丹参多酚酸盐对急性ST段抬高型心肌梗死患者介人治疗术后心肌组织灌注.doc

丹参多酚酸盐对急性心肌梗死患者介人治疗术后心肌组织灌注影响的临床研究刘洋 邓兵 许嘉鸿 李艳延 徐文俊 蒋金法Liu yang Deng bing Xu jiahong Li yanyan Xu wenjun Jiang jinfa同济大学附属同济医院心内科（上海200065）Department of Cardiology, Tongji Hospital Affiliated to Tongji University【摘要】目的急性心肌梗死患者直接PCI术加丹参多酚酸盐与直接PCI术加常规药物治疗对照相比，是否可以减少无再流，改善心肌微循环，是否可以改善术后6个月的心室重构以及临床终点的影响。方法随机、平行对照、前瞻性临床研究，入选因首次急性ST段抬高型心梗入院，适合并同意行直接PCI术的患者60例，随机分成两组，A组直接PCI术+丹参多酚酸盐组30例，B组为直接PCI术+常规药物治疗组30例，随访至术后6个月。采用ST 段抬高总和回落百分比( sum-ST segment resolution , sum STR)、校正的TIMI帧数计数（corrected TIMI frame count，CTFC）、心肌声学造影检查（Myocardial Contrast Echocardiography，MCE）等多种方法评价心肌灌注。观察住院及随访期间患者出血事件、心功能以及心脏不良事件（MACE）的发生。结果两组基础临床情况、急诊CAG结果及急诊PCI置入支架情况均无显著性差异。丹参多酚酸盐组与常规药物治疗对照组相比，术后TIMI 3级血流发生率高（90.0% vs 70.0%，P0.05）；A组术后1小时心电图平均sum STR70%明显高于B组（80.0% vs 50.0%，P=0.006）；术后 CTFC（帧，）两组也存在统计学差异，两组分别为24.18.3帧与33.415.9帧。由MCE定量测得的A即为局部心肌血流量两组在术后48小时相比无明显差异，而在术后7天两组均有明显增加（5.851.26 vs 2.091.85，P0.05；3.951.35 vs 1.951.29，P0.05），并且两组间相比存在统计学差异。两组在住院期间以及6个月随访LVEF、LVEDV、LVESV相比（P0.05）无明显差异。住院及随访期间总的主要不良心脏事件（MACE）发生率，在严重心衰发生率，A组发生率低于B组，有统计学差异。结论丹参多酚酸盐可以减少急性心肌梗死患者直接PCI中无复流现象的发生，改善心肌再灌注，减少心脏不良事件改善预后。【关键词】急性心肌梗死；血管成形术,经皮冠状动脉；无复流；评价；丹参多酚酸盐The effect of depside salt from Salvia Miltiorrhiza on myocardial reperfusion in patients with ASTEMI after intervention therapyAbstract Objective: To investigate the effect of depside salt from Salvia Miltiorrhiza on ASTEMI patients after PCI and compare with those patients treated with PCI and regular drug therapy only to see if depside salt from Salvia Miltiorrhiza has the efficacy of reducing no reflow phenomenon, improving myocardial micro circulation and ameliorating ventricular remodeling and clinical end-point events. Methods: First-time ASTEMI patients appropriate for PCI were selected in this random, parallel control, and prospective clinical research. All sixty participants were divided into two groups: group A represented for PCI+ depside salt from Salvia Miltiorrhiza and group B represented for