酮苯丙氨酸钙 03.doc

化学药品6类 酮苯丙氨酸钙 申报资料03化学药品注册分类6第一部分综述资料3酮苯丙氨酸钙-Ketophenylalanine Calcium立题目的与依据研究机构：地 址：邮政编码：资料编写人：资料完成日期：原始资料保存处：联系人：联系电话： 药品注册申请人： 资料3：立题目的与依据一、品种的一般情况通 用 名 酮苯丙氨酸钙英 文 名 -Ketophenylalanine Calcium汉语拼音 Tongbenbingansuangai结 构 式分子式 C18H14CaO6注册分类 本品已在中国上市销售，根据药品注册管理办法的规定，本品属化学药品第6类，即已有国家药品标准的原料药。作用特点 酮苯丙氨酸钙在体内利用非必需氨基酸的氮转化为苯丙氨酸而发挥作用。苯丙氨酸是一种人体所必需的芳香族氨基酸，机体的生长发育和正常生理机能的维持需要稳定的苯丙氨酸代谢状态。因此，苯丙氨酸是复合氨基酸制剂中不可缺少的原料，对于维持危重病人的营养需要，抢救患者的生命起着积极的作用。二、立题背景营养治疗一直是延缓慢性肾病(CKD)进展、缓解尿毒症症状的一种有效措施。而根据Brenner的“超滤学说”理论，残余肾单位的过度滤过，引起球内压力增高，同时增加肾小球滤过率，使残余肾单位劳损，造成慢性肾脏病的不断进展与恶化。其中，饮食蛋白的含量是调节肾小球滤过的最主要因素。因此，饮食疗法的目的不仅仅在于减少尿毒症的症状，还在于保护残余肾功能。由德国Fresenius公司开发并于1990年进口中国的肾灵片(Ketosteril Tablets)，目前的通用名为：复方-酮酸片(商品名：开同)，为解决上述问题提供了可行性依据，它是含4种-酮基酸(酮酸)、1种-羟基酸和5种必需氨基酸的复合制剂，其特殊的药理作用弥补了氨基酸在体内会增高肾小球滤过率和尿白蛋白排泄的不足。多年来，大量的临床研究证实，开同临床作用的多效性具有不可替代的优势。2005年，国际专家委员会会议就CKD患者的酮酸疗法达成共识，肯定了补充酮酸/氨基酸的低蛋白饮食在慢性肾脏病治疗中的积极作用，认为一份设计良好的饮食治疗方案，作为整个治疗计划的一部分是安全的，不会引起营养不良；它可改善与肾功能不全有关的代谢异常；可有效延缓CKD进展，延长必须通过透析治疗尿毒症症状前的时间；同时可大量节约医疗费用，并改善透析前期病人的生活质量。据中华肾脏病学会天津分会提供的资料，最新调查结果显示，我国40岁以上人群慢性肾病患病率高达8%9%，且发病仍呈增高趋势。在国外，尿毒症患者每人每年透析费用需约50万元人民币，肾移植患者每人每年需约32万元人民币。在我国，尽管透析费用仅约为发达国家的1/10，但对于普通家庭仍是难以承受，我国大多数尿毒症患者目前还无法得到及时有效的透析治疗。因此在我国，尿毒症患者对于肾替代疗法之外的治疗措施的需求更为迫切。开同目前在国内外市场尚无同类产品，自进口近16年，每年的增长都超过20左右。作为开同的主要原料之一，酮苯丙氨酸钙于2004年进口中国，进口注册证号为H20040194，目前国内厂家尚无生产和销售。因此，酮苯丙氨酸钙的开发有利于进口酮酸制剂的本地化，从而可以更好地服务于国内患者。酮苯丙氨酸钙的开发，将会为社会和生产企业带来良好的效益。三、品种的特点苯丙氨酸是一种人体所必需的芳香族氨基酸，机体的生长发育和正常生理机能的维持需要稳定的苯丙氨酸代谢状态。因此，苯丙氨酸是复合氨基酸制剂中不可缺少的原料，对于维持危重病人的营养需要，抢救患者的生命起着积极的作用。药效学研究1苯丙氨酸的生理功能及其代谢失调时出现的疾病在正常情况下，苯丙氨酸除作为氨基酸合成机体组织细胞各种蛋白质外，主要在肝脏等组织经代谢生成酪氨酸，进而在神经系统和肾上腺髓质合成某些激素、神经递质如多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(E)及在皮肤生成黑色素等。肝肾疾病、遗传、免疫、神经体液等多种因素可引起苯丙氨酸代谢失调，导致苯丙氨酸转化为酪氨酸受阻，引起血中苯丙氨酸浓度过高或苯丙氨酸/酪氨酸比值升高。研究表明，苯丙氨酸浓度过高或苯丙氨酸/酪氨酸比值升高可引起苯丙酮酸尿症、白化病、神经系统损害等多种疾病。