水溶性药物缓控释设计ppt课件.ppt

水溶性药物口服缓控释制剂的设计 1 一 缓控释制剂的概念 中国药典2000年版的定义 缓释制剂 指口服药物在规定释放介质中 按要求缓慢地非恒速释放 且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3 4次减少至1 2次的制剂 控释制剂 指口服药物在规定释放介质中 按要求缓慢地恒速或接近恒速释放 且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3 4次减少到1 2次的制剂 2 USP24版对缓释制剂及控释制剂的定义 缓释 sustainedrelease 控释 controlledrelease 长效 prolongedrelease 等视同延释 extendedrelease 比普通速释制剂的给药次数至少减少1 2或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂 调释 modifiedrelease 制剂是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂 调释制剂包括延释制剂或迟释制剂 delayedrelease 后者即通常意义上的肠溶制剂 3 二 开发缓控释制剂的意义 1 对于半衰期短的药物制备成缓控释 可以减少服药次数 提高病人服药的顺应性 2 使血药浓度平衡 避免峰谷现象 有利于降低药物的毒副作用 4 三 缓控释制剂的处方和工艺 1 骨架型骨架片 缓控释颗粒压制片 胃内滞留片 生物粘附片 骨架型小丸2 膜控型微孔膜包衣片 膜控释小片 肠溶膜控释片 膜控释小丸3 渗透泵片4 植入剂 5 四 水溶性药物缓控释制剂的设计 水溶性药物制备成口服缓控释制剂比脂溶性药物要困难些 因水溶性药物有 剂量突释 的倾向 水溶性大的药物主要是控制药物在胃肠道有合适的释放速率 避免开始的快速释放产生剂量突释 如亲水凝胶骨架片 脂溶性的药物可以通过亲水凝胶骨架的溶蚀来控制释药速度 但水溶性的药物可以穿透亲水凝胶层将药物释放 如果单纯用亲水凝胶骨架控制水溶性药物的释放比较难 6 随高分子材料和制剂技术的发展 各种水溶性药物释放系统设计的报道日益增多 文献报道的一些制备成缓释制剂的药物 盐酸伪麻黄碱 盐酸二甲双胍 愈创甘油醚 卡托普利 盐酸普萘洛尔 盐酸苯丙醇胺 单硝酸异山梨酯 利巴韦林 曲匹地尔 盐酸地尔硫卓 碘化钾 盐酸曲马多 磷酸川芎嗪 硫酸庆大霉素 萘普生钠 盐酸氨溴索 维生素C等 7 控制水溶性药物释放的主要方法 1 亲水凝胶骨架材料2 亲水凝胶骨架材料 阻滞剂3 水不溶性骨架材料4 膜控骨架5 混合骨架6 微丸包衣7 微囊8 渗透泵9 分子筛 8 1 亲水凝胶骨架材料 亲水凝胶骨架片释放药物的过程 水侵入片表面 HPMC凝胶化 水通过凝胶层向片心渗透 药物通过凝胶层逐步释放 外表胶层逐步溶解 片剂溶解文献报道 可以通过增加亲水凝胶骨架材料的用量或联合使用多种亲水凝胶骨架材料来控制水溶性药物的释放 9 举例 盐酸伪麻黄碱HPMC 微晶纤维素 乳糖混合PVP乙醇溶液为粘合剂 西替伪麻缓释片制备工艺及体外释药研究药学进展2004年第28卷 盐酸二甲双胍HPMCK4M 乳糖混合10 PVP30乙醇液做粘合剂 盐酸二甲双胍缓释骨架片的研制中国医院药学杂志2005年第25卷第12期 10 愈创甘油醚乳糖 HPMCK4M混合 HPMC 5CPS 80 无水乙醇溶液为粘合剂 愈创甘油醚缓释片的研究江苏药学与临床研究2004年第12卷第6期 卡托普利HPMC为骨架材料 60 效果最佳 粉末直接压片 提高乳糖的用量借以增加片重的方法 是降低卡托普利在亲水凝胶缓释骨架片中释放速率的有效途径 卡托普利亲水凝胶缓释片的制备及体外释放影响因素中国药房2002年第13卷第4期 11 联合使用 盐酸伪麻黄碱 HPMC 卡波姆934 盐酸伪麻黄碱缓释片的研制广东药学院学报2004年第20卷第2期 盐酸普萘洛尔 HPMCK4M 卡波姆974P 