HSV 病理学.doc

HSV091140017 高延智摘要：Herpes simplex virus 1 and 2 (HSV-1 and HSV-2), also known as Human herpes virus 1 and 2 (HHV-1 and -2), are two members of the herpes virus family, Herpesviridae, that infect humans. Studies in the U.S. have shown neonatal HSV rates as high as 31.2 per 100,000 (1 in 3,200) births. The viruss dsDNA contained in the icosahedral nucleocapsid which is embedded in a complex proteinaceous layer called the tegument and enclosed by a lipid envelope containing numerous glycoproteins. Even though the disease causes dreadful consequences towards human, the virus itself serves the scientists well when developing vaccine vectors or anti-cancer agent. 关键字：HSV neonatal HSV vectors引言:HSV(单纯性疱疹病毒)有HSV-1与HSV-2两种，又称为HHV-1和-2（人类疱疹病毒），属于疱疹病毒科，可以感染人类。分布广而且极具感染性。可通过人传播。疱疹的症状包括皮肤或嘴、生殖器粘膜上的水泡，在爆发时也可能出现其他轻微或非典型的症状 Ryan KJ, Ray CG (editors) (2004). Sherris Medical Microbiology (4th ed.). McGraw Hill. pp. 55562.。另外，作为嗜神经且可感染神经细胞的病毒，HSV-1与-2可以在人体神经细胞胞体保持潜伏状态从而避开免疫系统的探查。在初次受到感染后，一些患者会出现间歇的复发或病毒小爆发。在病毒爆发中，病毒激活并通过神经细胞的轴突运输到皮肤上，在皮肤细胞中病毒复制、脱落以及导致新的疮 Herpes simplex. DermNet NZ New Zealand Dermatological Society. 2006-09-16. /viral/herpes-simplex.html. Retrieved 2006-10-15.。传染：HSV-1与-2在病毒重启过程状态下，通过与皮肤的感染区域接触从而传播，同时在潜伏期中也有小概率传播。在病毒导致肉眼可见的典型水泡时，其在有症状激活状态下传播更可能发生。而无症状激活则指的是导致非典型、细微或难以察觉的症状，并难以被定性为活跃的疱疹感染的状态。这类非典型症状通常可能被误诊为酵母感染 Gupta R, Warren T, Wald A (2007). Genital herpes. Lancet 370 (9605): 212737. Koelle DM, Corey L (2008). Herpes simplex: insights on pathogenesis and possible vaccines. Annual Review of Medicine 59: 38195.。HSV-1通常在儿童时期通过口腔传播，亦可以并越来越频繁的通过性传播。HSV-2则通过性传播。由于身体内并未生成足够的抗体，由初次感染导致的症状远较后续爆发时的严重。在唇疱疹的第一次爆发时，有较低的风险(1%)导致无菌性脑膜炎。尽管可能性较低，两种病毒都可以通过母婴传播 Corey L, Wald A (2009). Maternal and Neonatal HSV Infections. New England Journal of Medicine 361 (14): 137685. 。但是在母亲未出现病症或是在分娩时有暴露的水泡的情况下，感染的可能性极低。可是感染风险会因母亲在妊娠晚期初次染病而变得非常高 Kimberlin DW (2007). Herpes simplex virus infections of the newborn. Semin. Perinatol. 31 (1): 1925. 。大约百分之30到65的美国孕妇有HSV-1或-2引发的生殖疱疹 Genital Herpes: CDC Fact Sheet. Centers for Disease Control and Prevention; 2007 Accessed July 8,2008. /std/herpes/STDFact-herpes.htm。新生儿单纯疱疹病毒，指在新生儿出生后28天之内感染，是生殖器疱疹的流行带来的毁灭性的后果。未经处理的新生儿HSV只有40的存活率，而且早期开始的高剂量静脉注射阿昔洛韦治疗使得幸存者有重大残疾的结果。新生儿单纯疱疹病毒感染患者在不同数量的患者群体之间的频率不同；在1,700之一（每10万人60）和8,200之一（每10万人12）之间。在加利福尼亚州的一个回顾性研究报告指出从1995年至2003年间的每10万次分娩12.2个患儿。美国30个健康计划的数据显示，17万参保的案例有每10万60例患儿的频率。在美国的独立中心研究表明，新生儿HSV率高达每10万人中的31.2患者。分娩过程中暴露在生殖道HSV是大多数新生儿感染的原因，虽然在宫内及产后感染偶有发生。而单纯疱疹病毒感染的临床管理指引专注于长期有疾病妇女，在妇女在怀孕期间获得生殖道感染HSV-1或HSV-2后传播（25至50的风险），较那些有长期HSV-2感染并随后病毒在生殖道重新激活后传播（1的风险），的风险显着上升。