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美白剂的作用机制 大连医科大学附属第二医院皮肤科涂彩霞 1 一 皮肤颜色的生物学基础 二 黑色素的调控机制 三 美白剂的作用机制 2 1 黑素小体 Melanosome 黑素小体是皮肤 眼 内耳 脑膜等处色素细胞特有的 溶酶体样的膜性细胞器 是合成和储存黑色素的亚细胞结构 用电子显微镜可以在妊娠第四个月就辨认出含有黑素的黑素小体 皮肤颜色的生物学基础 3 皮肤颜色的深浅受多种因素调控 主要取决于黑色素的含量及分布 黑色素的数量与性别和人种无关 随年龄增长而递减 日照程度的差异导致在人体不同部位有显著区别 皮肤颜色的生物学基础 4 黑色素基底层黑素细胞粗面内质网合成 并运至高尔基体包装成膜状结构 成为黑素小体 经黑素细胞胞体上树突移至角质形成细胞后 从皮肤角质层排泄 黑素转运过程中的重要事件 黑素小体从核周到胞膜内侧黑素细胞树突的形成和延展 黑素小体的释放 皮肤颜色的生物学基础 5 Fitzpatrick将参与黑色素合成 排泄的这种周期性代谢的一个黑素细胞和其周围的36个角质形成细胞称为表皮黑素单位 黑色素除可使皮肤呈现一定颜色外 还能发挥防晒 抗衰老及防癌等作用 皮肤颜色的生物学基础 6 黑素细胞 melanocyte 表皮黑素单元 黑素细胞与其邻近一定数量 10 36个 的角质形成细胞紧密配合形成 向它们输送黑素颗粒 表皮黑素单元 7 角质细胞摄取黑素小体 转运模式 注入 角质细胞吞噬黑素细胞树突末端 胞吐 裸露的黑素小体 融合 隧道 膜泡 黑素小体有胞浆 细胞膜包裹 皮肤颜色的生物学基础 8 一 皮肤颜色的生物学基础 二 黑色素的调控机制 三 美白剂的作用机制 9 1 黑色素合成酶的调节黑色素合成途径为 酪氨酸氧化为多巴醌 继续氧化脱羧形成二羟吲哚后转变为黑色素 即优黑色素或真黑色素 它是皮肤色素的主要组成成分 另有一旁支 即类巴醌经谷胱甘肽或半胱氨酸催化生成褐黑素或称脱黑素 但其相关报道较少 黑色素的调控机制 10 黑素合成过程 黑素细胞内 合成黑素小体后 通过黑素细胞树突运输到角质形成细胞 2 黑素代谢及影响因素 2 11 黑色素合成主要有三种酶酪氨酸酶多巴色素互变酶 TRP2 二羟基吲哚羧酸 DHICA 氧化酶 TRP1 酪氨酸酶属氧化还原酶 是黑色素合成的主要限速酶 其活性大小决定黑色素形成的数量 黑色素的调控机制 12 多巴色素互变酶又称酪氨酸酶相关蛋白 2 TRP2 主要是在黑素细胞内的多巴色素自发脱羧 重排生成5 6 二羟基吲哚 DHI 的同时 使另一部分多巴色素也发生重排 而生成5 6 二羟基吲哚 2 羧酸 DHICA 故该酶主要调节DHICA的生成速率 从而影响生成的黑色素分子的大小 结构和种类 黑色素的调控机制 13 DHICA氧化酶 TRP 1 是与酪氨酸酶同源的糖蛋白 它除了参与黑色素代谢 还影响黑素细胞生长和死亡形成的黑色素 由黑素细胞树枝突输送到表皮角质细胞内 在此被逐渐降解 最后随表皮角质细胞排出体外 黑素的合成和降解是由黑素细胞和角质细胞共同完成的 黑色素的调控机制 14 2 黑素细胞的调节GiuseppeProta等认为黑色素的形成是黑素细胞胞内和胞外作用的共同结果在黑素细胞周围存在一个由细胞因子 