尤其对神经系统的损害，可导致智力发育缺陷、运动功能减退、抑郁症、精神障碍、发育迟缓、昏迷甚至死亡等。2苯丙氨酸可作为某些肿瘤药物良好的载体根据癌瘤细胞对氨基酸的特殊要求，以氨基酸为载体，把抗癌药物的分子或基因载入肿瘤区，可达到既能抑制肿瘤成长又能降低原肿瘤药物毒性的目的。而氨基酸的选择主要取决于肿瘤对氨基酸的特殊要求。研究表明，苯丙氨酸对某些肿瘤的生长起着重要作用。如Mecoy.I.A 等人从培养Macnor-254癌瘤细胞的基础培养中去掉苯丙氨酸，结果细胞生长受到严重的抑制，又如Eogle等人用组织培养方法，研究了使人的三种正常细胞(肠、肝、眼球结合膜)，三种恶性细胞(Hela，Kbj-)的50%最大生长所需的十二种氨基酸的浓度，发现恶性细胞需要苯丙氨酸是正常细胞的35倍。上述实验表明，苯丙氨酸是某些肿瘤药物良好的载体。抗癌药物载体苯丙氨酸氮芥、甲酰溶肉瘤素、甲氧芳芥以及对氟苯丙氨酸等都是以苯丙氨酸为母体合成的。所以苯丙氮酸以及衍生物对合成某些抗癌药物极其重要。3降血压作用以自发性高血压大鼠(SHR)为实验动物，饲以含苯丙氨酸的大鼠标准饲料8周后，其血压较对照组明显为低，而体重无明显差异。将断奶雄性SHR分为实验组和对照组各10只，前者给予含3% L-苯丙氨酸的标准饲料，后者给予标准饲料，喂养8周。观察L-苯丙氨酸对SHR心血管组织病理变化的影响。结果L-苯丙氨酸可预防SHR的血压升高，使体重增加，心脏重量减轻，心/体指数明显下降。镜检显示，实验组SHR主动脉管壁中层厚度变薄，血管及心室肌组织胶原含量少，弹力板较薄，心肌细胞浆内肌原纤维排列整齐，线粒体结构完整。可见苯丙氨酸对SHR心血管组织有保护作用，可预防SHR血压升高及其心血管组织病变的发生。临床研究药代动力学:对于正常个体，口服酮基或羟基酸钙10分钟后血浆水平将升高，血药浓度可升至初始水平的5倍，并于2060分钟后达峰值，90分钟后又降至正常水平。血浆中酮基或羟基酸和相对应的氨基酸浓度同时升高，表明酮基或羟基酸的转氨作用很快。由于在体内酮基或羟基酸有其自身的分布途径，外来的摄入能很快进入代谢循环，其分解代谢途径与氨基酸相同。疗效：酮苯丙氨酸钙(苯丙氨酸)的临床应用主要有补充营养、降低血氨、纠正氨基酸不平衡、慢性肾衰等的辅助治疗。1酮苯丙氨酸钙是复方-酮酸片(开同)的主要成分之一复方-酮酸片含4种酮基酸钙、1种羟基酸钙和5种氨基酸。酮基或羟基酸本身不含氨基，其利用非必需氨基酸的氮转化为氨基酸，因此可减少尿素合成，尿毒症毒性产物的蓄积也减少。酮基或羟基酸不引起残存肾单位的超滤，并可改善肾性高磷酸血症和继发性甲状旁腺功能亢进，改善肾性骨营养不良。因此，本品配合低蛋白饮食，可减少氮的摄入，同时可避免因蛋白摄入不足及营养不良引起的不良后果，用于预防和治疗因慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调引起的损害。-酮酸治疗慢性肾功能不全的主要优点如下：补充必需氨基酸，但不增加氮负荷；重复利用含氮代谢产物；促进蛋白质合成或抑制蛋白质的分解作用；更有效地改善氮平衡和血氨基酸的不平衡状态；降低血磷、碱性磷酸酶和甲状旁腺素的水平；由于磷和含硫氨基酸的摄入减少，蛋白代谢产物的减少，代谢酸中毒得到改善，而酸中毒能影响蛋白质、氨基酸的代谢；与必需氨基酸不同，在动物实验中酮酸无导致肾小球滤过率升高和白蛋白排泄增加现象；服用酮酸加低蛋白饮食不需要适应期；更有效地延缓慢性肾功能不全恶化的作用。2其他DL-苯丙氨酸阿司匹林具有很好的消炎镇痛作用，DL-对-氟苯丙氨酸可抑制肿瘤蛋白质的合成，具有抗肿瘤作用。毒理学研究1急性毒性研究大鼠腹腔内给药的LD50值为5287mg/kg；小鼠腹腔内给药的LD50值大于1322mg/kg。2对神经系统的损伤作用 大部份未经或已经治疗的高苯丙氨酸血症病人，智力发育受损、随意运动失调，未经治疗的严重高苯丙氨酸血症甚至可引起昏迷直至死亡，这可能与苯丙氨酸对神经系统的损伤有关。3苯丙氨酸代谢紊乱患者子代的先天性疾病 有报道表明，患有苯丙酮酸尿症的母亲，其子女常表现小头、智力发育不良、生长迟缓、充血性心脏病和各种畸形如左心畸形，这可能与母体中苯丙氨酸转化为酪氨酸受阻以致胎儿不能获得足够的酪氨酸供应有关。四、国