综上，母亲在妊娠末期新获得单纯疱疹病毒的患儿总数远低于母亲长期HSV-2感染，前者较后者在单纯疱疹病毒传播的更大的效率造成新生儿单纯疱疹病毒病例的50至80由前者造成。躲避免疫：HSV通过干扰细胞表面的MHC I类的抗原而躲避免疫系统。它通过HSV导致的ICP-47分泌从而封闭TAP转运体继而达到此目的 Abbas et al (2009) Cellular and Molecular Immunology, Elsevier Inc.。在MHC I类的抗原通过高尔基体被转运到细胞膜表面从而能被CD8+ CTLs识别之前，其的完整是由TAP保持的。ICP-47打破抗原的完整性，避免CTL抓住识别细胞质蛋白，从而避免CTL破坏宿主细胞。潜伏感染：HSV病毒可以以潜伏感染的方式在宿主细胞中-尤其是神经节中，平静但持久的保存 Ryan KJ, Ray CG (editors) (2004). Sherris Medical Microbiology (4th ed.). McGraw Hill. pp. 55562. 。HSV-1倾向于在三叉神经神经节中潜伏，HSV-2倾向于在骶（d）神经中潜伏-这只是一种倾向。在这种潜伏感染中，HSV病毒表达LAT-潜伏期相关转录RNA。LAT被证明调节宿主细胞基因组并干扰正常的细胞凋亡机制。通过保持宿主细胞存活，LAT的表达保证了病毒有保留的地方，从而使得后续的非潜伏，经常是对症的、定期的“爆发”的出现成为可能。不管这些“爆发”是否明显（及对症），病毒分泌从而实现更多的感染-通常在新宿主中，如果还存在的话，都会发生。在神经元中发现的一种蛋白很有可能结合到疱疹病毒DNA上，并调控潜伏期。疱疹病毒DNA包含有编码蛋白ICP4的基因，后者正是参与到HSV-1潜伏感染的基因的重要的反式激活因子 Pinnoji RC, Bedadala GR, George B, Holland TC, Hill JM, Hsia SC (2007). Repressor element-1 silencing transcription factor/neuronal restrictive silencer factor (REST/NRSF) can regulate HSV-1 immediate-early transcription via histone modification. Virol. J. 4: 56.。围绕着ICP4基因的部件结合在成为人类神经蛋白的神经限制沉默因子（NRSF）的蛋白或称为人类限制性转录沉默因子（REST）。在结合到病毒DNA元件上后，ICP4基因序列顶部发生组蛋白脱乙酰，从而阻止该基因的转录的引发，进而阻止其他参与裂解循环的病毒基因的转录 Bedadala GR, Pinnoji RC, Hsia SC (2007). Early growth response gene 1 (Egr-1) regulates HSV-1 ICP4 and ICP22 gene expression. Cell Res. 17 (6): 54655. 。另一个病毒蛋白ICP0逆转对ICP4的抑制作用。ICP0将NRSF从ICP4基因中解离，从而停止病毒基因的沉默 Roizman B, Gu H, Mandel G (2005). The first 30 minutes in the life of a virus: unREST in the nucleus. Cell Cycle 4 (8): 101921. 。处于潜伏期可以被如下疾病激活：感冒和流感，湿疹，情绪和身体的压力，胃部不适，疲劳或损伤，月经和以及在有可能的直接暴露于强阳光下。诊断：生殖器疱疹病毒感染往往是亚临床的，即便有症状，其症状和体征缺乏特异性。系列案例表明，孕妇初次感染生殖器疱疹是难以由由医师诊断准确。在怀孕期有单纯疱疹病毒感染的妇女应该进行一个特定类型的血清学检测以及病毒的测试，以确定并自己的单纯疱疹病毒感染类型。这种方法帮助医生找出感染的风险最高的婴儿。实验室测试包括培养基中的病毒分离或直接荧光抗体检验（DFA）检测生殖器病变的病毒蛋白，或是用PCR技术检测病毒DNA的存在。PCR评估是通常措施中最敏感和最快速的。准确的特定类型的血清学检测基于单纯疱疹病毒HSV-1、HSV-2糖蛋白G分子在抗原特异性免疫反应的差异。商业用IgM抗体检测HSV-1和HSV-2在怀孕或婴幼儿不适用。gG1或gG2的抗体往往在感染过程中较晚合成-2到12周，因此，在检测呈阴性妇女的病毒或不同类型的病毒之间的隔离病毒的检测和抗体状态可以检出最近获得感染的妇女。治疗及疫苗发展：疱疹病毒目前是一种终生感染的疾病，现今手段病毒并不能被从人体中清除。现有的治疗手段是通用的抗病毒药物，其作用是：减低爆发相关的身体损伤以及减低其传染的可能。通过对虚弱患者的研究表明使用抗病毒药物如阿昔洛韦和伐昔洛韦可以降低潜伏病毒重激活的频率 Koelle DM, Corey L (2008). Herpes simplex: insights on pathogenesis and possible vaccines. Annual Review of Medicine 59: 38195.。静脉注射阿昔洛韦抗病毒治疗将有该传染疾病婴幼儿死亡率降低到30，将有中枢神经系统疾病的患儿到6。推荐剂量是有该传染疾病及中枢神经系统疾病婴幼儿21天内、仅限于皮肤和粘膜疾病患儿进行每8小时20毫克/公斤体重静脉注射阿昔洛韦。许多专家还建议为短期内获得HSV的妇女所生无症状婴儿进行14天疗程。阿昔洛韦是优于阿糖腺苷-唯一已系统地评估用于新生儿HSV的其他的抗病毒药物。这些高剂量阿昔洛韦治疗的婴儿中约20已检查到短暂的中性白血球减少症，但尚未见到导致临床上显着的不良后果的报道。已报告20例罕见的阿昔洛韦耐药新生儿 AAP