PCI+regular drug therapy and follow-up visit was undertaken 6 months later. Sum-ST segment resolution (sum STR), corrected TIMI frame count (CTFC), TMI myocardial perfusion (TMP), and myocardial contrast echocardiography (MCI) were used to evaluate myocardial perfusion. Bleeding events, major adverse cardiac events (MACE) of patients during hospitalization and follow-up visit were also observed. Results: Emergency CAG results and PCI stent placement showed no significant difference between two groups. Compared with the group using regular drugs, TIMI grade 3 occurred more frequently in Tirofiban group (90% vs 70%, P0.05). Average sum STR in electrocardiography one hour after PCI of group A was markedly higher than that of group B (80% vs 50%, P=0.006). CTFC after PCI also differed in two groups (25.18.3 vs 36.413.9 respectively). A measured by MCE quantification defined as localized myocardial blood flow 48 hrs after PCI showed no significant difference in two groups, while both increased within the group 7 days after PCI (5.851.26 vs 2.091.85, p0.05; 3.951.35 vs 1.951.29, p0.05). The occurrence of MACE during hospitalization and follow-up visit in group A was lower than that in group B in severe heart failure. Conclusion: depside salt from Salvia Miltiorrhiza could reduce no reflow phenomenan in ASTEMI patients with PCI, improve myocardial reperfusion, increase myocardial blood flow, and furthermore, decrease MACE and ameliorate prognosis. Key Words Acute myocardial infarction, percutaneous coronary artery angioplasty, no reflow, assessment, depside salt from Salvia Miltiorrhiza近20年来心肌梗死治疗进入再灌注治疗的时代，急诊经皮冠状动脉介人治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)已成为ST段抬高性心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)的重要再灌注治疗方法。但是近年越来越多研究发现冠状动脉造影达TIMI 3级血流的患者中有超过2530患者的心肌组织水平血流并未恢复，即冠脉血流再通并不意味着心肌再灌注的实现，这一现象被称为无复流现象（no-reflow phenomenon），无复流现象作为一种并发症是AMI后心肌持续缺血、心功能不全和左室重构的一个独立预测因子。无复流病理改变是发生在微循环本身，与缺血再灌注损伤密切相关，采用药物预防和治疗是研究的主要方向。由于无再流发生机制的复杂性，目前尚未找到理想的防治药物。