卡波姆71G和羟丙甲基纤维素在氢氯噻嗪骨架缓释片中的应用中国新药杂志2005年第14卷第8期 盐酸苯丙醇胺 HPMCK100M 卡波姆971P 卡波姆71G和羟丙甲基纤维素在氢氯噻嗪骨架缓释片中的应用中国新药杂志2005年第14卷第8期 12 2 亲水凝胶骨架片 阻滞剂 阻释剂的作用 就是使片子凝胶层变得致密 减少药物通过水化凝胶层向水中的释放 常用的阻滞剂 硬脂酸 乙基纤维素 高粘度PVPK90 蜡质888 十八醇 淀粉 13 举例 单硝酸异山梨酯 直接压片 单硝酸异山梨酯60mg羟丙甲基纤维素 HPMCK100M 40mg硬脂酸20mgPVPK9030mgHPMCK100M为亲水凝胶骨架材料硬脂酸和PVPK90作为阻滞剂 复方单硝酸异山梨酯缓释片的研制江苏药学与临床研究2004年第12卷第3期 14 利巴韦林HPMCK15M 硬脂酸 乳糖20 乙醇为润湿剂HPMC为骨架材料 硬脂酸为阻滞剂 以羟丙甲基纤维素为骨架的缓释片阻滞剂研究中国药业2005年第14卷第1期 15 3 水不溶性骨架材料 特点 粘度高 形成的骨架孔道孔径小 药物通过孔道扩散和骨架溶蚀释放药物 因此可以控制水溶性药物的释放 也可以通过加入亲水性致孔剂增加骨架的渗透性 水不溶性骨架材料巴西棕榈蜡 氢化蓖麻油 单硬脂酸甘油脂 硬脂酸 蜂蜡 乙基纤维素等水溶性致孔剂 PEG PVP等 16 举例 曲匹地尔乙基纤维素 乳糖 PEG6000混合 加硬脂酸钙 熔融10 EC的乙醇水溶液为粘合剂 曲匹地尔缓释片的制备与体外释放度测定中国医院药学杂志2005年第25卷第1期 盐酸地尔硫卓单硬脂酸甘油脂 果糖 微晶纤维素混合PVP醇溶液为粘合剂 水溶性药物口服缓控释制剂的研究进展人民军医药学专刊1998年2月第14卷第期 17 碘化钾单硬脂酸甘油脂 硬脂酸 蜂蜡等熔融 加入碘化钾 充分搅拌快速冷却 摇摆制粒 熔融后存在一个缓慢固化的过程 固化是材料内在结构的改变过程 其结果表现为材料内部作用力增加 致密程度增加 硬度增大 时间因素对蜡质骨架型缓释片释放度的影响研究中南药学2004年2月第2卷第1期 18 4 膜控骨架 凝胶骨架和薄膜包衣共同控制水溶性药物的释放双控技术制备缓释片的过程中 影响药物释放的因素除了凝胶骨架外 还与控释薄膜包衣有关 药物释放初期 主药从片芯扩散出来 通过控释薄膜进入释放介质 膜的多孔性 弯曲率 几何形状 厚度等对释放的影响较大 19 举例 盐酸曲马多缓释片芯 HPMCK15M 预胶化淀粉 starch1500 混合 直接压片包衣液 EudragitRS100加入95 乙醇溶液 加入PVPK30 PEG6000等致孔剂 控释薄膜包衣对盐酸曲马多缓释片体外释放行为的影响中国药科大学学报2005年第36卷第4期 20 磷酸川芎嗪缓释片芯 HPMCK100M 磷酸氢钙10 PVP醇溶液为粘合剂包衣液 乙基纤维素 醇溶 壳聚糖 酸溶 邻苯二甲酸二丁酯作增塑剂释放机理可能是 包衣膜中水溶性的壳聚糖溶解 使膜上形成很多微孔 体液通过微孔进入片芯 形成HPMC缓释骨架 有效地避免突释 磷酸川芎嗪膜控骨架缓释片的研制数理医药学杂志2005年第18卷第1期 21 5 混合骨架 混合骨架 亲水凝胶骨架 不溶性骨架亲水凝胶的缓释能力主要取决于凝胶层的形成速度 强度和粘度 不溶性材料的缓释能力则取决于骨架中水通道的形成 数量和曲率 混合骨架材料可以解决亲水凝胶骨架控释不足以及水不溶骨架稳定性不佳的问题 可以综合各组成材料的优点 22 举例 硫酸庆大霉素骨架材料 HPMC 丙烯酸树脂 号及十八醇 硫酸庆大霉素缓释片的工艺研究药学实践杂志2001年第19卷第3期 萘普生钠骨架材料 HPMCK4M EudragitRLPO 甲氧氯普胺速释层与萘普生钠缓释层双层片的处方筛选及优化中国药学杂志2004年6月第39卷第6期 曲马多骨架材料 HPMC 氢化植物油 曲马多骨架缓释片中国医药工业杂志2000年第31卷第2期 23 卡托普利骨架材料 HPMCK4M 蜡质888 compritol888 HPMC用量太少 则以孔道释药为主 少量HPMC的水化膨胀能明显增大骨架的空隙率和溶蚀速度 加快药物释放 