氯霉素的生产工艺.doc

连续化的硝化工艺可保证收率高,耗酸少,生产过程安全缺点胺化收率不理想2,以苯乙烯为原料经-苯乙烯以Prins反应Prins反应:烯烃与醛(甲醛)在酸催化下生成1,3.$第六章 氯霉素的生产工艺教学目的：n 了解苯乙烯法和肉桂醇法生产氯霉素的工艺路线。n 了解对硝基苯乙酮法生产氯霉素过程中的“三废”治理及综合利用。n 理解对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步工艺原理。n 掌握对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步的主要反应条件及影响因素。教学重点：n 了解国内外制药工业的发展和现n 对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步工艺原理；n 对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步的主要反应条件及影响因素教学方法：讲授、多媒体。教学手段与工具：采用多媒体形式，配之以必要的板书。 教学指导思想：贯彻以学生为主体、教师为指导者的教学思想，充分调动学生主动、生动学习的积极性。 教学内容：第一节 概述一、化学结构式二、药理作用本品为广谱抗生素，临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。三、发现n 1947年n 第一个采用全合成方法合成的抗生素四、异构体n 苏式与赤式含两个不对称碳的分子，若在Fischer投影式中，两个H在同一侧，称为赤式，在不同侧，称为苏式。n 差向异构体 含多个不对称碳原子的异构体，如果，只有一个不对称碳原子的构型不同，则这两个旋光异构体称为差向异构体。如果构型不同的不对称碳原子在链端，称为端基差向异构体。第二节 合成路线及其选择一、对硝基苯乙酮法n 沈家祥路线n 原料：乙苯n 步骤：硝化、溴化、成盐、乙酰化、羟甲基化（缩合）、还原、拆分、二氯乙酰化n 优点 起始原料价廉易得 各步反应收率高、技术条件要求不高 连续进行，不需分离中间体，简化了操作n 缺点 第一步产生大量的副产物邻硝基乙苯 硝化和氧化两部的安全操作要求高，产生的硝基化合物毒性较大。 存在劳动防护和三废治理问题二、苯乙烯法1、以苯乙烯为原料经-羟基-对硝基苯乙胺n 步骤氯代甲醚化、硝化、胺化、酰化、氧化、缩合、还原、拆分、酰化n 优点 苯乙烯价廉易得 合成路线较简单，且各步收率高 连续化的硝化工艺可保证收率高、耗酸少、生产过程安全n 缺点胺化收率不理想2、以苯乙烯为原料经-苯乙烯以Prins反应n Prins反应：烯烃与醛（甲醛）在酸催化下生成1，3-丙二醇及其衍生物n 优点 合成路线短 前4部的中间体均为液体，节省分离、干燥和运输设备 有利于实现连续化和自动化n 缺点 需要高温（250） 需要高压（10MPa） 需要高真空下减压蒸馏三、肉桂醇法n 原料：苯甲醛n 步骤：缩合、还原、加成、缩酮化、拆分、硝化n 优点： 最后引入硝基，对位体的收率高达83% 乙苯和苯乙稀的来源不成问题 肉桂醇的价格是苯乙稀的32倍 前两种适合国内生产n 缺点：硝化反应需在低温下进行。第三节 生产工艺及其过程一、对硝基乙苯的制备（硝化）1、工艺原理n 产物有：邻位、对位和间位硝基乙苯，二硝基乙苯n 注意事项： 硝酸用量不宜过多，硫酸的脱水值（DVS）不能过高，控制在2.56。 DVS是混酸中的硝酸完全硝化生成水后，废硫酸中硫酸和水的计算质量比。 需要良好的搅拌及冷却设备2、工艺过程n 配料比：乙苯:硝酸:硫酸:水= 1:0.618:1.219:0.108n 混酸的配制：注意加料顺序、控制温度、酸配比n 反应 硝化罐旋浆式搅拌 先加乙苯，后滴加混酸。 