丹参(salvia mihiorrhiza)是我国传统医学中常用中药。丹参多酚酸盐是以现代中药制备工艺浓缩丹参的有效成分，是丹参的水溶性有效活性部位，其主要成分丹酚酸B镁(或称丹参乙酸镁)的含量超过80，其余为丹参乙酸镁的同系物，如紫草酸镁、紫草酸二钾、丹参素钾、丹酚酸G镁等。以丹参乙酸镁为主要成分的多酚酸盐是丹参中最重要的有效活性成分，它能通过多种机制和途径发挥保护心血管系统的作用，通过抗氧化、抗凝血、抗血小板、细胞保护、扩张血管等多种机制和途径发挥保护心血管系统的作用1.本研究旨在采用多种手段评价丹参多酚酸盐(上海绿谷制药有限公司，规格：200mg/支)联合急诊PCI治疗ST段抬高性心肌梗死，对术后心肌灌注、安全性及短期左室功能与心血管事件发生率的影响。1 对象与方法1.1 对象2007年 3月至2008年1月，因STEMI在我院连续接受急诊PCI的患者共60例，利用计算机随机法将60例患者分为术前接受了联合丹参多酚酸盐治疗的30例患者为A组，其他30例患者收人B组常规治疗组，所有患者均知情同意，本研究通过本单位伦理委员会审核批准。人选标准:(1)明确诊断为STEMI 患者；(2) 符合直接PCI术适应证的发病12小时内心肌梗死患者；(3) 同意接受直接PCI并同意使用替罗非班的患者；(4) 年龄80岁。主要排除标准: (1) 有血液系统疾患或严重肝、肾功能异常及凝血功能障碍的患者；(2)近期手术及外伤史、脑出血史或存在抗凝禁忌的患者；(3)血流动学不稳定患者；(4)人选时收缩压180mmHg的患者。1.2 方法1.2.1 用药方案丹参多酚酸盐组患者自CAG术前30分钟开始静脉滴注丹参多酚酸盐（400mg生理盐水100ml，滴速50ml/h），术后继续静脉滴注（剂量和滴速同前）丹参多酚酸盐7天，每天1次。1.2.2 PCI患者在完成药物准备后首先接受急诊CAG检查，根据罪犯血管病变情况给予急诊PCI治疗，球囊常规预扩张后植入雷帕霉素药物洗脱支架。1.2.3 ST段抬高总和回落百分比(resolution of the sum of ST-segment elevation，sum STR)选取术前最典型心电图及术后1小时心电图分析比较ST段回落的幅度。以TP段为等电位线，测量QRS波群终点后20ms处的ST段抬高值，并将各导联相加。前壁心梗取I、AVL、V1V6导联，非前壁心梗取II、III、AVF、V5、V6导联。术前与术后90 min心电图上相关导联ST段抬高总和差值除以术前ST段抬高总和。sum STR70%为ST段完全回落，sum STR 30%70%为ST段为部分回落，sum STR30%为无回落。1.2.4 校正的TIMI帧数(CTFC)计数（corrected TIMI frame count，CTFC）由2位不知病人分组情况的心血管介人医师和放射科医师共同阅片，确定病变程度、TIMI血流分级和狭窄程度。CTFC的计算：以30帧秒计数，前降支TIMI帧数除以17，得到CTFC。1.2.5心肌声学造影检查（Myocardial Contrast Echocardiography，MCE）超声医生在术后24-48小时、术后7天进行检查。实时心肌造影：使用具备实时心肌声学造影的超声诊断仪，参数设置在所有检查中保持一致。在常规心超检查后，启动实时心肌造影程序。仪器采用GE ViVid 7 型(美国)彩色多普勒超声诊断仪。造影剂采用SonoVue （声诺维）微泡造影剂,为白色冻干粉末,内充六氟化碳气体( SF6 ) ,微泡平均直径2.5um,造影时以生理盐水配制成5 mL。造影剂注射方法：以20号静脉导管，自肘静脉缓慢（1ml/min）推注2ml声诺维，继以5ml生理盐水冲洗，自注射前10秒起连续实时观察，高能量破坏微泡后，连续采集15个心动周期的再充盈图像，存于录像带和MO盘供脱机分析。 MCE定量分析心肌灌注：选择最清晰显示心肌灌注的图像，应用MCE分析软件脱机分析。由软件自动生成指数方程：yA（1et）。A即为局部心肌血流量（MBF）。选择对侧非梗死区作为对照，测量A、值，将危险区和正常区的数值相比得到校正值。1.2.6 左室射血分数(LVEF)测定在术后7天、6月进行，左室收缩末期容积LVESV、左室舒张末期容积LVEDV、LVEF（均由改良单平面Simpson法测量），评价左室重构情况。1.2.7 围术期出血事件观察严重出血：包括致命性出血，颅内出血或需要输血、输液、使用缩血管药物和需要外科介入的出血。1.2.8 住院期间和随访期间主要心血管事件术后7天、6月为随访时间点，心血管主要不良心脏事件包括死亡、复发性心梗、严重心衰，再次血运重建(TVR)。