HPMC用量增加 释药机制变成扩散阻滞 compritol888使疏水性凝胶层强度 粘度尤其是吸水速度降低 卡托普利混合骨架片释放度的研究高技术通讯2005年6月第15卷第6期 24 6 微丸包衣 微丸服用后可广泛而均匀地分布在胃肠道内 有利于提高药物的生物利用度 减轻对胃肠道的刺激 微丸不受胃排空的影响 吸收均匀 个体差异小 释药行为是各小丸释药行为的总和 重现性较好 多单位微丸适合于复方制剂的设计 可控性强水溶性药物的缓释微丸主要通过包衣控制药物释放包衣材料 甲基丙烯酸共聚物 乙基纤维素 水分散体等 25 举例 单硝酸异山梨酯含药微丸制备 单硝酸异山梨酯 EC 丙烯酸树脂 用EC醇溶液为粘合剂包衣材料 乙基纤维素 丙烯酸树脂 蓖麻油 吐温80至微丸增重8 过15目筛整粒 干燥单硝酸异山梨醇酯水溶性强 药物释放快 在不溶性骨架材料中掺入一些高粘度辅料 丙烯酸树脂 以阻滞药物的前期释放 提高药物的积累释放量 用乙基纤维素混合溶液进行薄膜包衣 吐温80作为致孔剂 可达到理想的缓释效果 复方单硝酸异山梨酯 阿司匹林双缓释微丸胶囊的研制武汉大学学报 理学版 2003年4月第49卷第2期 26 卡托普利含药微丸 卡托普利和微晶纤维素混合均匀 加入20 乙醇溶液制成软材 挤出机筛板挤出 条状颗粒置滚圆机内滚圆 丸芯干燥 包衣液 用乙基纤维素水分散体配置成10 包衣液流化床包衣 卡托普利缓释微丸的制备中国医院药学杂志2005年第25卷第11期 27 盐酸二甲双胍空白丸芯 微晶纤维素以水为粘合剂含药微丸 喷入药粉 3 HPMC水溶液为粘合剂包隔离衣 滑石粉包衣液 甲基丙烯酸树脂 EudragitL30D 55和NE30D 药物为水溶性 直接用水性薄膜包衣液包衣 易使药物溶解在衣膜中 导致迅速释药 在含药微丸表面覆盖一层滑石粉 不仅可改善微丸表面的粗燥度 且可阻止水分迅速渗入丸芯 控制药物释放 离心造粒法制备盐酸二甲双胍缓释微丸中国医药工业杂志2005年第36卷第9期 28 盐酸氨溴索空白丸芯 流化床底喷上药 薄膜包衣 包衣液处方 15 邻苯二甲酸二甲酯为增塑剂 3 滑石粉为抗粘剂 配不同比例的EudragitRS100 RL100 在糖衣锅中包衣 口服后水进入包衣膜 水溶性药物以及糖粉等辅料会溶解 在膜内形成高渗透压 药物通过膜孔从膜内释放 此种制剂要求膜具有较强的塑性 盐酸氨溴索缓释胶囊的研制中国医药工业杂志2001年第32卷第11期 29 7 微囊 微囊化技术包裹水溶性药物可以达到缓释的效果 文献报道 维生素C微囊通过乙基纤维素 聚乙烯 环己烷体系 利用温度降低后的相分离技术制备 药物的溶出速率与包裹材料的渗透作用及微囊壁厚度相关 囊材释放药物速度 明胶 乙基纤维素 苯乙烯马来酐共聚物 聚酰胺 维生素C微囊缓释片的制备及体外释放度实验中国医院药学杂志2005年第25卷第11期 30 8 渗透泵 渗透泵是由药物 半透膜材料 渗透压活性物质和推动剂等组成 渗透压活性物质 调节室内渗透压 如乳糖 果糖 葡萄糖 甘露醇等推动剂 吸水膨胀 产生推动力 如分子量3 500万的聚羟甲基丙烯酸烷基酯 分子量1 36万的PVP双室渗透泵片适于制备水溶性大的药物渗透泵片对技术要求较高 实施难度较大 31 9 分子筛 例如Si MCM 41 有六方排列的直型孔道结构 介孔分子筛具有规则的孔道结构和化学均相性 且其表面的硅羟基作为和有机客体分子反应得新的活性位点 可使药物结合在活性位点上 均匀地分散在介孔分子的孔道内 32 文献报道 水溶性药物卡托普利Si MCM 41载药新体系 可以有效地控制水溶性药物的释放 药物分子进入分子筛的孔道 因孔道内表面硅羟基与药物羧基之间形成氢键 使药物分子较容易组装进入并滞留于孔道中 在模拟胃液中 溶出介质和药物分子的氢键作用强 药物分子从分子筛中缓慢释放 水溶性药物巯甲丙脯酸Si MCM 41载药新体系的制备与缓释作用研究高等学校化学学报2004年12月第12卷 33 10 其他 双层缓释片内层速释层 外层控释层 两层均含药物 调节复方药物在内外片层的比例及外层阻滞剂量达到控制药物释放的目的 双层片药物滞后释放 增