蒙脱石散制备工艺研究论文.doc

山西医科大学药学院本科毕业论文山西医科大学本科生毕业论文论文题目 蒙脱石混悬液的制备工艺研究学生姓名 尉 大 伟 学 号 20060864 指导老师 徐 丹 丹 专 业 药 学 班 级 70602 2010年6月蒙脱石混悬液的制备工艺研究学生姓名：尉 大 伟 指导老师：徐 丹 丹【摘要】目的:研究蒙脱石混悬液制备工艺及质量标准。方法:在蒙脱石混悬液的制备工艺研究中,本文采取单因素考察方法考察了制备工艺、助悬剂、蒙脱石与助悬剂用量比等因素，确定了蒙脱石混悬液的最佳制备工艺，考察了制剂的稳定性并对其做了质量标准研究。结果:采取工艺二，以羧甲基纤维素钠为助悬剂用量为0.2%时，混悬效果好、稳定性高、制备方法简单。结论: 用该法制备的蒙脱石混悬剂的质量标准稳定可靠。【关键词】蒙脱石；混悬液；制备工艺；助悬剂 ；质量控制；The research of the technology of the preparation of montmorillonite suspension【Abstract】 Objective: To study the technology of preparation of montmorillonite suspension and preparation quality standard. Methods: During the research of preparation of montmorillonite suspension, the effect of factor including the technology of preparation, the suspension aid and the ratio of amount of montmorillonite to that of suspension aid on the stability of preparation suspensions were investigated by single-study. Formulation was optimized finally. Meanwhile we have detected preparation quality standard. Results: The formulation is: the second technology of preparation and the 0.2% of amount of montmorillonite to that of Sodium Tylose. Conclusion: The stability of preparation suspension is better. The effects are satisfactory.【Key Words】 montmorillonite; suspension; the technology of preparation; suspension aid; preparation quality standard蒙脱石混悬液的制备工艺研究1. 前言蒙脱石是由颗粒极细的含水铝硅酸盐，较早的资料就有资料记载其具有药用效果，如在本草纲目拾遗中介绍膨润土可用于治疗外伤和解毒，并将其归纳为中药的一种。最早在临床上用于治疗腹泻及消化道溃疡的是蒙脱石散剂，由法国益普生公司研制，其名为思密达（smecta），现已在全世界60多个国家成功地用于腹泻疾病的治疗，普遍认为是一种高效、无毒的“绿色药品” ，可作为治疗各种腹泻的首选药。但由于散剂加水服用悬浮性差、颗粒粗、蒙脱石易沉于液体底部，服用时溶剂底部有残留，服用剂量不准确，服用不方便。蒙脱石混悬液由主药蒙脱石、助悬剂、矫味剂等组成，用于治疗腹泻及消化道溃疡等效果显著。其具有服用剂量准确、服用携带方便、粒度较细、服用后可快速分散到人体消化道、效果更好等多种优点。鉴于此，我们拟将蒙脱石制备成混悬剂以克服上述蒙脱石散剂的缺点。