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第八章抗生素 antibiotics 一 来源 生物发酵 选种 发酵 提取 分离和精制 半合成或全合成 二 应用 抗细菌感染 抗肿瘤活性 免疫抑制和刺激植物生长作用 三 分类 内酰胺类 四环素类 大环内酯类 氨基糖甙类 氯霉素类 第一节 内酰胺抗生素 Lactamantibiotics 一 分类 青霉素类 penicillins 头孢菌素类 cephalosporins 内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环组成的 内酰胺环的抗生素 内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团 在和细菌作用时 内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌的生长同时由于 内酰胺是由四个原子组成 其分子张力比较大 使其化学性质不稳定易发生开环导致失活 二 结构特点 碳青霉烯 非典型的 内酰胺抗生素 青霉烯 氧青霉烷 单环的 内酰胺 三 作用机制 抑制细菌细胞壁的合成 线型高聚物在粘肽转肽酶的催化下 经转肽 交联 反应形成网状的细胞壁 内酰胺抗生素的作用部位主要是抑制粘肽转肽酶 使其催化的转肽反应不能进行 从而阻碍细胞壁的形成 导致细菌死亡 竞争性与酶活性中心进行共价结合 构成不可逆的抑制 青霉素类 结构特点 内酰胺环并噻唑环 C6 sidechain和C2 COOH 内酰胺环 四氢噻唑 酰胺侧链 6 APA 6 氨基青霉烷酸 6 APA Aminopenicillanicacid重点记编号 一 青霉素钠 BenzylpenicilinSodium PG 1 有三个手性碳原子 2S 5R 6R 1 结构特点 2 两个环的张力较大 3 内酰胺环的羰基和N的孤对电子不能共轭 第一个用于临床的抗生素 2 性质 1 有吸湿性 遇酸 碱或氧化剂等迅速失效 2 在强酸条件下或氯化高汞的作用下 发生裂解 生成青霉酸和青霉醛酸 后者不稳定分解成青霉醛 3 在稀酸溶液中 pH4 0 室温条件下 发生重排生成青霉二酸 它可进一步分解生成青霉胺和青霉醛 4 在碱性条件下 或在某些酶的作用下 生成青霉酸 它加热失去CO2 生成青霉唑酸 遇氯化高汞进一步分解成青霉胺和青霉醛 5 本品不能口服 需做成钠盐或钾盐的粉针剂注射使用 3 临床用途 主要用于革兰阳性菌 如链球菌 葡萄球菌 肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染 但对某些病人会引起过敏反应 4 缺点 对酸不稳定 不能口服 只能注射给药 抗菌谱比较狭窄 仅对革兰阳性菌的效果好 细菌易对其产生耐受性 有严重的过敏性反应 5 结构改造 1 耐酸青霉素 在侧链上引入吸电子基团 阻止侧链羰基上的电子向 内酰胺环转移 PV 可口服 对C6侧链进行改造 非奈西林 Phenethicillin 丙匹西林 Propicillin 阿度西林 Azidocillin 2 耐酶青霉素 在侧链引入较大体积的基团 阻止化合物与酶活性中心结合 使对药物的酶的稳定性增加 甲氧西林 meticillin 第一个用于临床的耐酶青霉素 但不能口服 活性较低 苯唑西林 Oxacillin 本品能耐酸 耐酶 抗菌作用比较强 临床用途 主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染 性质 在弱酸条件下 微量铜离子催化 发生分子重排 生成苯唑青霉烯酸 3 广谱青霉素 在侧链引入亲水性的基团 如 NH2 COOH 磺酸基 扩大了抗菌谱 不仅对革兰阳性菌有效 对多数革兰阴性菌也有效 阿莫西林 Amoxicillin 对羟基苯甘氨酸 R构型的左旋体 对绿脓杆菌和变形杆菌的作用较强 C6 H引入甲氧基 C2 COOH成酯 成为前药 口服完全吸收 6 青霉素类药物的构效关系 四元环骈五元环是活性必需 骨架上存在三个手性中心 C2 COOH是必需基团 可进行成酯修饰 醇失活 6 位侧链的各种基团的引入可解决PG的抗菌谱 不耐酶和不耐酸等问题 C6 H的取代活性降低 换成 OMe 具有耐酶特点 7 半合成青霉素的方法 以PenicillinG为原料 经青霉素酰化酶 Penicillinacylase 进行酶解 生成6 氨基青霉烷酸 6 APA 是半合成青霉素的主要中间体 原料 6 APA 缩合方法 酰氯法 酸酐法 DDC法 头孢菌素类 Cephalosporins 7 ACA 结构特点 比青霉素类稳定 1 四元环并六元环 环张力比青霉素小 2 六元环中C2 C3的双键与N1的未共用电子对共轭 一 容易失活 一 头孢菌素C 1 C3位的乙酰氧基容易离去 内酰胺环的羰基碳易接受亲核试剂开环失活 2 C3位的乙酰氧基水解形成羟基 与C2羧基成内酯 无活性 二 优点 过敏反应发生率低 与青霉素很少交叉过敏 稳定 毒性小 耐酸 耐酶 三 缺点 抗菌谱窄 制菌力差 四 结构改造 IV 影响效力和改变药物动力学 I 抗菌谱决定基团 II 可以耐酶 III 增加抗菌效力 半合成Cephalosporins衍生物分类 第一代对革兰氏阴性菌的 内酰胺酶的抵抗力较弱 较易产生耐药性 第二代对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低 