控制温度 反应1hn 后处理 分层 水洗残留酸，碱洗酚类、水洗残留碱n 蒸馏：减压正出乙苯和水n 分馏 减压分馏顶部馏出邻硝基乙苯 塔底的高沸物再减压精馏得对硝基乙苯3、反应条件及影响因素n 温度对反应的影响放热反应，温度过高会导致副产物生成，如邻位、二硝基化合物、酚等，甚至爆炸；处理方法 搅拌 有效冷却n 配料比对反应的影响：硝酸的用量不宜过多，避免产生二硝基乙苯n 乙苯质量对反应的影响 乙苯含量要高于95% 外观、水分等指标要符合质量标准n 安全问题 防爆、防腐蚀 配制混酸和硝化反应时中途不能停止搅拌和冷却 蒸馏完毕，不得在高温下解除真空放入空气，以免热的残渣（含多硝基化合物）氧化爆炸二、对硝基苯乙酮的制备1、工艺原理n 副反应n 游离基反应 链的引发 连的增长 链的终止2、工艺过程n 配料比：对硝基乙苯:空气:硬脂酸钴:醋酸锰=1:适量:5.3310-5: 5.3310-5n 加料n 通空气、搅拌n 定期化验反应液中的含酮量与含酸量n 反应终点：当含酮量由最高峰开始下降n 稍冷、卸料n 80-90下缓缓加入碳酸钠饱和水溶液调至pH7.8-8n 冷却至室温，冷冻至-3 结晶过滤n 溶解、15%碳酸钠调pH7-7.5,冷至5，过滤n 洗涤、干燥n 得对硝基苯乙酮：熔点78-80、含量96%以上、收率57-58.7%n 滤液酸化回收对硝基苯甲酸3、反应条件及影响因素（1）催化剂的作用 硬脂酸钴具有催化性能好，选择性高，产物对硝基苯乙酮含量高，副产物含量低 催化剂用量少、反应温度低、反应速度快、周期短、反应平稳易控制，产区的质量提高（2）反应温度：反应维持在既不过分激烈又均匀出水的程度（3）反应压力 反应分子数减少的反应，加压对反应有利 0.5MPa。大于0.5MPa对提高产物含量不显著（4）抑制物：苯胺、酚类、铁盐注意事项：硬脂酸质轻，为防止投料飞扬损失，预先将其与等量的对硝基乙苯拌和，然后加入反应塔三、对硝基-溴代苯乙酮的制备1、工艺原理n 副反应n 第2步副反应对生产有利n 离子型反应n 加成、消除n 存在一段诱导期2、工艺过程n 配料比：对硝基苯乙酮：溴：氯苯=1：0.96：9.53n 加氯苯和对硝基苯乙酮，溶酮约30minn 加少量溴，诱导n 开真空加溴1-1.5h内加完n 继续反应1hn 排溴化氢2hn 静置0.5h、待成盐反应3、反应条件及影响因素（1）水分的影响：水分对反应不利（延长诱导甚至不反应）。水分控制在0.2%以内（2）金属的影响：金属离子存在能引起芳香环的溴代反应。（3）对硝基苯乙酮质量的影响n 若不合格，会造成溴化物残渣过多，收率低，甚至影响下一步的成盐反应n 控制指标：熔点、水分、含酸量、外观等4、注意事项n 溶酮、调温时严禁使用蒸气n 釜内无母液时，不得先投对硝基苯乙酮和溴n 如遇诱导困难，可采取静置、适当增加诱导溴量、提高温度至36左右，加入适量的已反应的溴化液或溴化残渣、分离水分等措施。n 避免混入金属杂质四、对硝基- -溴代苯乙酮六次甲基四胺的制备1、工艺原理2、工艺过程n 配料比：溴化物：六次甲基四胺（乌托品）=1：0.86n 步骤 投料成盐母液、六次甲基四胺 冷盐水冷却至5-15 抽入溴化液 33-38 反应1h 反应毕测终点 冰盐水冷冻至18-20 送下一步反应岗位n 反应终点测定3、反应条件及影响因素（1）水和酸对成盐反应的影响：水和酸的存在能使乌托品分解成甲醛（2）温度影响：成盐反应的最高温度不得超过404、注意事项n 溴化液pH及溴化氢含量必须合格，残渣分净，洗液归入本批n 成盐反应的最高温度不得超过40n 本反应忌水忌酸五、对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备1、工艺原理n 盐酸浓度越大，反应越易生成伯胺，且反应速率也较快n 水解后，HCl应保持在2%左右n 当HCl1.7%，有游离氨基物产生，发生双分子缩合，被空气氧化为紫红色吡嗪化合物，所以水解物不能由对硝基-溴代苯乙酮用氨解方法制取。