瘤的治疗。但目前所用的干扰素，不论是纯化的天然干扰素，还是以DNA重组技术产生的干扰素，均有许多毒性，临床使用时常可造成白细胞减少、贫血、头痛、发热、肝功能异常、中枢神经系统中毒等。临床应用的干扰素诱生剂，如聚肌胞，毒性较大，而且价格昂贵，此外，人血清中存在破坏聚肌胞的核糖核酸酶，故难以在临床推广应用。应对不良反应1治疗前要对病人进行认知教育和解释，说明治疗的目的和治疗过程中可能发生的种种问题，争取患者的理解和配合，提高治疗的依从性。2严密监测和处理患者的不良反应，制定随访计划，定期随访不动摇。3处理好各种不良反应，包括必要时减量、对症处理或终止治疗。1流感样症状的处理：发热时可给予对乙酰氨基酚或其他解热镇痛药，干扰素用药时机掌握在就寝前或者傍晚给药或休息日给药；多饮水，吃平衡膳食。2头痛的处理：服用镇痛药，尽量避免强光和噪声，不饮酒、少食富含酪氨酸和苯丙氨酸的食物，限制咖啡因的摄入，保证每日足够睡眠及充足的水分。3发热、乏力、肌肉疼痛的处理：干扰素注射前口服对乙酰氨基酚，或其他非处方退热药，就寝前或者傍晚给药，使患者在睡眠中度地发热期；冷敷、热水浸泡或理疗、按摩。4失眠或兴奋的处理：保持良好的睡眠卫生习惯，规律的作息时间，睡前保持放松状态，有睡意时才睡觉，限制午睡时间；定期进行锻炼，限制咖啡因及乙醇的摄入。5脱发的处理：避免用损发产品、电吹风机、束发带和每日洗发；使用柔和的洗发剂和护发剂；避免染发和烫发，留短发或者戴假发。6食欲减退的处理：保持良好的口腔卫生，适当的休息和锻炼；少量多餐，多食水果、蔬菜。7注射局部反应的处理：注射前冰敷注射部位至产生麻木感；注射部位消毒，待乙醇干燥后再注射；药物达到室温后注射，以4590进针；不要搓揉注射部位；交替部位注射。8抑郁症的处理：治前评估心理健康稳定性，预测治疗期间症状的强度，根据抑郁的严重程度，调整干扰素剂量或停止治疗，需要时可以酌情给予抗抑郁药。9甲亢的处理：暂停干扰素治疗，适当给予甲亢药物治疗，疾病稳定后可谨慎继续治疗。干扰素研究、应用历程20世纪50年代：Alick Isaacs和Jean Lindenmann发现了干扰素（IFN），到IFN的抗病毒机制被阐明20世纪70年代中期：医学界发现慢性乙型肝炎患者自身产生干扰素的能力低下，在应用外源性干扰素后，不仅产生了上述抗病毒作用，同时可以增加肝细胞膜上人白细胞组织相容性抗原的密度，促进T细胞溶解感染性肝细胞的效能。成人注射（25）X106单位干扰素后，3小时血清中干扰素活性开始测出，6小时达高位，48小时基本消失。经历了十余年。随后，IFN开始用于治疗乙型肝炎.20世纪80年代初：瑞士科学家和美国科学家几乎同时成功研究出第一代基因工程IFN。1981年初：Pestka等合成并纯化了IFN -2a，并得到FDA批准进入临床试验。20世纪80年代中期：第一个基因工程IFN -2a研制成功并上市后，才被较为广泛地应用于临床。20世纪80年代中期：第二代基因工程IFN -2b问世，其分子结构与人IFN几乎一致，于1986年被FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。与此同时，中国侯云德等学者也在研究基因工程IFN的制备。20世纪90年代：干扰素的聚乙二醇化技术被提出，旨在既可延长干扰素的半衰期又可保持其生物活性。21世纪初：聚乙二醇干扰素进入治疗病毒性肝炎的临床试验。2005年：聚乙二醇干扰素-2a通过美国FDA批准，正式用于乙肝治疗。不宜使用干扰素人群干扰素在治疗乙肝中疗效显著，但不是每个乙肝患者都适合用干扰素进行治疗。那么，哪些人不宜使用干扰治疗呢?不宜使用干扰素治疗的情况主要有以下几种：1） 肝病病情严重的病人。2） 白血球和血小板低于2.0-3.0109/L的病人。3） 曾患有自身免疫性疾病的病人。4） 有精神障碍、癫痫、抑郁病病史及其他中枢神经功能紊乱的病人。5） 有严重心脏病或其他严重疾病而不能忍受本药之不良反应者。6）肝功能严重失代偿患者。7）在宫内感染或者产时感染乙肝病毒的婴幼儿。什么是长效干扰素目前治疗慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎的常用药物是干扰素，普通的干扰素需要每隔一天注射一次，很不方便，而且体内的干扰素清除干净后，体内病毒又重新复制，针对这种情况美国灵葆雅公司研究出一种长效干扰素。长效干扰素弥补了普通干扰素的缺点，普通干扰素需要每隔一天注射的原因是因为大量干扰素由于分子太小，通过肾脏漏了出去，另外是被免疫系统清除，而聚乙二醇是一种惰性、易溶于水的物质，普通干扰素通过它的“改造”后，分子就会变大，很少通过肾脏漏出，从而达到了延长在体内的时间的目的。经过普通干扰素的半衰期只有4个小时，而通过聚乙二醇化的干扰素达到40个小时，所以，聚乙二醇干扰素又叫长效干扰素。长效干扰素的特点1半衰期长，可以在血液内达到血药稳态浓度，形成对病毒的持久抑制作用2只需一周给药一次，减少痛苦，方便用药，提高了患者的依从性3于普通-干扰素相比，毒副作用没有增加4治疗慢性乙型肝炎的持久应答效果比普通-干扰素提高了10%左右5临床研究还证明对普通-干扰素治疗无效的患者可以获得疗效。普通和长效干扰素区别干扰素alfa是治疗慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的首选抗病毒药物。是治疗慢性丙型肝炎的唯一有效的抗病毒药物。目前，医院里可以买到的干扰素有两种，一种是聚乙二醇化的干扰素，也叫长效干扰素，一周只须注射一次；另一种是普通干扰素，也