溶酶体与人类疾病.doc

溶酶体与人类疾病溶酶体是一种细胞器, 最初由德杜费( deDuve) 等于1955 年用分级分离技术从鼠肝细胞分离出来的,这是一种含有多种水解酶,对蛋白质、核酸和多糖等起溶解与消化作用的小体,故名溶酶体,溶酶体与人类疾病有着较密切的关系,如果溶酶体异常,会引发很多疾病,如痛风、矽肺等。1 溶酶体的结构与发生溶酶体外面包有单层膜,形状和大小有一定的可变性,且与其消化活动的不同阶段有关,一般呈圆形小泡,直径0. 25 0. 5 微米。内含密度不等的酸性水解酶。现已知各类细胞的溶酶体中含酶约60 种,包括蛋白质、糖类、脂类等物质的水解酶类,如酸性磷酸酶,组织蛋白酶、核糖核酸酶以及芳香基硫酸酶脂A 和B 等。各类溶酶体所含水解酶也有所不同,如溶菌酶多见于具有防御功能的粒细胞和巨噬细胞的溶酶体溶解酶能催化细菌细胞壁的水解,在肝脏或其它组织细胞的溶酶体中没有发现溶菌酶。溶酶体膜的化学成分主要是脂蛋白,并含有较多的鞘磷脂。大多数溶酶体里的酶是糖蛋白,但也有例外,如鼠肝细胞和肾细胞溶酶体里的酶大部分是脂蛋白。一般认为,溶酶体里的酶在粗面内质网的核蛋白处合成,经滑面内质网运转到高尔基复合体,高尔基复合体由扁平囊群,大泡、小泡三部分组成,在那里经过加工、分拣与浓缩,被覆外膜,形成囊泡,然后离开高尔基复合体,形成初级溶酶体。2 溶酶体的功能免机体患相应的疾病,脾脏中巨噬细胞的活动及时清除了衰老的红细胞,保证了血液中单位体积内新鲜健康的红细胞数目。内吞物质消化的另一个方面是吞饮作用,该作用是指细胞内吞小颗粒状物质和水溶性大分子如抗体、酶、激素和毒素等。与吞噬作用不同,动物和人体所有的细胞几乎都有吞饮功能,吞饮作用的生理意义比较突出的是为细胞提供营养物质和构建细胞结构的基本化学成分。2. 1. 2 细胞内残余物质的消化正常或病变情况下,细胞内一部分细胞结构如线粒体、内质网、分泌颗粒甚至溶酶体本身由于衰老、病变或过多时需要初级溶酶体将它们消化处理,即所谓的自噬活动。自噬活动的结果是溶酶体酶将细胞需处理的部分结构消化成小分子物质如氨基酸、核苷酸、糖及脂肪等,当细胞合成新的大分子或形成新的细胞器时可重新利用。但是,真核细胞内自噬活动频率在生理情况下是很低的,只有很少种类的细胞在生理状态下能观察到细胞内自噬现象。2. 1. 3 参与细胞外物质的消化不管初级或次级溶酶体,它们的活动范围只限于细胞内,其内部的水解酶通常也不会溢出细胞外,但在一些特殊情况下,溶酶体也可以通过出胞作用将溶酶体酶释放到细胞外,消化分解细胞外物质,如破骨细胞可将溶酶体酶释放到细胞外,降解骨的有机基质,参与骨组织的吸收和改建。精子的顶体其本质也是一种溶酶体,在受精过程中,顶体中的酶被释放到细胞外,消化卵外周的卵泡细胞,便于精子进入卵细胞达到受精的目的。2. 2 参与机体免疫过程体内有一种具有强大吞噬能力的细胞叫巨噬细胞,当病原体或异物与巨噬细胞相遇时,会导致这类细胞进行趋化移动,互相接触并通过吞噬作用将病原体或异物捕捉入细胞内。实际上,这些被捕捉到细胞内的病原体或异物对机体通常具有抗原的特性,初级溶酶体将与它们融合形成异溶酶体,异溶酶体一般可降解90 %左右的抗原物质,剩下10 %左右的抗原物质则不被降解,而是有可能加工成一种远比病原菌或异物强的免疫原性复合物,此过程叫抗原加工。加工后的抗原复合物被转移到巨噬细胞膜上并被T 淋巴细胞识别,T 淋巴细胞受此抗原刺激后,会出现活跃的免疫应答现象。例如,再将抗原转交给其他T 细胞3. 2. 2 Gaucher 病此病又称脑苷脂沉积病,是巨噬细胞和脑神经细胞的溶酶体缺乏- 葡萄糖苷酶造成的。大量的葡萄糖脑苷脂沉积在这些细胞溶酶体内,巨噬细胞变成Gaucher 细胞,患者的肝、脾、淋巴结等肿大,中枢神经系统和脑干神经系统发生变性、萎缩。