n 乙醇的作用：与甲醛缩合生产不溶于水的缩醛2、工艺过程n 配料比成盐物：盐酸：乙醇 = 1：2.44：3.12n 步骤 加盐酸，降温至7-9 搅拌、压入成盐物 12-18进行结晶分层 静置分出氯苯母液（洗涤脱水后套用） 加乙醇，控温32-34反应5h 3h后测酸含量，酸度控制在2.5-3.5% 反应毕，降温至28，停止搅拌 静置，分离酸性母液 加入40-50的温水搅拌得缩醛 抽出缩醛，于33-36 保温反应0.5h 冷至-3 ，离心分离3、反应条件及影响因素酸度和用量的影响：强酸下反应4、注意事项（1）盐酸量与反应酸度应严格控制，如遇成盐岗位补加乌托品，应按1：1补加盐酸（2）若反应中母液的量少，可采取加盐盐析的办法或增加洗涤次数（3）水解物中铵盐、盐酸、缩醛等含量过多会直接影响下步乙酰化六、对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备1、工艺原理n 硝基的存在降低了氨基的反应活性，采用强酰化剂醋酸酐n 先将水、醋酸酐与氨基物盐酸盐混悬，在逐渐加入醋酸钠，防止双分子缩合反应2、工艺过程n 配料比：水解物：醋酸酐：醋酸钠=1：1.08：3.8n 步骤 加母液冷至0-3 ，加入水解物 搅拌，加入醋酐 在30min内，先慢后快地加入38-40%的醋酸钠溶液 在18-22 反应1h，测反应终点。 冷却至10-13 ，析出晶体，过滤，常温水洗 在10 下用1-1.5%碳酸氢钠洗结晶液pH为7 10 以下的清水冲洗至pH=7 甩干称重交缩合岗位。滤液回收醋酸钠n 终点测定3、反应条件及影响因素（1）pHn pH过低，反应物会进一步缩合n pH过高，氨基酮和乙酰化物都会发生双分子缩合（2）加料次序和加乙酸钠的速度n 加乙酸酐和乙酸钠的次序不能颠倒n 严格控制加醋酸钠的速度4、注意事项n 先加醋酸酐，再加醋酸钠n 水解物打浆时，pH必须调至4-5，严格控制加醋酸钠的速度n 乙酰化物中和后的酸碱度将影响下步缩合反应碱的用量及pH值，因此必须保证乙酰化物为中性，且不应混有水解物。n 乙酰化物应避光贮存七 对硝基-乙酰氨基-苯丙酮的制备1、工艺原理n 碱催化n 乙酰化物的-氢以质子形式脱去，生成碳负离子n 若碱性太强则脱去两个氢，生成双缩合物n 副反应n pH过低，不反应n 保持弱碱性pH7.5-8n 缩合产物是DL-外消旋体2、工艺过程n 配料比乙酰化物：甲醛：甲醇 = 1：0.51：1.25n 步骤： 加入甲醇、甲醛，搅拌，温水调至28-33 加入事先调成糊状的pH为7的乙酰化物 加适量碳酸氢钠调pH7.6-7.8 升至30 时计时，40min内升至42-45 （48 ） 取样观察晶型：针状消失，只有长方柱状（终点） 降温、过滤、低温水洗涤、干燥3、反应条件及影响因素（1）酸碱度对反应的影响n pH过低，不反应n pH过高，生成双缩合物（2）温度的影响n 过高，甲醛挥发n 过低，甲醛聚合（3）甲醛含量的影响n 含量直接影响反应。36%以上的甲醛为无色透明液体n 若有混浊，表示有聚醛存在4、注意事项n 控制pH7.5-8。调pH要迅速，准确n 反应温度自然上升，终点温度不得低于38 n 若甲醛出现混浊，必须回流解聚，方能使用n 测反应终点不到时，应酌情补加甲醛以上由对硝基苯乙酮的溴化反应开始，到成盐、水解、乙酰化、缩合为止，这5步无需分离出中间体，可连续地“一勺烩”完成，收率为84-85.5%八 DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备1、工艺原理n 异丙醇铝/异丙醇选择性高、不还原硝基n 主要副产物2、工艺过程配料比：缩合物：铝片：异丙醇铝：三氯化铝：盐酸：水：10%NaOH = 1：0.23：3.62：0.19：4.76：1.26：适量（1）异丙醇铝的制备n 加洁净干燥的铝片n 加三氯化铝、和异丙醇n 加热回流，2h后温度升至130 左右n 停止加热、自然升温，加入余下的异丙醇n 继续回流至铝片全部作用，无氢气产生。