2材料与仪器2.1 材料思密达（L228c，博福-益普生（天津）制药有限公司），羧甲基纤维素钠（20060816，天津市科密欧化学试剂开发中心），聚乙烯吡咯烷酮K-30（PVP，2010412，天津市北辰区方正试剂厂），西黄蓍胶（20090218，上海蓝季科技发展有限公司），氟化钠，稀硫酸，乙醇（分析纯、50%），氢氟酸，硝酸，冰乙酸，醋酸铵，氨试液，EDTA，硫酸锌，二甲酚橙，硫酸士的宁，磷酸二氢钠，氢氧化钠氯化钠均为分析纯。2.2 仪器涡旋混合器（，科技开发公司），UV756B紫外分光光度计（上海精密科学仪器有限公司），离心机（Anke TDL-5-A），电子天平（SHIMADZU AUY120），PH计，烘烤箱（DL203 天津市达北实验仪器厂），酸式滴定管，坩埚，铂坩埚，铜棒，试管，玻璃棒，量筒，表面皿，蒸发皿，漏斗，容量瓶，3实验方法和结果3.1 蒙脱石混悬液制备工艺的选择3.1.1 混悬液的制备方法的选择混悬液的制备原则首先是使粉粒润湿并在液体分散介质中均匀分散，保持一定条件使其尽量不聚集，然后采取一定的措施防止结块。 制备方法通常混悬液的有两种：分散法和凝聚法。由于蒙脱石本身的性质我们采用的是分散法，以制备10ml含1g蒙脱石，3%PVP助悬剂为例，其工艺途径可阐述如下：工艺一：称取1.0g蒙脱石于带塞的试管中，另取约0.3gPVP，使溶于10ml的蒸馏水中，待PVP溶液透明混匀后到入装有蒙脱石的试管中，密盖后，在液体快速混合器中以5000rmin，涡旋振摇30min，即得。工艺二:称取1.0g蒙脱石和0.3gPVP，置试管中，充分混匀后，取10ml蒸馏慢慢边滴加蒸馏水边用玻璃棒搅拌，在蒙脱石全部湿润后，混合液呈浆糊状态时，把剩余的蒸馏水全部加入试管中，密盖后，在液体快速混合器中以5000rmin ，涡旋振摇30，即得。3.1.2 评定混悬液质量方法的选择3.1.2.1 微粒大小的测定混悬液中微粒的大小不仅关系到混悬液的质量和稳定性，也会影响混悬液的药效和生物利用度。所以测定混悬液中微粒大小及其分布，是评定混悬液质量的重要指。由于本研究的蒙脱石采用的是法国益普生公司研制的商品名为思密达的蒙脱石散剂，故其微粒大小符合要求，无需测其微粒大小。3.1.2.2 沉降体积比的测定沉降体积比（sedimentation rate）是指沉降物的体积与沉降前混悬液的体积之比。测定方法：将混悬液放于量筒中，混匀，测定混悬液的总体积V。，静置一定时间后，观察沉降面不再改变时沉降物的体积V，其沉降体积比F为： F=V/V。=H/H。沉降体积比也可用高度表示，H。为沉降前的混悬液的高度，H为沉降后沉降面的高度。F值愈大混悬液愈稳定。F值在01之间。混悬微粒开始沉降时，沉降高度H随时间而减小。所以沉降体积比H/H。是时间的函数，以H/H。为纵坐标，沉降时间t为横坐标作图，可得沉降曲线，曲线的起点最高点为1，以后逐渐缓慢降低并与横坐标平行。根据沉降曲线的形状可以判断混悬液处方设计的优劣，沉降曲线比较平和缓慢降低可认为处方设计优良，但较浓的混悬液不适用于绘制沉降曲线，口服混悬剂的沉降体积比不应低于0.9。3.1.2.3重新分散试验优良的混悬液经过贮存后再振摇，沉降物应能很快重新分散，这样才能保证服用时的均匀性和分剂量的准确性。试验方法：将混悬液置于100ml量筒内，以每分钟20转的速度转动，经过一定时间的旋转，量筒底部的沉降物应重新均匀分散，说明混悬液再分散性良好。我们以用量为0.4%的羧甲基纤维素钠为助悬剂以沉降体积比为评定标准考察两种制备混悬液方法（工艺一，二）的优劣，结果见图3-1： 表3-1 采用工艺一制备蒙脱石混悬液t H 编号 平均值h cm （H）0.0 6.3 6.3 6.5 6.40.1 6.3 6.3 6.5 6.40.5 6.3 6.3 6.5 6.41.0 6.2 6.3 6.5 6.32.0 6.0 6.2 6.0 6.13.0 5.4 6.2 5.6 5.64.0 5.0 6.2 5.3 5.55.0 4.4 6.2 5.1 5.26.0 4.0 6.2 5.1 5.120 3.7 6.2 5.1 5.0110 3.7 6.0 4.7 4.8 表3-2 采用工艺二制备蒙脱石混悬液 平均值t H 编号 （H）0.0 7.0 7.0 6.6 6.95.0 7.0 7.0 6.6 6.910 7.0 7.0 6.6 6.915 7.0 7.0 6.6 6.920 7.0 7.0 6.6 6.9 25 7.0 7.0 6.6 6.935 7.0 7.0 6.6 6.940 7.0 7.0 6.6 6.960 7.0 7.0 6.6 6.990 7.0 7.0 6.6 6.9110 7.0 7.0 6.6 6.9120 7.0 7.0 6.6 6.9H 。