阿司匹林的药理研究概述-制药工程本科毕业论文.doc

- 本科毕业论文题 目: 阿司匹林的药理研究概述 专 业： 制药科学与工程 姓 名： 准考证号： 010412100006 指导教师： 填写日期： 2014年 2 月 8 日摘 要阿司匹林（Aspirin），化学名乙酰水杨酸为解热镇痛药，具有解热、镇痛和抗炎等疗效，可用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。自1898年上市至今，阿司匹林应用于临床已上百年的历史，但是人类对阿司匹林的研究仍在继续，从最早的解毒镇痛药到后来的降低心脑血管事件，到如今阿司匹林迎来了第三次飞跃。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患以及预防癌症作用、降血压作用、预防糖尿病患者视网膜病变等。本文阿司匹林的理化性质及药理作用的研究进展作一简要综述。1关键词：阿司匹林；理化性质；药理研究；临床应用；综述目录第一章 前言.III第二章 阿司匹林的理化性质简介.IV第一节 阿司匹林的化学结构.IV 第二节 阿司匹林的性质.IV第三章 阿司匹林的药理作用.V第一节 阿司匹林的解热镇痛作用.V 第二节 阿司匹林的抗炎抗风湿作用.V 第三节 阿司匹林的在防止糖尿病血栓中的作用.V 第四节 阿司匹林防治恶性肿瘤的应用.V 第五节 阿司匹林在外周动脉疾病中的应用.V 第六节 阿司匹林的抗氧化作用.VI第四章 阿司匹林的使用剂量.VI第1节 成人常用量口服.VI第2节 小儿常用量口服.VI第3节 部分疾病患者的用法及最佳用量.VII第五章 阿司匹林的不良反应.VII第一节 阿司匹林的胃肠道反应及过敏反应.VII 第二节 凝血障碍.VII 第三节 瑞夷(Reye)综合征.VIII 第四节 水杨酸反应.VIII第五章 小结.VIII 致谢.VIII 参考文献.IX第一章 前言 阿司匹林（Aspirin），化学名乙酰水杨酸为解热镇痛药，具有解热、镇痛和抗炎等疗效，可用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。自1898年上市至今，阿司匹林应用于临床已上百年的历史，但是人类对阿司匹林的研究仍在继续，从最早的解毒镇痛药到后来的降低心脑血管事件，到如今阿司匹林迎来了第三次飞跃。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患以及预防癌症作用、降血压作用、预防糖尿病患者视网膜病变等。1人们对阿司匹林的认识可追溯到古埃及法老时代。当时，通过浸泡柳树皮获取了一种物质，并被记载于公元前1550年汇集的医疗处方之中。哥伦布发现新大陆之前，美洲人经常使用金鸡纳树的树皮作镇痛药。西班牙人来到那里以后发现这种树的树皮还可以降低病人的体温。 1800年，人们才从柳树皮中提炼出了具有解热镇痛作用的有效成分水杨酸，1898年，德国化学家霍夫曼用水杨酸与醋酐反应，合成了乙酰水杨酸 。1899年，德国拜仁药厂正式生产这种药品，取商品名为Aspirin 。2根据文献记载，都说阿司匹林的发明人是德国的费利克斯霍夫曼，但这项发明中，起着非常重要作用的还有一位犹太化学家阿图尔艾兴格林。阿图尔艾兴格林的辛酸故事发生在1934年至1949年间。1934年，费利克斯霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。在这种情况下，狂妄的纳粹统治者更不愿意承认阿司匹林的发明者有犹太人这个事实，于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯霍夫曼一个人的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。纳粹统治者为了堵住阿图尔艾兴格林的嘴，还把他关进了集中营。第二次世界大战结束后，大约在1949年前后，阿图尔艾兴格林又提出这个问题，但不久他就去世了。