白介素-33与炎症.doc

白介素-33与炎症新进展文章编号:10001336(2008)02013703生命的化学2008年28卷2期CHEMISTRYOFLIFE2008,28(2)白介素一33与炎症?137?李明才柳晓金苏绍波(汕头大学医学院炎症与免疫性疾病研究所,汕头515041)摘要:白介素一33(interleukin一33,IL一33)是最近发现的一种前炎症细胞因子,它结合ILl受体家族成员ST2,活化NF一deI和MAPK信号通路,促进Th2细胞因子的产生,参与多种炎症与免疫反应过程.本文就IL一33的分子结构,编码蛋白,产生及调节,受体信号与生物学活性等作综述.关键词:白介素一33;信号转导:炎症中图分类号:Q7l:R392自介素一33(interleukin一33,IL一33)是最近使用计算机序列分析,发现并鉴定的一种前炎症细胞因子.其后,IL一33也被描述为一种具有转录抑制特性的染色质相关的核因子.IL-33的基因序列和结构与IL一1家族成员IL_1D和IL.18相似,它属于IL一1家族的一个新成员,即IL一1F11.IL一33结合IL.1受体家族成员ST2,活化核因子NFKB和丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK),诱导Th2细胞因子的产生,在多种炎症免疫过程中发挥重要作用.1.IL.33的分子结构和编码蛋白人儿一力基因定位于人9号染色体(9p24.1)上.除IL一33和IL一18外,IL.1家族其他成员的基因均位于人2号染色体.而小鼠的儿一33基因位于19号染色体(19qC1).人和小鼠儿一33cDNA分别编码270和266个氨基酸的多肽,计算其相应全长蛋白质的分子量分别为30kDa和29.9kDa.类似于IL.1b和IL.18,IL.33的N末端没有明显的信号肽,IL一33作为大的前蛋白原形式产生和分泌,该前蛋白原需要充分加工以释放成熟的生物活性形式.在体外已证明,前IL一33原被胱天蛋白酶一l(caspase一1)加工【l0,产生分子量约为收稿日期:2007一Il-l8国家自然科学基金资助项目(3067193230770840)资助作者简介:李明才(1965一),男,博士,副研究员,硕士生导师,联系作者,Email:;柳晓金(1983一),女,硕士生,Email:;苏绍波(1957一),男,教授,博士生导师,Email:18kDa的IL一33成熟蛋白,全长蛋白质的第ll2位氨基酸被选择作为N.末端氨基酸.但到目前为止,尚未确定在体内IL.33是否也由caspase.1加工成活性形式的成熟蛋白质.人和小鼠IL一33的氨基酸同源性为55%.人IL.33的氨基酸序列与IL.1家族的其他成员的相似性如下:与ILl受体拮抗剂(IL.IRa)的相似性为34%,与IL一16的相似性为36%,与IL一1F10的相似性为36%,与IL.1的相似性为9%,与IL一1F8的相似性为32%,与IL.1的相似性为40%,与IL一1F9的相似性为31%.IL.33与IL.18的相似性最高.IL一33与IL_1家族其他成员一样,由12个所谓的IL一1/成纤维细胞生长因子(FGF)I一三叶草型折叠形成一个单个结构域分子.2.IL.33的产生及其调节IL.33显示出不同于IL一1D和IL一18的表达模式,例如,造血细胞是IL一1D和IL一18的主要来源,但在这类细胞中只能检测到低水平的儿一33mRNA表达.原位杂交技术证实类风湿关节炎和Crohn病人的慢性炎症组织中的内皮细胞是IL-33mRNA的一个主要来源.应用实时定量PCR技术,在多种组织的人和小鼠cDNA文库中均可检测到IL一33mRNA的表达,但不同种类细胞中表达水平不一样【1.小鼠儿一33mRNA在胃,肺,脊髓,脑和皮肤中高表达,在淋巴组织,脾,胰腺,肾和心脏中低表达.人不同组织的平滑肌细胞,肾小球膜细胞和支气管,小气道的上皮细胞显示儿-33mRNA组成性表达.在用IL.1D和IFN一0c刺激后,?138?生命的化学2008年28卷2期CHEMISTRYOFLIFE2008,28(2)在原代正常人皮肤和肺成纤维细胞以及在支气管平滑肌细胞中高度诱导了人儿一33mRNA表达.