此病多发生于婴儿,病程进展很快,常在1 岁内死亡,如果幼年后才发病,则病程进展慢,最长者可活10 多年。3. 2. 3 Tay - sachs 又称GM2 I 型神经节苷脂沉积病家族性黑日蒙性痴呆,大脑黄斑变性,本病以神经细胞受损较明显,因此,神经组织功能障碍很突出,患者的表现为渐进性失明、病呆和瘫痪。3. 2. 4 粘多糖沉积病此病是一组粘多糖进行性代谢障碍的遗传病,溶酶体内缺乏粘多糖降解酶,因而不能分解粘多糖类,使这些物质积在次级溶酶体有两种类型,一种是初级溶酶体,这种溶酶体只含水解酶而不含被催化的底物,这是一种处于潜伏状态的溶酶体。另一种为次级溶酶体,不仅含有水解酶,而且还含有大量被催化的底物,这是一种正在进行消化作用的溶酶体。溶酶体参与细胞内吞物质的消化。细胞为了维持生存,必须摄入外周物质和消灭入侵病菌。溶酶体的主要功能是参与细胞内的各种消化活动。此外,还与免疫活动及激素分泌的调节有一定关系。2. 1 溶酶体的消化作用2. 1. 1 细胞内吞物质的消化溶酶体消化功能的一个重要表现是消化由细胞内吞摄入的细胞外物质。通常将内吞物质的消化分为吞噬作用和吞饮作用两个方面。吞噬作用是指细胞吞噬大的颗粒状物质如细菌、异物、红细胞等。动物内具有明显吞噬功能的细胞不多,只有巨噬细胞、中性粒细胞等少数几种,吞噬作用的基本过程是:当外来物质以内吞的形式进入的细胞后,即形成有膜包裹的吞噬体。初级溶酶体很快与吞噬体融合,其基质中的酶将吞噬体内的物质消化分解。消化后,那些可溶性的小分子产物可透过溶酶体膜进入胞质,供细胞利用。未被消化的物质则残留下来形成残余体,残余体可长期留在细胞内,其内容物也可排出细胞外。吞噬作用虽然主要发生在少数几种细胞中,但对机体保护作用是很大的。例如:侵入机体或B 细胞,分别引起细胞免疫及体液免疫。2. 3 溶酶体对激素分泌的调节作用人们早就发现,大鼠脑下垂体催乳素细胞分泌催乳素受到抑制时,溶酶体与细胞内一部分分泌颗粒融合,将其消化降解以消除细胞内过多的激素,这种现象叫粒溶或分泌自噬。后来发现,几乎所有分泌蛋白质和肽类激素的细胞中都存在着粒溶现象,细胞通过这些方式,不仅在短时间内清除部分“产品”(激素颗粒) ,而且还减少了一部分“工厂”(滑面内质网) ,进而有效地调节激素的分泌量。3 溶酶体与人类疾病由于溶酶体功能上的特殊性,因此,它与人类某些疾病有较密切的关系3. 1 溶酶体膜失常与疾病溶酶体膜是一层单位膜,在正常情况下,它有明显的屏障作用,可防止水解酶进入胞质,以免细胞的结构被破坏而造成细胞的死亡。如果因某种原因使溶酶体膜受损,各种水解酶进入胞质可使细胞分解;如果进入细胞间质,可破坏细胞间质,导致组织自溶,如矽肺、痛风等病就与溶酶体膜遭受破坏有关。矽肺是肺部吸入矽尘后, 矽粉末(SiO2 ) 被组织中的吞噬细胞吞噬,但是溶酶体不能破坏矽粉末,而矽粉末却能使溶酶体膜破坏,释放出其中的水解酶,引起细胞死亡;释放出的矽粉末再被健康的吞噬细胞吞噬可得到同样的结果,肺部细胞死亡,导致肺原纤维沉积,减底肺的弹性,损伤肺的功能。痛风是破坏物质沉积在骨膜腔和结缔组织中的尿酸结晶,该结晶被中性粒细胞吞噬,释放肺原酶,破坏软骨组织而产生炎症。3. 2 先天性溶酶体病先天性溶酶体病是指遗传所致溶酶体某种酶缺乏,造成次级溶酶体内相应底物不能被消化,底物积蓄,代谢障碍,故又称贮积性疾病。目前已知此类疾病有40 种以上,大致可分为糖原贮积病、脂质沉积病、粘多糖沉积病等几大类。3. 2. 1 糖原贮积病又名Pompe 病,是由于肝和肌细胞中溶酶体内缺乏一种酸性- 葡萄糖苷酶。正常时此酶分解糖原,当缺乏此酶时,溶酶体吞噬的过剩糖原无法降解,大量堆积在次级溶酶体内使其肿胀,最后,溶酶体破裂,其他酶漏出,严重破坏组织细胞,此病属常染色体缺陷性遗传病,患者多为小孩,常在两周岁以前死亡。溶酶体内,患者面容粗犷,骨骼异常,智力发育不全,内脏功能