以电话、门诊方式进行随访。1.3 统计分析运用SPSS 14.0软件包进行统计分析。计量资料以均数标准差()表示，组内比较采用配对资料t检验，组间比较采用两组资料t检验。计数资料以百分率表示，组间比较采用X2检验。P0.05时认为统计学上有显著性差异。2 结果2.1 患者基线资料在该研究中，A组与B组患者在性别、年龄、高血压、糖尿病、吸烟、高胆固醇血症、门到球（door to balloon）、心梗部位以及心功能Killip分级方面无统计学意义。（表1）表1 两组患者一般临床特征资料比较：参数/组别A组（丹参多酚酸盐,n=30）B组（常规,n=30）P值男性（例）21220.05年龄（岁）64.618.2265.237.560.05合并症高血压（例）21230.05糖尿病（例）12110.05高胆固醇血症（例）11130.05吸烟（例）26260.05就诊至扩张时间门到球（door to balloon）（h）1.310.591.340.380.05支架置入（例）30300.05心梗部位前壁12100.05下壁10120.05侧壁880.05Killip分级2级650.052.2 冠脉造影与介入资料在该研究中，A组与B组患者在梗死相关动脉、冠脉病变程度、植入支架长度与植入支架直径方面无统计学意义。A组术后TIMI 3级血流发生率高于B组（90.0% vs 70.0%，P0.05）；A组术后1小时心电图平均sum STR70%明显高于B组（80.0% vs 50.0%，P=0.006）；术后 CTFC（帧，）两组也存在统计学差异，两组分别为24.18.3帧与33.415.9帧，其中在B组中有6例（20%）的CTFC值大于40秒。（表2）表2 两组患者冠脉造影与介入资料比较：参数/组别A组（丹参多酚酸盐,n=30）B组（常规,n=30）P值梗死相关动脉LAD12110.05LCX870.05RCA10120.05冠脉病变程度单支890.05两支16150.05三支660.05植入支架（枚SD）2.6 1.42.40.90.05支架长度（mmSD）30.7612.9832.5411.030.05支架直径（mmSD）3.050.313.050.540.05术后TIMI 3级例（%）27（90.0%）21(70.0%)0.05sum STR例 （%）70%例 （%）24（80.0%）15(50.0%)P= 0.006术后 CTFC（帧，）24.18.333.415.90.012.3 两组患者心功能资料从表3可见，两组各有30例完成了PCI术后48小时、术后6月的心脏超声检查。A组与B组患者在住院期间以及6个月随访LVEF、LVEDV、LVESV相比P0.05无明显差异。并且两组间比较LVEF、LVEDV、LVESV无统计学差异。从表4可见，两组各有30例完成了PCI术后48小时、术后7天的MCE。由MCE定量测得的A即为局部心肌血流量两组在术后7天有明显增加（5.851.26 vs 2.091.85，P0.05；3.951.35 vs 1.951.29，P0.05）存在统计学差异。而A组与B组在术后48小时相比无明显差异（2.091.85 vs 1.951.29，P0.05），而术后7天两组间相比存在统计学差异（5.851.26 vs 3.951.35，P0.05）。（见表4）表3 两组患者住院期间、随访期间心功能比较：参数/组别A组（丹参多酚酸盐,n=30）B组（常规,n=30）P值住院期间LVEF（%）LVEDV（ml）LVESV（ml）随访6月LVEF（%） LVEDV（ml）LVESV（ml）0.50.0172.698.5441.864.350.550.0273.217.6840.064.320.580.0457.86.4547.84.580.590.0458.96.5845.55.030.050.050.050.050.050.05 每组随访6个月后LVEF、LVEDV、LVESV与住院期间相比，P0.05；住院期间以及6个月随访两组组间比较无统计学差异，P0.05。表4 三组患者住院期间、随访期间心功能比较：参数/组别A组（丹参多酚酸盐,n=30）B组（常规,n=30）P值MCE A（术后48小时）MCE A（术后7天）2.091.855.851.261.951.293.951.350.050.05术后48小时组间MCE A，A组与B组相比较，P0.05术后7天组内MCE A，A组与B组均有明显增加，P0.05术后7天组间MCE A，A组与B组相比较P0.052.4 两组患者住院期间出血事件本研究中两组均无严重出血事件发生。2.5 两组患者住院与随访期间心血管事件从表5可见，在住院期间：A组在严重心力衰竭发生率较B组少，在死亡、复发性心梗、再次血运重建(TVR)无统计学差异。