而对革兰氏阴性菌的作用较为优异 主要特点为 抗酶性能强 抗菌谱广 第三代对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代 个别品种相近 对革兰氏阴性菌的作用较第二代更为优越 第四代的3位含有带正电荷的季铵基团 增加了药物对细胞膜的穿透力 具有较强的抗菌活性 1 7 位侧链引入亲脂性基团 如苯环 噻酚 含氮杂环 并同时在3 位上引入杂环 可扩大抗菌谱 增强抗菌效力 如第一代药物 头孢噻啶 Cefaloridine 对I部位进行改造 头孢噻酚 Cefalothin 对革兰氏阳性菌的抗菌能力强 对革兰氏阴性菌的抵抗力弱 2 7 位侧链引入氨基 羧基 磺酸基 可以扩大抗菌谱 如果同时改变3 位 如甲基 氯原子等 不仅改善口服吸收 也有利于扩大抗菌谱 对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效 头孢氨苄 Cefalexin 先锋霉素4 头孢力新 6R 7R 用于呼吸道 泌尿道 皮肤和软组织 生殖器官等部位的治疗 C3侧链易代谢成去乙酰氧基代谢物 失活 因此换成甲基 才得到前者 头孢克洛 Cefaclor 口服给药 第二代药物 头孢呋辛 cefuroxime 3 氨基噻唑侧链的引入 提高了药物对 内酰胺酶的稳定性 也扩大了抗菌谱 属于第三代 头孢噻肟钠 Cefotaxime 顺式的甲氧肟基 2 氨基噻唑 头孢噻肟钠 CefotaximeSodium 性质 结构中顺式构型的甲氧肟基 在光照下变成反式trans 活性下降 其钠盐水溶液在紫外光照射下转化速度非常快 需避光保存 临用前加注射水溶解后立即使用 临床应用 对革兰氏阴性菌的抗菌活性高于第一代 第二代 尤其对肠杆菌作用强 对大多数厌氧菌也有强抑制作用 主要用于敏感细菌引起的败血症 化脓性脑膜炎 呼吸道 泌尿道 胆道 消化道 生殖器等部位的感染 对IV进行改造 1 7位不变 3位取代基不同 增强了抗菌活性 头孢曲松 Ceftriaxone 头孢甲肟 Cefmenoxime 2 第四代头孢大多数在3 位带正电荷的季胺基团 有较强的抗菌活性 头孢匹罗 Cefpirome 头孢吡肟 Cefepime 2 COOH作前体药物修饰 延长药物作用时间 头孢他美酯 CefetamentPivoxil 第三代口服头孢类 对II进行改造 7 OMe的引入 可以耐酶 头孢美唑 cefmetazol 头孢西丁 Cefoxitin 拉氧头孢 Latamoxef 第一个用于临床的氧头孢烯类 临床用于治疗败血病 脑膜炎 肺炎 腹膜炎等 对III改造 利用电子等排原理 5 S更换成氧或碳 得氧头孢和碳头孢菌素类 具备广谱和耐酶作用 五 头孢菌素的半合成方法 母核 去乙酰氧基头孢霉烷酸 7 ADCA PG扩环得到的 化学裂解法和酶水解法 非典型 内酰胺类及 内酰胺酶抑制剂 碳青霉烯类 carbapenem 青霉烯类 penem 氧青霉烷类 oxypenam 单环类 单环 内酰胺 monobactam 一 内酰胺酶抑制剂 细菌能产生一种 内酰胺酶使抗生素未发挥作用之前就被钝化 利用 内酰胺酶抑制剂增强其治疗作用 克拉维酸 棒酸 内酰胺与氢化异恶唑并合 抗菌活性弱 氧青霉素类 奥格门汀 Augmentin 克拉维酸和阿莫西林组成的复方制剂 舒巴坦 Sulbactam 内酰胺与五元噻唑环并合 青霉烷砜 舒他西林 sultamicillin 氨苄西林与舒巴坦以次甲基相连成双酯 形成前药 具有抗菌和抑制 内酰胺酶双重作用 三唑巴坦 tazobactam 亚胺培南 亚胺培南抗菌活性和抑酶作用均比较强 亚胺培南单独使用时 在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活 在临床上亚胺培南通常和西拉司丁合并使用泰能 亚胺培南 西司他丁 二 碳青霉烯类 三 单环 内酰胺 特点 结构简单 易合成 并与青霉素和头孢菌素无交叉过敏 而且对酶很稳定 抗菌谱窄 诺卡霉素 nocardicins 对酸 碱 酶稳定 但抗菌谱狭窄 抗菌效力低 氨曲南 Aztreonam 第一个全合成单环 内酰胺抗生素 对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性 对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小 临床用于呼吸道感染 尿路感染 软组织感染 败血症等 副作用小 不发生交叉过敏反应 第二节四环素类抗生素 TetracyclineAntibiotics 主要有四环素 土霉素 oxyletracycoine 金霉素 chlotetracycline 等具有菲烷的基本骨架 四环素 Tetracycline 临床应用 用于各种革兰阳性和革兰阴性菌引起的感染 但由于该类药物影响婴幼儿牙齿及骨骼的生长 因此小儿和孕妇应慎用或禁用 第三节氨基糖苷类 AminoglycosideAntibiotics 链霉素 庆大霉素 卡那霉素等 性质 1 呈碱性 多为极性化合物 水溶性较高 口服给药很难吸收 须注射给药 2 绝大多数在体内不代谢失活 对肾产生毒性 还会损害第八对颅脑神经 引起不可逆耳聋 对儿童毒性更大 庆大霉素 Gentamicin 第四节大环内酯类抗生素MacrolideAntibiotics 结构特征 含有十四