2006年NCCN慢性髓细胞白血病治疗指南概要.doc

题 名: 2006年NCCN慢性髓细胞白血病治疗指南概要 责任者: 金润铭 徐佳伟 关键词: 细胞白血病 治疗 分类: 血液及淋巴系疾病 分类号: R557 正文: 2006年NCCN慢性髓细胞白血病治疗指南概要金润铭 徐佳伟（华中科技大学附属协和医院儿科，武汉，430022）髓细胞白血病（Chronic Myelogenous Leukemia,CML）是起源于多能造血干细胞的恶性增殖性疾病。常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞增多为其特征。该病于1845年由Gragie等首先记载，1960年Nowell等在美国费城（Philadelphia）的2例患者中发现异常的小型染色体，即Ph染色体，是由9号和22号染色体相互易位即t（9；22）（q34；q11）而形成，易位导致9号染色体长臂末端（9q34）的c-ABL原癌基因在第2外显子的5端发生断裂，并与22号染色体长臂末端（22q11）的c-BCR基因3端发生融合形成BCRABL融合基因。该融合基因编码的BCR-ABL融合蛋白具有异常激活的酪氨酸激酶活性，导致自身酪氨酸残基及许多重要的底物蛋白磷酸化，从而激活多条信号传导途径，使细胞在不依赖细胞因子的情况下发生恶性转化、过度增殖、分化和凋亡受抑制。本文以NCCN（National Comprehensive Cancer Network）2006年第1版CML治疗指南为依据对目前主要的治疗方法及其进展作简要的介绍。（本指南来自于NCCN官方网站http：/，原文链接为http：//professionals/physician_gls/PDF/cml.pdf） 1诊断检查（Workup） 1.1首先必须对CML慢性期成人患者完成相关检查，其中包括： 1.1.1病史和体格检查； 1.1.2全血细胞计数，包括血小板计数； 1.1.3生化检查； 1.1.4骨髓穿刺和活检，其中包括： 细胞形态学检查：原始细胞百分比、嗜碱性细胞百分比； 细胞遗传学核型分析、FISH、PCR。 1.2然后根据检查的结果将患者分成2类： 1.2.1ph染色体阴性而且BCR-ABL融合基因阴性，这类患者必须对其是否有其他疾病进行评估（考虑可能为非CML患者）； 1.2.2ph染色体阳性或者BCR-ABL融合基因阳性，这类患者则须首先开始CML的初始治疗。 2治疗方案的选择 2.1造血干细胞移植：根据研究显示，HSCT有明确的生存优势，而甲磺酸伊马替尼虽然有希望使患者获得早期缓解，但是其生存优势、长期毒性、疗效的持续时间还未明确。干扰素和伊马替尼相比，短期疗效较差，其长期疗效对比资料还未获得。所以NCCN组织的大部分成员推荐甲磺酸伊马替尼为不能进行HSCT的CML患者的首选治疗。 2.2甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate，格列卫，Gleevec/Glivec）：甲磺酸伊马替尼是瑞士诺华-法玛西亚实验室通过计算机模拟设计合成并能与BCR-ABL蛋白上ATP结合部位竞争结合的一种药物，原名为CGP57148或STI571，商品名为格列卫（Gleevec/Glivec）。它是一种高度特异的酪氨酸激酶抑制剂，不仅抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性，还抑制KIT、PDGF-R和ARG（ABL相关基因）的酪氨酸激酶活性，从而能阻断BCRABL酪氨酸激酶及其下游分子的持续磷酸化作用，直接靶向Ph染色体（+）的白血病细胞。 2.3临床试验：NCCN认为任何癌症患者最好的治疗是进入临床试验，因此特别鼓励患者进入临床试验研究。 3CML慢性期的治疗 3.1HSCT：异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）即用HLA匹配的同胞兄弟姐妹或者HLA匹配的无关供者为献髓员进行移植，这是目前惟一可以消除Ph（+）克隆而根治CML的治疗方法。首先要对准备HSCT的CML患者进行HLA检测，如果有合适供者而且经济条件允许就可接受HSCT治疗。 3.1.1有合适供者能接受HSCT治疗，根据HSCT治疗后患者是否达到细胞遗传学缓解将维持治疗分为两种情况处理： 达到细胞遗传学缓解：需对患者的外周血或骨髓进行PCR监测，每6个月一次，持续2年，然后每年一次。如果PCR结果呈阳性，则需检查骨髓细胞遗传学，若得到的结果呈阴性，只需继续观察或者进入临床试验即可;如果骨髓细胞遗传学的结果呈阳性，即表明患者有可能未达缓解或者复发。 