=6.9工艺一工艺二 图3-1 两种不同制备工艺的沉降曲线从上面两条沉降曲线可知，沉降曲线二几乎没有下降基本与横坐标平行。由此得知工艺二作为混悬液处方设计优与工艺一，故本研究采取工艺二。3.1.3 助悬剂的筛选 常用的助悬剂有西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠、PVP等。我们以此三种物质作为助悬剂，采用同一种工艺（工艺二）与等量的蒙脱石制成含量为10%的蒙脱石混悬液。3.1.3.1 考察以PVP为助悬剂制备混悬液的稳定性精密称取约0.5g和约1g蒙脱石，采取工艺二制备蒙脱石混悬液。结果见图3-2： 表3-3 PVP为助悬剂 t H 编号 平均值min cm （H）0 7.7 7.7 7.8 7.75 7.7 7.7 7.8 7.7 10 7.6 7.7 7.8 7.7 15 7.6 7.6 7.7 7.6 20 7.4 7.2 7.5 7.4 30 7.0 6.8 7.0 6.9 40 6.6 6.2 6.0 6.3 50 6.0 5.9 5.8 5.9 60 5.0 5.3 5.5 5.3 80 4.7 5.0 5.1 4.9 100 4.0 4.3 4.4 4.2 120 3.4 3.8 3.6 3.6 180 3.3 3.8 3.6 3.6 240 3.3 3.8 3.6 3.6 300 3.3 3.8 3.6 3.6 420 3.3 3.8 3,8 3.6 960 3.3 3.8 3.8 3.6H。=7.7图3-2 PVP为助悬剂的沉降曲线由上述沉降曲线可知，以PVP为助悬剂，当混悬液稳定时沉降体积比F=3.6/7.7=0.40.9，F值远小于标准值0.9。并且主药蒙脱石很快沉底。故PVP不能作为助悬剂制备蒙脱石混悬液。3.1.3.2 考察以西黄蓍胶为助悬剂制备混悬液的稳定性 精密称取约0.07g西黄蓍胶和约1g蒙脱石，采用工艺二制备蒙脱石混悬液，结果见图3-3：表3-4 西黄蓍胶为助悬剂t H 编号 平均值 h cm 0 8.9 7.4 8.1 8.1 0.5 8.9 7.4 8.1 8.1 1.5 8.9 7.3 8.0 8.1 3 8.8 7.1 8.0 8.0 5 8.8 7.1 8.0 8.0 7 8.8 7.0 8.0 7.9 9 8.8 6.9 8.0 7.9 11 8.8 6.8 8.0 7.9 13 8.8 6.7 7.9 7.8 16 8.8 6.7 7.9 7.8 20 8.8 6.7 7.9 7.8 24 8.8 6.6 7.8 7.7 30 8.8 6.5 7.8 7.7 34 8.7 6.4 7.8 7.6 38 8.7 6.3 7.7 7.6 49 8.7 6.3 7.7 7.6 52 8.6 6.2 7.6 7.5 56 8.5 6.1 7.6 7.4 73 8.0 5.7 7.0 6.9 87 7.2 5.2 6.5 6.3 111 7.0 5.0 6.2 6.1 130 7.0 5.0 6.2 6.1 160 7.0 5.0 6.2 6.1H。=8.1cm图3-3 西黄蓍胶为助悬剂的沉降曲线结果表明：以西黄蓍胶为助悬剂，当混悬液稳定时，混悬液的沉降体积比F=6.1/8.1=0.750.9 。故，以西黄蓍胶为助悬剂制备蒙脱石混悬液时，其稳定性不符合要求。