在随访期间：A组严重心力衰竭发生率较B组少，B组死亡一例但未达到统计学意义，在复发性心梗、再次血运重建(TVR)无统计学差异。表5 两组患者住院期间、随访期间复合终点事件比较：参数/组别A组（丹参多酚酸盐,n=30）B组（常规,n=30）P值住院期间再梗000.05严重心衰270.05TVR000.05死亡000.05随访6个月再梗000.05严重心衰180.05TVR000.05死亡010.053 讨论急性心肌梗死再灌注治疗的目的是尽快恢复梗死相关血管支配区心肌的血流，持续性正常化的前向血流可以挽救顿抑心肌、改善患者的临床预后。尽管恢复梗死相关血管达到TIMI 3 级血流时,末梢冠状动脉灌注有很大的差异性。近年研究发现冠状动脉造影达TIMI 3级血流的患者中有超过25患者的心肌血流灌注未恢复，表现为患者仍有持续胸痛及心电图（EKG）ST段抬高持续不会落。这一现象被称为无复流现象（no-reflow phenomenon），是1974年由Kloner2等提出，描述为心外膜冠状动脉闭塞已减轻或消除后，缺血组织微循环血流仍不能完全恢复正常。无复流现象产生机制：、心肌细胞及血管内皮细胞肿胀；、白细胞堵塞管腔；、血小板活化、聚集形成微血栓；、微血栓、脂质、斑块碎片阻塞管腔；、炎症因子使血管内皮功能及毛细血管功能障碍。Ito3等对39例成功再灌注的患者进行了治疗前和治疗后即刻心肌声学造影（MCE），发现再灌注后9例患者尽管具有3级血流，但仍显示为梗死区造影剂显影缺损，其室壁活动教其余30例明显减弱，认为近1/4患者心肌微循环水平处于阻塞状态，这部分患者预后得不到改善。无复流现象是AMI后心功能不全和左室重构的一个独立预测因子。中药丹参（Salvia miltiorrhiza Bunge）为唇形科鼠尾草属植物丹参的干燥根，近数十年来研究发现，丹参中的成分可分为水溶性和脂溶性两大部分，而水溶性部分主要为酚类物质，是对心血管有效的主要成分。丹参多酚酸盐（depside salt from Salvia Miltiorrhiza）是上述酚类物质的高度纯化制剂，其主要成分丹参乙酸镁（或称丹参酚酸B镁，magnesium lithospermate B）含量超过80。丹参多酚酸盐及丹参乙酸镁能明显抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集和抑制血栓的形成、抑制血小板的最大聚集率和平均聚集率，增加血小板的解聚率。此外丹参多酚酸盐具有强大的抗氧化和清除自由基作用。以低密度脂蛋白(LDL) 氧化修饰为模型的实验研究显示丹参多酚酸盐能够明显抑制CuSO4 和内皮细胞(HMEC) 诱导的LDL 氧化修饰，且有明显的浓度依赖效应4。对于缺氧/复氧情况下培养的内皮细胞，丹参乙酸镁同时可以观察到可诱导NO合成酶（iNOS ）mRNA表达升高，NO释放增加5。两者均起到有益的作用。本研究试图以多种客观心肌再灌注评价方法评价丹参多酚酸盐组与常规治疗对照相比，用于急性心梗直接PCI术的病人，是否可以减少无再流，改善心肌微循环，是否可以改善术后6个月的左室重构以及临床终点的影响。一、对心肌再灌注水平的评价1、 体表心电图（EKG）20 多年前,Branwald 和Maroko 首次应用序列心电图观察ST 的回落来评价心肌组织水平有效的灌注。这是一种有效、无创的评价心肌微循环灌注、预测死亡率的指标。连续监测心电图ST段回落有利于判断再灌注的确切时间6。Schroder等7首先将溶栓后ST段抬高回落分为3型：完全回落（70）、部分回落（31%69%）、无回落（30），三组的死亡率分别为2.2、3.5、8.8，均有显著性差异。Santoro等8应用连续EKG监测发现，ST段抬高指数（总ST段抬高程度/相关导联数）减少（50）或ST段抬高指数增加（30），分别判断微血管灌注或无复流均有较高的准确性（81）。 在本研究中，sum STR70在A组与B组发生率相比有显著性差异（80% vs 50%，P0.05）。说明丹参多酚酸盐可以减少无复流现象、改善心肌微循环灌注。2、 冠状动脉造影校正后的TIMI帧数（corrected TIMI frame count，CTFC）是客观、定量分析心外膜血流的连续性指标。以CTFC为40用作反映TIMI 3级与TIMI 2级的分界点，从而能够在一定程度上反映无复流的存在，作为再灌注近期与远期不良心血管事件的预测因子。CTFC可定量的分析末梢冠状动脉血流,且能敏感地发现冠状动脉血流变化,不仅可测量静息冠状动脉血流,还可测定冠状动脉血流储备功能,将血管再通治疗后的患者进行危险度分层9 。