胞外基质等多种因素构成的复杂微环境紫外照射在内的多种外界刺激 通过黑素细胞表面的受体将信号传导进入细胞 通过胞内的信号通路将信号级联放大 从而对黑色素的代谢活动进行多层次的调节 黑色素的调控机制 15 1 胞外信号信号转导通路 1 细胞因子 2 激素 3 胞外基质 4 紫外线 UV 2 胞内信号转导通路 1 多种细胞生长因子 二酯酰甘油 蛋白激酶C DAG PKC 2 中波紫外线 UVB 照射所引起的黑色素生成与一氧化氮 环磷酸鸟苷 蛋白激酶G NO cGMP PKG 途径密切相关 3 诸多丝裂原肽都能够激活受体型酪氨酸激酶 4 蛋白激酶A激动剂和腺苷酸环化酶激动剂 16 黑色素的调控机制 调节黑素细胞的胞外信号以及胞内的信号转导途径 胞外信号 1 细胞因子能促进黑素细胞生长 存活的因子有 碱性成纤维细胞生长因子 bFGF 内皮素 ET 1 神经细胞生长因子 NGF 等 而抑制黑素细胞增殖 使酪氨酸酶活性降低的有 白细胞介素 l IL l IL 6 肿瘤坏死因子 TNF 干扰素 IFN 等 此外 这些细胞因子还可通过对胞外基质作用 来改变黑素细胞的活性或位置 并且在刺激后其自身又会产生新的细胞因子来调节该变化 17 2 激素促黑素细胞激素 MSH 促肾上腺皮质激素 ACTH 和雌激素均起到调节作用 其中前两者可刺激黑素细胞增殖并使其树突增多 提高酪氨酸酶活性 而雌激素则通过与黑素细胞浆及核内的受体提高酪氨酸酶活性 使黑色素合成增加 黑色素的调控机制 18 3 胞外基质细胞外基质不仅能影响黑素细胞的形态和数目 而且也能显著影响黑素细胞的运动以及酪氨酸酶活性 如纤维联结蛋白促进黑素细胞表皮向真皮浅层移动聚集 细胞黏附分子中的整合素参与黑素细胞的扩展移行与胞外基质的粘着并诱导细胞骨架的拆装 参与伤愈后皮肤色素恢复 黑色素的调控机制 19 4 紫外线 UV 紫外线是人体难以避免的一个外界刺激因素 大量研究表明 紫外辐射可导致黑素细胞增殖 酪氨酸酶活性增加 并促使黑色素生成 黑色素的调控机制 20 胞内信号转导通路 1 多种细胞生长因子可通过二酯酰甘油 蛋白激酶C DAG PKC 信号通路磷酸化酪氨酸酶或改变酪氨酸酶和DHICA氧化酶在细胞内的表达来影响黑色素生成 与DAG结构相似的佛波酯类化合物 TPA 亦可取代DAG对PKC的活化作用 黑色素的调控机制 21 2 中波紫外线 UVB 照射所引起的黑色素生成与一氧化氮 环磷酸鸟苷 蛋白激酶G NO cGMP PKG 途径密切相关 NO能活化鸟苷酸环化酶 从而升高胞内cGMP水平 促使PKG活化 活化后的PKG又通过磷酸化作用来激活酪氨酸酶 使黑色素合成量增大 黑色素的调控机制 22 3 诸多丝裂原肽都能够激活受体型酪氨酸激酶 并促使体外人黑素细胞的增殖 但单一的细胞因子无法激活黑素细胞增殖 只有多种细胞因子协同作用 才能通过有丝分裂原蛋白激酶 MAPK 级联放大通路 使G1期的黑素细胞进入S期 促进其增生 黑色素的调控机制 23 4 蛋白激酶A激动剂和腺苷酸环化酶激动剂 毛喉素 能够通过环磷酸腺苷 蛋白激酶A cAMP PKA 信号传导途径增加细胞内cAMP的水平 致使黑素细胞分裂和黑色素增多 