3.1.3.3 考察羧甲基纤维素钠为助悬剂制备混悬液的稳定性精密称取羧甲基纤维素钠约0.03g和蒙脱石约1g采取工艺二制备混悬液，结果如下：表35 羧甲基纤维素为助悬剂t H 编号 平均值 h cm 0 8.9 8.6 8.6 8.7 1 8.9 8.6 8.6 8.7 2 8.9 8.6 8.6 8.7 4 8.8 8.6 8.6 8.7 6 8.8 8.6 8.6 8.7 10 8.8 8.5 8.6 8.6 20 8.8 8.5 8.6 8.6 30 8.8 8.5 8.6 8.6 40 8.8 8.5 8.6 8.6 50 8.8 8.5 8.6 8.6 60 8.8 8.5 8.6 8.6 70 8.8 8.5 8.6 8.6 80 8.8 8.5 8.6 8.6 90 8.8 8.5 8.6 8.6 100 8.8 8.5 8.6 8.6 110 8.8 8.5 8.6 8.6 120 8.8 8.5 8.6 8.6 130 8.8 8.5 8.6 8.6 140 8.8 8.5 8.6 8.6 150 8.8 8.5 8.6 8.6 160 8.8 8.5 8.6 8.6 130 8.8 8.5 8.6 8.6 160 8.8 8.5 8.6 8.6 200 8.8 8.5 8.6 8.6300 8.8 8.5 8.6 8.6360 8.8 8.5 8.6 8.6图3-4 羧甲基纤维素钠为助悬剂的沉降曲线由上述沉降曲线可知，以羧甲基纤维素钠为助悬剂制备蒙脱石混悬液，当混悬液稳定时，沉降体积比F=0.990.9 。说明羧甲基纤维素钠作为助悬剂时能使混悬液具有很好的稳定性。其效果优于PVP和西黄蓍胶。所以羧甲基纤维素钠为首选助悬剂。 3.2 考察不同浓度羧甲基纤维素钠对混悬剂稳定性的影响3.2.1 考察羧甲基纤维素钠与蒙脱石的最佳比例由以上研究知道，以羧甲基纤维素钠为助悬剂制备混悬效果最好。文献报道，羧甲基纤维素钠作为助悬剂的标准用量范围是0.2%0.5% 。为研究方便起见，我们选取一个中间数值0.3%进行试验。单从沉降曲线考察其作为助悬剂效果很好。但其粘性较大过浓不易口服，因此考虑减小羧甲基纤维素钠的用量比例进行考察。分别选取羧甲基纤维素钠的比例为0.2% 、0.15% 、0.1% 。试验结果见图3-5：表3-6 不同比例羧甲基纤维素钠为助悬剂 t H/H。 编号 0 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 3 1 1 0.99 5 1 0.98 0.99 7 1 0.98 0.98 9 1 0.98 0.98 11 0.99 0.98 0.88 20 0.99 0.8 0.52 25 0.99 0.8 0.52 30 0.99 0.8 0.52 35 0.98 0.8 0.52 40 0.98 0.8 0.52 45 0.98 0.8 0.52 50 0.98 0.8 0.52 55 0.98 0.8 0.51 60 0.98 0.8 0.51 70 0.98 0.8 0.51 80 0.98 0.8 0.49 90 0.98 0.76 0.49 100 0.98 0.76 0.49 130 0.98 0.76 0.49 160 0.98 0.76 0.49、分别指羧甲基纤维素钠的用量比例为0.2%、0.15%、0.1% 。 图3-5 不同比例的羧甲基纤维素钠为助悬剂的沉降曲线 由上述沉降曲线可知，当羧甲基纤维素钠比例为0.2%时，其助悬效果最佳且有良好的重新分散性。综上所述，确定了蒙脱石混悬液的制备工艺：以羧甲基纤维素钠为助悬剂，用量比例0.2%，采取工艺二（称取1.0g蒙脱石和0.02g羧甲基纤维素钠，置试管中，充分混匀后，取10ml蒸馏慢慢边滴加蒸馏水边用玻璃棒搅拌，在蒙脱石全部湿润后，混合液呈浆糊状态时，把剩余的蒸馏水全部加入试管中，密盖后，在液体快速混合器中以5000rmin ，涡旋振摇30，即得）制备。3.3质量标准研究3.3.1 性状 本品为白色略显黄色混悬液，味香甜。3.3.2 鉴别3.3.2.1 硅元素的鉴别 取本品30ml于蒸发皿中，蒸发至干，在设置温度为105的烤箱中干燥4小时，放冷，将干燥物于研钵中研细，取细粉0.2g置铂坩埚中，加氟化钠10mg、硫酸0.2ml，用铜棒搅匀，将悬附一滴水的表面皿置于坩埚上，然后将坩埚慢慢加热，在水的周围很快形成白色环。