从此这事便石沉大海。英国医学家、史学家瓦尔特斯尼德几经周折获得德国拜尔公司的特许，查阅了拜尔公司实验室的全部档案，终于以确凿的事实恢复了这项发明的历史真面目。他指出：在阿司匹林的发明中，阿图尔艾兴格林功不可没。事实是在1897年，费利克斯霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，但他是在他的上司知名的化学家阿图尔艾兴格林的指导下，并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。3到今日为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。阿司匹林在体内具有抗血栓的作用，主要是它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。通过对阿司匹林的化学成分及各种药理作用进行整理分析，总结了阿司匹林在解热镇痛、抑制血栓、预防癌症及预防糖尿病患者视网膜病变等作用，为临床用药提供依据。行文就近年来阿司匹林的理化性质及药理作用的研究进展作一简要综述。第二章 阿司匹林的理化性质及合成原理第一节 阿司匹林的分子结构及化学合成原理中文名称：乙酰水杨酸、阿司匹林、醋柳酸、巴米尔、力爽、塞宁、东青等。英文名称：Aspirin、Acenterine、Acetard、Acetophen等。分子式：C9H8O4相对分子质量：180.16。分子结构式：阿司匹林主要以水杨酸为原料，酸酐为酰化剂，在硫酸催化下，进行乙酰化反应而得。反应式如下：第二节 阿司匹林的理化性质阿司匹林为白色结晶或结晶性粉末，无臭，微带醋酸臭，溶于乙醇、氯仿、乙醚，微溶于水，其水溶液显酸性。由于分子中有一个羧基，可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，并同时被水解生成水杨酸钠和醋酸钠，加热时水解更快，酸化后即析出白色水杨酸沉淀。阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。因此阿司匹林应置于密闭容器中于干燥处保存。由于合成阿司匹林时乙酰化反应不完全，或在阿司匹林贮存时保管不当，成品中含有过多的水杨酸杂质，不仅对人体有毒性，且易被氧化生成一系列醌型有色物质，中国药典规定检查游离水杨酸，采用与硫酸铁反应产生紫色进行检查。阿司匹林为弱酸型药物，在酸性条件下不易解离，口服后易被吸收。吸收后很快被酯酶水解生成水杨酸和醋酸，水杨酸具有解热镇痛作用为主要活性成分。第三章 阿司匹林的药理作用第一节 阿司匹林的解热镇痛作用阿司匹林通过抑制前列腺素、缓激肽、组胺等合成产生解热、镇痛和抗炎的作用。作用机制可能是通过下丘脑体温调节中枢，使外周血管扩张，皮肤血流增加，出汗，散热增加而降温。其镇痛作用属外周性镇痛作用。第二节 阿司匹林的抗炎抗风湿作用阿司匹林抗炎作用的机制是抑制体内环氧酶（COX）的生物合成。环氧酶（COX）催化PG,LT的生成。PG,LT参与炎症反应，而且对缓激肽等物质致炎有增强作用。阿司匹林通过抑制体内环氧（COX）的生物合成从而抑制PG,LT的合成，缓解炎症反应。同时，抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与其抗炎作用有关。第三节 阿司匹林的在防止糖尿病血栓中的作用阿司匹林在防止糖尿病血栓中的应用，主要是由于阿司匹林对血小板的作用和阿司匹林抑制蛋白质非酶促糖基化，其作用机制为（1）阿司匹林是非选择性环氧化酶（COX）抑制剂，是应用最广泛的抗血小板药物，阿司匹林可使血小板的环氧化酶丝氨酸位点乙酰化而灭活该酶的活性，阻碍花生四烯酸转化为前列腺素内过氧化物，因而抑制血小板生成TXA2，TXA2有强烈的促血小板聚集作用。阿司匹林还可影响血小板颗粒内容物的释放，5-羟色胺、PF4等，并且抑制血小板的释放反应，如肾上腺素、凝血酶、胶原等引起的释放；阿司匹林还可使血小板膜蛋白乙酰化，抑制血小板膜酶，有助于抑制血小板功能。