n 所制溶液压入还原反应罐（2）还原反应n 异丙醇铝/异丙醇溶液冷却至35-37n 搅拌15分钟左右，加三氯化铝n 维持温度44-46 反应1hn 使部分异丙醇铝转变为氯代异丙醇铝n 将缩合物抽入反应罐n 60-62 反应4h（3）水解n 将反应液压至盛有水和少量盐酸的水解罐中n 搅拌，热水调温至70-73 ，保温0.5hn 减压蒸出含水异丙醇n 稍冷，加入上批的“亚胺物”和浓盐酸n 升温至76-80 ，反应1hn 同时减压回收异丙醇n 冷至3 ，保温10h左右，结晶n 过滤，母液回收铝盐（4）中和n 将“氨基醇”盐酸盐加少量母液溶解n 分离除去液面的红棕色油状物n 加碱液中和至pH7.6-7.8，析出氢氧化铝n 活性炭50脱色，过滤n 滤液用碱中和至pH9.5-10n 冰盐水冷冻至3 左右，析出混旋氨基物n 母液可以套用来溶解“氨基物”盐酸盐还原、水解、中和三步收率为86%（5）回收n 将母液和洗液送至回收釜，调温35-40，pH9.5-10n 滴加苯甲醛、反应1h过滤得白色亚胺物n 将水、30%盐酸、亚胺物一次投入水解釜n 搅拌升温至90 ，保温反应6hn 同时减压回收苯甲醛n 降温至40-45 ，冰盐水冷至3 ，10h，过滤n 得氨基物盐酸盐3、反应条件和影响因素（1）水分对反应的影响n 制备异丙醇铝时，水分能引起异丙醇铝的水解n 不利于还原反应（2）异丙醇用量对反应的影响n 还原反应是可逆反应，异丙醇过量有利于正反应n 起溶剂作用4、注意事项n 异丙醇铝必须新鲜配制，否则影响收率。n 三氯化铝吸水性极强，放热剧烈，严禁一次倒入釜内，造成喷料伤人。n 异丙醇铝制备和还原反应必须无水条件（0.2%以下）n 异丙醇铝制备和还原反应必须控制温度，温度过高会使反应剧烈，产生大量氢气，易引起爆炸着火。n 异丙醇铝/异丙醇溶液静置前必须保持正常回流，温度不低于80 ，静置后抽料温度不低于70 九 D-(-)-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备1、工艺原理（1）利用形成非对映体的拆分法n 优点：纯度高，操作方便，易于控制n 缺点：成本高（2）诱导结晶法n 条件 必须是消旋混合物 消旋体的溶解度必须大于任一单旋体的溶解度n 特点 原材料消耗少、设备简单 拆分收率较高，成本低廉n 缺点 光学纯度较低 工艺条件控制麻烦2、工艺过程诱导法n 配料：DL-氨基物：L-氨基物：36%盐酸 = 1：0.14：0.45n 步骤 在稀盐酸中加入DL-氨基物和L-氨基物 升温至60 溶解完全 活性炭脱色过滤 降温至35 ，析出L-氨基物，过滤 重复操作 母液循环套用 粗制D-氨基物，酸碱处理、脱色精制 在pH9.5-10析出精制品，甩滤、洗涤、干燥 收率：94.5%-95%3、反应条件的影响（1）拆分母液配制对拆分的影响要选用含量高，结晶好、色泽好的氨基物盐酸盐或混旋氨基物、右旋氨基物（2）连续拆分次数对拆分的影响连续拆分60-80次脱色一次并调整配比4、注意事项n 拆分时真空度必须保持在0.07MPa以上，蒸汽压保持在0.05MPa以上，内温不得高于68 ，低温水应保持在10-18 之间，总体积控制在1600-1660L之间。n 氨基物不稳定，遇空气易氧化，故不能混入金属杂质。十、氯霉素的制备n 工艺原理n 二氯乙酰化n 辅助反应n 副反应2、工艺过程n 配料