3.3.2.2 铝盐的鉴别 取上述细粉约1g，置瓷蒸发皿中，加水10ml与硫酸5ml，加热至产生白烟，冷却，缓缓加水20ml，煮沸23分钟，滤过，滤液显铝盐反应（取供试滤液，滴加氢氧化钠试液，即生产白色胶状沉淀；分离沉淀，沉淀能溶于过量的氢氧化钠试液。3.3.3 检查3.3.3.1 二氧化硅的检查 取本品强烈振摇，立即用移液管精密量取2ml，置铂坩埚中，用水洗净移液管内壁的附着物，洗液并入坩埚中，蒸发至干，炽灼灰化后，在900炽灼2小时，放冷，用电子称精密称定（0.2011g），加硫酸0.2ml与乙醇2ml，再加氢氟酸6ml，置水浴锅上蒸至近干时，再加氢氟酸6ml，继续蒸发至气体除尽，900炽灼1小时，放冷，精密称定，减少的重量(即为供试品中含有二氧化硅的量。3.3.3.2 三氧化铝的检查取本品，强烈振摇，立即量取10ml（相当于蒙脱石1.0g），置蒸发皿中用水洗净内壁附着物，洗液并入蒸发皿中，水域蒸干，加硫酸6ml与硝酸10ml，待作用完全，置沙浴上蒸干，放冷，加硫酸30ml，煮沸，上层液用倾泻法经滤纸滤过，残渣用倾斜法用热水洗涤3次，洗液一并滤过，最后将残渣移至滤纸上，用热水洗涤，合并滤液至100ml量瓶中，放冷，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取20ml，加氨试液中和至恰好析出沉淀，再滴加稀硫酸至沉淀恰好溶解为止，加醋醋酸铵缓冲液（PH6.0）10ml，再滴加事先配制好的EDTA滴定液（0.05mol/L）25ml，煮沸35分钟，放冷，加二甲酚橙指示液1ml，用事先配制好的锌滴定液（0.05mol/L）滴定，至溶液由黄色转变为红色，消耗锌滴定液3.2ml并将滴定的结果用空白液试验校正。每1ml的EDTA滴定液相当于2.549g的三氧化二铝。计算得氧化铝的含量为0.8%（ml）。3.3.6 颗粒细度 取本品30ml，强烈振摇3分钟，倾入经恒重过的45m不锈钢药筛上，用水洗净瓶壁，洗液倾入药筛，至洗液不再浑浊，将有残留的45m不锈钢药筛置105干燥至恒重，残留物为0.9%3.3.7 pH 取本品10ml，摇匀，倾入漏斗中，经滤纸滤过，取续滤液，用pH计测其pH值为7.0 。3.3.8 含量测定 取本品强烈振摇后，立即精密量取5ml（相当于蒙脱石0.5g）置离心管中，用少量50%乙醇洗净吸管内壁附着物，洗液并入离心管中，再加50%乙醇30ml，加10%氯化钠1滴，充分振摇，离心15min,3000r/min，弃去上清液，重复2次，将沉淀转移至已恒重的称量瓶中，水浴蒸干后置105干燥8小时，即得供试品中蒙脱石的重量。结果附表1： 附表1 蒙脱石含量测定试验结果编号 重量 0.5001 0.4986 0.4909 百分率 100.02% 99.72% 98.18% 平均含量 99.31%由上述结果知道，本品的标示含量为99.31% 。 3.3.8.1 回收率与稳定性试验结果 蒙脱石混悬液的平均回收率为100.8%，RSD=1.32%( n=6)；稳定性实验结果均未见明显改变。 附表2 样品测定结果编号 蒙脱石混悬液标示含量（%） RSD( n=6，%) 98.9 1.48 99.9 1.52 100.6 1.374.结论本课题研究及优化了蒙脱石混悬液的制备工艺，采用单因素法考察了制备方法，助悬剂的选择及助悬剂与主药蒙脱石的用量比例。本研究使用沉降体积比评定蒙脱石混悬液的处方设计的优劣，测定沉降体积比值F并绘制了沉降曲线，使得该评定方法直观、方便。最后用正交设计法确定了蒙脱石混悬液的最佳制备工艺。接着本实验室对采用上述制备工艺制备的蒙脱石混悬液样品做了质量标准，内容包括性状、鉴别、检查、含量测定等考察其是否符合相关规定。由于实验条件的限制本实验只做了质量标准的部分内容，而且蒙脱石混悬液的稳定性的评定方法也较单一，但所做的各项内容的结果都符合规定。因此，该制备工艺有待于进一步的研究考察，以便其各项指标都符合相关要求。5. 讨论本实验首先对混悬液制备方法（工艺一、工艺二）进行考察和取舍，表3-1中混悬液高度H样品与的差异较大，原因是样品所用试管与的规格不同，而且从该表下面的沉降曲线中看出工艺二明显优于工艺一。在助悬剂选择考察实验中，每种助悬剂的