（2）阿司匹林对肾小球基底膜，白蛋白及纤维蛋白原的非酶糖转化有不同程度的抑制作用，阿司匹林分子结构中的乙酰基可通过乙酰化蛋白质氨基基团抑制蛋白质的非酶促糖基化，乙酰化的蛋白质由于其与葡萄糖发生非酶糖化反应的位点已被占据，因此不能再被糖基化，从而抑制了蛋白质非酶促糖基化所导致的糖尿病血栓性并发症的发生。45第四节 阿司匹林防治恶性肿瘤的应用近年来，阿司匹林已逐渐应用于结直肠癌及乳腺癌防治。流行病学研究发现常规使用阿司匹林可使结直肠癌发生的危险性降低。其机制尚未清楚，可能与血中前列腺素(PG)降低有关。阿司匹林通过抑制环氧化酶-2的活性而抑制PG的合成，通过抑制合成PG来抑制细胞增殖，提高免疫功能，或者通过抑制PG合成，使鸟氨酸脱羧酶活性下降，导致肿瘤细胞生长代谢降低。阿司匹林的作用是抑癌，而不是灭癌或溶癌。67第五节 阿司匹林在外周动脉疾病中的应用阿司匹林是目前临床应用最为广泛的抗血小板药物，多项临床研究已经证实它可有效地降低PAD患者不良心血管事件的风险，可使不良心血管事件的风险降低22%12。可使间歇跛行，外周血管成形术以及旁路术患者的心血管事件风险降低26%13。最新公布的一项荟萃分析结果也证实，阿司匹林可有效降低PAD患者的脑卒中风险14。阿司匹林还可有有效地改善外周动脉旁路移植术后移植血管的畅通情况。资料中多项随机对照研究显示，阿司匹林可有效降低外周旁路移植血管的远期闭塞率，尤其是对人工移植血管的作用更明显，可使闭塞的绝对风险降低39%。以上研究充分的证实了阿司匹林在治疗PAD中的重要性。8第六节 阿司匹林的抗氧化作用阿司匹林具有抗氧化剂特性。用电子旋转共振(ESR)研究阿司匹林与羟自由基(OH)，超氧阴离子自由基(O2)及H2O2的反应，发现阿司匹林是OH有效的清除剂，但不是O2及H2O2很好的清除剂。通过抗氧化反应，阿司匹林可以抑制二氧化硅诱导脂质过氧化、DNA链断裂，展示其细胞保护作用并可解释其多种生理学和药理学的作用。第4章 阿司匹林的使用剂量 第一节 成人常用量口服解热、镇痛，一次0.30.6g，一日3次，必要时每4小时1次。 抗风湿，一日35g（急性风湿热可用到78g），分 4次口服。 抑制血小板聚集，尚无明确用量，多数主张应用小剂量，如50150mg，每24小时 1次。 治疗胆道蛔虫病，一次1g，一日23次，连用23日；阵发性绞疼停止 24小时后停用，然后进行驱虫治疗。 9第二节 小儿常用量口服 解热、镇痛，每日按体表面积1.5g/平方米，分46次口服，或每次按体重510mg/kg，或每次每岁60mg，必要时46小时1次。 抗风湿，每日按体重80100mg/kg，分34次服，如12周未获疗效，可根据血药浓度调整用量。有些病例需增至每日130mg/kg。 小儿用于皮肤粘膜淋巴结综合征（川崎病），开始每日按体重80100mg/kg，分34次服，热退23天后改为每日30mg/kg，分 24次服，连服2月或更久，血小板增多、血液呈高凝状态期间，每日510mg/kg，1次顿服。 预防血栓、动脉粥样硬化及心肌梗塞：0.3/次，一日1次；预防暂时性脑缺血，每次0.6g，一日2次。 治疗胆道蛔虫：每次1g，一日2-3次，连服2-3日。 治疗X线照射或放疗引起的腹泻，每次服0.6-0.9g，一日4次。 治足癣，先用温开水或1：5000高锰酸钾溶液洗涤，然后该品粉末撒布患处，一般2-4次可愈。水杨酸类早晨给药达峰时间长，半衰期长，晚间相反。合理给药应早晨用量略增加。晚间加服一次。9 注：建议不要给孩子或任何不到19岁的人服阿斯匹林。要常备对乙酰氨基酚或布洛芬来缓解疼痛和发烧。（水杨酸盐、乙酰水杨酸盐、乙酰水杨酸、水杨酰胺、水杨酸苯酯） 第三节 部分疾病患者的用法及最佳用量 在预防瓣脑性心脏病发生全身性动脉栓塞方面，单独应用阿司匹林无效，但与双嘧达莫合用，可加强小剂量双嘧达莫的效果。 避免和糖皮质激素合用；避免与香豆素类抗凝药、降血糖药氨甲蝶呤、巴比妥类、苯胺类等合用。 