急性心肌梗死再灌注治疗后,尽管血流达TIMI 3级,但若患者有较高的CTFC，被预示着心功能及临床预后不良,而较低的CTFC 预示着较好的心功能恢复10 。本研究中术后 CTFC（帧，）两组也存在统计学差异，两组分别为25.18.3帧与36.413.9帧，其中在B组中有6例（20%）的CTFC值大于40秒。A组中所有患者CTFC40秒所有患者未出现无复流或慢血流，与B组患者中有6例出现无复流，发生率为20%与文献中报道的一致。3、 心肌声学造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）MCE是利用含微气泡的声学造影剂随血液循环到达心肌组织，大小不等气体微泡对声场非线形传播，使造影剂背向散射信号增强，视频灰度增加，达到超声心肌显影。正常状态下，微气泡在心肌不同区域内的相对浓度反映了局部冠脉微血管的密度及其相对血容量。正电子断层显象( Positron emission computed tomography, PET)公认为临床上判断存活心肌的金标准。张稳柱，查道刚等 11 对11例PCI术后319个月的前壁Q波心肌梗死患者心肌梗死患者行PET及MCE检查,结果显示，MCE与PET判定结果具有良好的关联度，证明MCE适宜用于评价心肌细胞活性。心肌梗死患者再灌注后不久即行MCE，可以观察到造影剂充盈缺损、斑片状或部分充盈、充盈正常共三种成像，充盈缺损代表心肌细胞坏死，斑片状或部分灌注代表混合有坏死心肌和存活心肌。Olszowska等12在PCI术前及术后第3天行MCE，同时行静息单光子发射计算机断层扫描（SPECT），发现MCE与SPECT对心肌灌注水平的监测有很高的一致性，故能准确评价无复流现象。在对心肌微循环灌注及局部心肌收缩功能改善情况进行对比后, Ragosta和同事13指出微循环的完整性与心肌细胞活力密切相关。本研究中，两组各有30例完成了PCI术后48小时、术后7天的MCE。由MCE定量测得的A即为局部心肌血流量两组在术后7天有明显增加（5.851.26 vs 2.091.85，P0.05；3.951.35 vs 1.951.29，P0.05）存在统计学差异。而A组与B组在术后48小时相比无明显差异（2.091.85 vs 1.951.29，P0.05），而术后7天两组相比存在统计学差异（5.851.26 vs 3.951.35，P0.05）。考虑对于急性心肌梗死患者，术后冠脉血流恢复是对心肌灌注影响作用最大，推测术后48小时与术后7天的差异可能来自于随着时间延长，在不同药物作用下缺血区域心肌微循环改善以及顿抑心肌逐渐恢复功能存在差异。二、心肌再灌注对心功能及心血管终点事件的影响大量动物实验及循证医学证据表明心肌血流改善是冠心病患者心功能提高的基础也是改善心血管终点事件基础。结合本研究中终点事件比较，A组在严重心力衰竭发生率较B组少，在死亡、复发性心梗、再次血运重建(TVR)。在随访期间：在随访期间：A组严重心力衰竭发生率较B组少，B组死亡一例，但未达到统计学意义，在复发性心梗、再次血运重建(TVR)无统计学差异。本研究中，两组患者在住院及随访期间心超随访LVEF、LVEDV、LVESV未见明显统计学差异，考虑为PCI术对恢复冠脉血流对心功能起到主要作用，但从sum STR、CTFC、术后7天MCE两组存在差异说明两组患者在心肌微循环仍存在不同，这可能是造成两组患者在住院及随访期间严重心力衰竭发生率存在差异的原因。综上所述，丹参多酚酸盐具有抗血小板聚集，降低氧化应激和氧自由基损伤，保护内皮功能、扩血管、抗炎症等作用，可以从多个环节针对无再流起到保护性作用，本研究通过采用多种客观手段评价丹参多酚酸盐对急性ST段抬高型心肌梗死患者介人治疗术后心肌组织灌注水平的影响有可能改善急性心梗患者再灌注后的心肌微循环，减少无再流现象，从而缩小梗死范围，改善心梗患者心功能与临床预后，甚至可能优于作用机制相对单一的西药。丹参多酚酸盐可为冠心病PCI术后无复流现象治疗提供新治疗方向，有待于进一步研究。参考文献1、 Luo WB，Dong L，Wang YPEffect of magnesium lithospemate B on calcium and nitric oxide in endothelial cells upon hypoxiareoxygenationJActa Phamacologica Sincica。2002，23(10)：9309362、 Kloner RA, Ganote CE, Jennings RB. 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