牛皮癣皮肤样品以及肺的肺泡蛋白沉积症中儿一33mRNA的表达显着升高.激活的人树突状细胞和巨噬细胞表达低水平的儿.33mRNA,而小鼠儿一33mRNA在静止的树突状细胞和激活的巨噬细胞中表达1.3.IL一33的受体及信号转导IL-1受体(IL一1R)包括IL一1RI,IL一1RII和IL一1R辅助蛋白(IL-1RAcP)(分别又称为IL一1R1,IL一1R2和IL一1R3).IL一33的受体复合物由ST2r1和IL一1RAcPt1组成.IL一33在体内诱导的作用需要IL一1RAcP的参与.ST2是与IL-1RI和IL-18R紧密相关的孤)LIL一1受体.ST2基因是IL一1受体家族的一个成员,它编码一种可溶性蛋白(可溶性ST2)和一种跨膜形式蛋白(ST2L),它们由前mRNA选择性剪切产生.IL一33是ST2L的特异性配体fl1.ST2L的结构与IL一1RI相似,由三个细胞外的免疫球蛋白结构域和一个细胞内的Toll/IL一1受体结构域组成.尽管可溶性ST2和ST2L的细胞外的结构域是共同的,但可溶性ST2缺少跨膜的和细胞内的Toll,IL_1受体结构域.ST2基因在几种细胞如成纤维细胞和肥大细胞中表达.ST2L在鼠和人的Th2细胞中特异性表达,因此,ST2L可在体外实验中作为Th2细胞的一种特异性标志.IL一33信号转导依赖于其受体ST2的表达,IL一33与ST2结合,通过下游信号分子髓样分化因子88(MyD88),IL一1相关蛋白激酶(IRAK)和肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6),使NFKB和MAPK激活,其中包括位点特异的NFld3抑制蛋白0c(IKBa),细胞外信号调节的蛋白激酶1/2(Erkl/2),CJunN端激酶(JNK),p38MAPK等激酶的磷酸化,从而调节基因的转录,导致Th2细胞因子IL一4,IL一5和IL一13的产生和随后的生物学功能发挥n1.IL一33并以IL-1RAcP依赖的方式激活NF一1cEI信号通路,导致IL一2的释放1.IL一33/ST2诱导的磷酸化方式与IL一1B刺激诱导的IL一1RI信号通路相似.4.IL一33的生物学活性IL一1家族成员IL一18和IL一1p促进前炎症和Thl相关的反应.IL一33通过其受体激活NF-ld3和MAPK,导致IL一4,IL一5和IL一13等Th2细胞因子的表达,加重粘膜组织的病理性损伤11.IL一33的受体ST2选择性地在Th2细胞上表达,而在Thl上不表达.ST2与炎症反应强烈相关,如哮喘病人中可溶性ST2表达水平升RecentProgress高和ST2能有效地治疗胶原诱导的关节炎.KomaiKoma等发现IL一33是一种体内外Th2细胞的有力的趋化剂,在体外,重组IL-33能增加Th2细胞的比例,以IL一33浓度依赖的方式诱导Th2细胞形态学上的改变并使其迁移进入胶原基质;在体内则吸引过继转移的ST2(+)Yh2细胞到IL-33注射的部位.因此,1L-33通过主动募集Th2细胞到炎症位点,而使IL一33在维持慢性炎症中起关键的作用.在体外实验中n1,重组人IL一33(rhlL-33)与Th2细胞孵育能增加Th2细胞产生IL-5和IL一13,而rhIL-33与Thl细胞孵育能降低Thl细胞产生IFNY的水平.用rhlL一33进行体内研究1发现,将rhIL一33腹膜内注射到小鼠后导致严重的嗜酸性粒细胞增多,脾大和血清IgE水平增高.rhlL-33处理小鼠的胸腺,脾,肝和肺中IL一4和IL一5mRNA水平增高,血清中IL一5和IL.13水平增高.小鼠出现的高嗜酸性粒细胞血症,可能与IL一5升高有关.同时,rhIL一33处理小鼠引起严重的肺和消化道的病理改变,包括嗜酸性粒细胞和单核细胞等多种免疫细胞浸润,粘液产生增加和上皮增生与肥大11.Hayakawa等1研究发现,在稳定表达IL一33受体ST2L的胸腺瘤EL一4细胞中,可溶性ST2能直接结合到IL一33,抑制NF-ld3的活化,证明可溶性ST2和IL_33复合物不能结合到ST2L.