饭后服。美国胸科医师学会抗栓和溶栓治疗学会（ACCP）的循证指南指出，使用阿司匹林预防心肌梗死、脑卒中和血管性死亡，患者应根据病情，使用最佳剂量。 大量的临床试验显示，对大部分病人来说，包括慢性稳定性或不稳定心绞痛患者，阿司匹林75mg/日可有效降低发生急性心肌梗死和死亡的危险。这一剂量也可降低一过性脑缺血发作患者脑卒中和死亡的发生率。欧洲一项脑卒中预防研究显示，既往有一过性脑缺血发作和脑卒中病史的患者使用阿司匹林25mg，每日2次，即50mg/日可降低脑卒中或死亡的危险。临床实践证明，患者即使服用比表中剂量更高的阿司匹林，疗效不会进一步增加，但副作用的发生却大大增加。因此在治疗各种血栓性疾病中，患者应该使用最小的有效剂量，亦即长期应用50160mg/日，以达到最大疗效，而毒副作用则减至最小，这才是患者服用阿司匹林的最佳剂量。 9第五章 阿司匹林的不良反应第一节 阿司匹林的胃肠道反应及过敏反应阿司匹林胃肠道反应：小剂量或短期应用阿司匹林不良反应较少，如果长期大量应用治疗风湿病则不良反应发生率较高，可引起胃肠道反应，诱发或加重溃疡和出血。发病机制是由于胃肠黏膜存在COX-1，能催化PG形成，PG对胃肠黏膜有保护作用，而阿司匹林抑制COX-1，干扰PG合成，刺激胃肠道黏膜。故饭后服药，将药片嚼碎，同服抗酸药如碳酸钙，或服用肠溶片可减轻以上反应。10过敏反应：由于阿司匹林抑制了花生四烯酸代谢过程中的环加氧酶途径，PG合成受阻，造成脂氧酶代谢产物白三烯增多，导致支气管痉挛，引发“阿司匹林性哮喘”，甚至过敏性休克。一旦出现过敏反应应立即停药。并给患者以有利的条件，避免不利因素，以期顺利地渡过其自限性的病程，如卧床休息、饮食富于营养，保持适宜冷暖环境，预防继发感染等。10第二节 凝血障碍一般剂量阿司匹林可抑制血小板聚集，延长出血时间。大剂量长期服用，能抑制凝血酶原形成，可用维生素K防治。严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏等均应避免服用阿司匹林。手术前一周应停用。第三节 瑞夷(Reye)综合征极少数患病毒感染伴有发热的儿童或青年应用阿司匹林后，出现严重的肝功能异常、惊厥、昏迷及急性脑水肿等症状，称为瑞夷综合症。虽少见，但可致死，故14岁以下患病毒感染的儿童忌用本药。11第四节 水杨酸反应剂量过大时（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，严重者可出现精神错乱、昏迷等症状，称为水杨酸反应。一旦出现此反应时应立即停药，静脉滴入碳酸氢钠加速水杨酸的排泄。11第五章 小结通过对阿司匹林的化学成分及各种药理作用进行整理分析，总结了阿司匹林在解热镇痛、抑制血栓、预防癌症及预防糖尿病患者视网膜病变等作用，为临床用药提供依据。进入21世纪以来，人类赖以生存的自然环境、社会环境以及人类自身的发展都面临着前所未有的挑战。各种各样的奇怪的疾病也正在影响着人类的健康，使很多优秀的人才因为疾病而葬失了劳动能力或死亡，给国家和家庭带来了巨大的损失，于是人类开始寻找各种能预防或治疗疾病的药物。阿司匹林作为一种应用与临床比较早的药物，在传统的解热镇痛抗风湿作用中，发现了其对糖尿病血栓、恶性肿瘤等新型的疾病有很好的药理作用，同时在其他的应用中也反现了其在外周动脉疾病中及抗氧化等方面具有要好的作用。而糖尿病血栓、恶性肿瘤及外周动脉疾病正是目前摧残人类生命健康的常见疾病。阿司匹林作为一种传统的化学药品，制作工艺简单、价格低廉。我相信其在未来的临床应用中将会为更多的家庭减轻疾病带来的负担并为身受疾病困扰的患者带福音。致谢行文至此，我的这篇论文已接近尾声；论文的完成离不开老师和同学的悉心指导、真诚帮助。首先要感谢贵阳学院给我的这么一个展示自我的平台，让我有机会阅历更多的学科知识。其次要感谢为我们来回操劳不辞辛苦的周进康老师，以及我的论文指导老师，在我论文写作的过程中老师始终给与我精心的指导和不