黑色素的调控机制 24 3 黑色素的排泄途径从肾内排泄 色素在皮肤内被分解 吸收后经血液循环系统排出体外经皮肤排出 即如前文所述黑色素被转移到角质形成细胞中 随表皮生长移行至角质层 并最终随老化的角质细胞脱落而排出体外 黑色素的调控机制 25 一 皮肤颜色的生物学基础 二 黑色素的调控机制 三 美白剂的作用机制 26 美白剂的作用机制 抑制黑色素形成1 抑制酪氨酸酶活性酪氨酸酶的破坏型抑制剂 即破坏酪氨酸酶的活性部位 酪氨酸酶竞争性抑制剂酪氨酸酶的表达抑制剂2 抑制多巴色素异构酶活性3 氧化反应抑制剂 27 抑制黑色素颗粒转移至角质细胞皮肤脱落剂阻断黑素生成过程中的信号转导通路1 内皮素拮抗剂2 抑制 促黑素 MSH 肾上腺皮质激素 ACTH 与黑素细胞黑素皮质素受体1 MC1R 结合抗促黑素细胞激素类制剂 Anti MSH MC1R的拮抗剂减少外源性因素如紫外线等对黑色素形成生理过程的负面影响 美白剂的作用机制 28 1 抑制黑色素形成1 抑制酪氨酸酶活性酪氨酸酶的破坏型抑制剂 即破坏酪氨酸酶的活性部位 直接对酪氨酸酶进行修饰 改性酪氨酸酶失活目前仅限于对Cu2 等酪氨酸酶活性部位的破坏 目前已知Cu2 络合剂有 曲酸及其衍生物如曲酸二棕榈酸酯等 美白剂的作用机制 29 酪氨酸酶竞争性抑制剂酪氨酸类似物与酪氨酸竞争酪氨酸酶 抑制黑素生成此类抑制剂有氢醌及其衍生物如熊果苷 苯酚醚等氢醌被禁用 化妆品中多是熊果苷酪氨酸酶的表达抑制剂从基因水平 抑制酪氨酸蛋白酶的生物合成代表性的是美白剂ArlatoneDCA 美白剂的作用机制 30 美白剂的作用机制 31 2 抑制多巴色素异构酶活性多巴色素异构酶 TRP 2 主要调节DHICA的生成速率 从而影响所生成的黑色素分子的大小 结构和种类 目前有关多巴色素异构酶抑制剂的研究较少 已知的相关抑制剂有 曲酸及其衍生物 甘草素等黄酮化合物 美白剂的作用机制 32 3 氧化反应抑制剂减少黑素细胞中ROS水平可能阻止黑素合成的活化还原黑素形成过程各中间体 或与之结合以阻断黑素形成阻断二羟基吲哚 DHI 聚合为黑色素应用最广的是L 抗坏血酸 左旋维C 及其衍生物 美白剂的作用机制 33 2 抑制黑色素颗粒转移至角质细胞常用的美白活性成分有烟酰胺作用机理为 1 通过抑制黑色素颗粒的形成2 有效抑制黑色素向角质细胞传递3 加速皮肤细胞的更新速度促进含黑素的细胞脱落有研究证实 经UVA照射后 不同时间给予烟酰胺后 随着烟酰胺作用浓度的变化 黑素细胞中黑素小体的分布呈明显的改变 美白剂的作用机制 34 3 皮肤脱落剂加速角质细胞中黑色素向角质层转移及角质层脱落目前常用的皮肤脱落剂有果酸和烟酰胺 4 阻断黑素生成过程中的信号转导通路1 内皮素拮抗剂竞争性地抑制内皮素与黑素细胞膜受体结合 从而达到抑制紫外辐射引起的黑素细胞增殖和黑色素生成的目的 美白剂的作用机制 35 2 抑制 促黑素 MSH 肾上腺皮质激素 ACTH 与黑素细胞黑素皮质素受体1 MC1R 结合 美白剂的作用机制 36 抗促黑素细胞激素类制剂 Anti MSH MSH与ACTH的结构类似物 与 MSH和ACTH竞争MC1R结合位点 从而显著减少黑素合成MC1R的拮抗剂agouti蛋白是MC1R的拮抗剂 能与