在小鼠哮喘模型中,可溶性ST2预处理IL一33刺激的脾细胞能降低IL一4,IL_5和IL一13的产生.表明,可溶性ST2可抑制变应性气道炎症中IL一33诱导的Th2细胞因子的产生f71.在变应性气道炎症中,可溶性ST2在IL一33诱导Th2细胞因子的信号中可能作为一种负向调节剂起作用.IL一33能调节肥大细胞的发育与功能.在体外,IL-33促进人CD34肥大细胞前体的成熟和诱导肥大细胞产生前炎症细胞因子和趋化因子f81.IL_33能诱导小鼠骨髓衍生培养肥大细胞(BMCMC)以非IgE方式产生IL一13和IL一6,IL一33以MyD88一依赖的方式促进这些细胞因子的产生,但IL一33不诱导和增强这些肥大细胞脱颗粒,在无IgE的条件下,高浓度的IL-33能延长BMCMC的生存f91.IL一33能以剂量和时间依赖的方式刺激小鼠肥大细胞株P815细胞和BMCMC分泌IL一6,增加IL一6和IL一1pmRNA的表达,IL一33亦诱导BMCMC产生IL一1p,肿瘤坏死因子(TNF)一0c,单核细胞趋化蛋白(MCP)一1和前列素D(PGD)2t1.IL一33诱导新进展生命的化学2008年28卷2期CHEMISTRYOFLIFE2008,28(2)BMCMC释放前炎症细胞因子,显示IL一33具有同IL一1和IL一18相似的前炎症作用,另外,IL一33还具有前面描述的与IL一1和IL一18不同的Th2型获得性免疫反应活性】.IL一33能促进人脐带血来源肥大细胞(HUCBMC)的生存及粘附到纤连蛋白,诱导HUCBMC中IL一8和IL一13的产生】.因此,IL一33在变态反应和其它疾病中可能增强肥大细胞的功能.此外,IL一33还有其他的一些生物学功能.同IL一10【等相似,IL一33是一种多功能蛋白质,它不仅是一种前炎症细胞因子,它也作为一种内皮细胞衍生的染色质相关的核因子,具有转录抑制的特性2】.IL一33可明显地抑制血管紧缩素一II和苯肾上腺素诱导的心肌细胞肥大和纤维化,它抑制血管紧缩素一II和苯肾上腺素诱导的NFKB0【抑制剂的磷酸化和NF一1cB核结合活性,而可溶性ST2则可封闭IL一33的这种抑制作用.综上所述,目前的实验结果提示,IL一33具有多效性,主要参与Th2细胞介导的免疫应答,调节肥大细胞的功能,与作为一种前炎细胞因子引起的组织特异免疫病理改变有关,还作为一种细胞内的核因子,具有调节基因转录的特性.IL一33可引起并调控多种炎症反应,这提示它有可能在慢性炎症和自身免疫性疾病中发挥作用13,14.5.展望可溶性ST2受体在哮喘病人的血清中高水平表达并在Th2细胞因子的产生中起重要作用.IL一33作为?139?ST2的配体参与哮喘等炎症性疾病的病理过程.IL一33与其受体ST2结合激活NF-rB和MAP激酶,导致Th2细胞因子的产生.而可溶性ST2可以作为一种负向调节剂抑制IL一33介导的Th2细胞因子的产生.新发现的IL一1家族新成员_IL一33及其受体可以作为治疗变态反应和自身免疫等炎症性疾病的一个新靶点.对IL一33的结构与功能,受体复合物的结构与表达,与IL一1家族其它成员的关系等进行深入研究,通过基因敲除实验等能进一步阐明IL一33参与多种炎症与免疫性疾病的发病机制.IL一33的发现为人类许多疾病的治疗提供了一种新思路.参考文献1】SchmitzJeta1.Immunity,2005,23(5):479-4902】CarriereVeta1.ProcNatlAcadSci,2007,104(1):2822873】DinarelloCA.Immunity,2005,23(5):4614624】ChackerianAAPfdZ.JImmunol,2007,179(4):255l一25555】AliSeta1.ProcNatlAcad&fU,2007,104(47):l8660一l86656】KomaiKomaMeta1.EurJImmunol,2007,37(1O):277927867】HayakawaHeta1.JBiolChem,2007,282(36):26369-263808】AllakhverdiZeta1.JImmunol,2007,179(4):20