未达缓解或者复发：在这种情况下，也要分成两种情况讨论，第一种情况是如果患者有GVHD出现，则需使用甲磺酸伊马替尼、IFN-或患者进入临床试验研究;第二种情况是如果患者没有GVHD出现，则需停用免疫抑制剂并监测外周血或者骨髓情况，如果患者随后达到了完全细胞遗传学缓解，则只需观察或者继续使用甲磺酸伊马替尼、IFN-、DLI（移植后供者淋巴细胞再输注）或者进入临床试验;如果患者未达完全细胞遗传学缓解，则需继续使用甲磺酸伊马替尼、IFN-、DLI或者进入临床试验研究。 3.1.2如果CML患者没有合适供者或者拒绝HSCT治疗：因为目前尚无有关CML患者应用甲磺酸伊马替尼的监测或有效/无效后的推荐治疗资料，所以目前治疗主要根据经验用药量，首先使用甲磺酸伊马替尼每日400mg口服，监测外周血或骨髓情况，辅以HSH和定量PCR，在3个月后进行评估，根据是否达到血液学缓解分为两种情况处理： 未达到血液学缓解或者血液学复发：在患者能耐受的情况下，增加甲磺酸伊马替尼剂量到600800mg或者使用IFN-（或IFN-联用阿糖胞苷），并根据病情和HLA供者情况重新考虑是否行HSCT或者进入临床试验研究； 达到血液学缓解：则继续原剂量（400mg）服用伊马替尼治疗，在第6个月评估其外周血、骨髓情况和骨髓核型细胞遗传学检查以评估其是否有克隆演变，根据不同缓解反应治疗方案如下： （1）达到完全或部分细胞遗传学缓解：持续相同剂量或者在患者能够耐受的情况下增加伊马替尼的剂量到600800mg； （2）达到少量细胞遗传学缓解：持续相同剂量或者在患者能够耐受的情况下增加伊马替尼的剂量到600800mg； （3）无细胞遗传学缓解或者细胞遗传学复发：增加伊马替尼剂量到600800mg、使用IFN-（或IFN-联用阿糖胞昔）、进行HSCT或者进入临床试验。 对这3种情况分别进行处理，然后在第12个月再次评估外周血、骨髓和骨髓细胞遗传学检查。根据不同缓解情况治疗方案如下： （4）患者仍能达到完全遗传学缓解：则继续伊马替尼原剂量治疗； （5）仍是部分细胞遗传学缓解：继续伊马替尼原剂量或者在患者能耐受的情况下以600800mg剂量治疗并考虑HSCT或临床试验； （6）仍是少量或者无细胞遗传学缓解，或是细胞遗传学复发：则继续伊马替尼治疗以保持血液学缓解为目的、HSCT，或者进入临床试验。 4CML进展期的治疗 根据CML病情进展分期治疗方案分别如下： 4.1加速期： 4.1.1在患者能耐受的情况下增加甲磺酸伊马替尼剂量至600800mg； 4.1.2进入临床试验； 4.1.3HSCT。 4.2急变期：首先必须完善骨髓、流式细胞仪检查、细胞化学检查（过氧化物酶、末端脱氧核昔酸转移酶）和细胞遗传学检查以区分急变期的种类； 4.2.1淋巴细胞性：ALL（急性淋巴细胞白血病）型诱导化疗方案或者临床试验，在这种情况下也可考虑单用伊马替尼治疗，但前提条件是患者进入急变期之前的治疗中没有使用过伊马替尼； 4.2.2细胞性：AM（急性髓细胞白血病）型诱导化疗方案或者临床试验，在这种情况下也可考虑单用伊马替尼治疗，但前提条件是患者进入急变期之前的治疗中没有使用过伊马替尼。 5毒性反应的处理和支持治疗措施 5.1甲磺酸伊马替尼毒性反应的处理： 5.1.1血液学毒性： 34级中性粒细胞减少（中性粒细胞计数1000/mm3） （1）使用生长因子，控制保持中性粒细胞计数在1000以上； （2）控制用药直到中性粒细胞计数恢复2级或者更好，如在两周内到达2级则恢复原用药剂量，或者如果34级持续超过两周则减少2533剂量（不低于300mg）； 34级血小板减少（血小板计数50.000/mm3）：控制用药直到血小板计数恢复2级或者更好，如在两周内到达2级则恢复原用药剂量，或者如果34级持续超过两周则减少2533剂量（不低于300mg）； 34级贫血：应用促红细胞生成素； 在CML加速期，患者可能伴有疾病相关的血细胞减少，此时不必中断或者暂停甲磺酸伊马替尼的使用。 5.1.2特殊干预： 腹泻：支持护理； 水肿：应用利尿剂、支持护理； 液体潴留：应用利尿剂、支持护理、药物减量、中断或者停用； 胃肠道不适：进餐时服药，同时饮用一大杯水可减轻此症状； 肌肉痉挛：补钙及滋补性饮料； 皮疹：局部或者全身应用类固醇，药物减量、中断或停用； 5.1.3非血液学毒性： 3级非血液学毒性： （1）使用特殊干预，具体如上所示； （2）如果患者对处理措施无反应，则按照4级毒性处理。 4级非血液学毒性：控制用药直到1级或更好，然后考虑减少2533剂量（不低于300mg） 5.1.4非血液学毒性肝脏：若非血液学肝脏毒性等级2，则控制用药至等级1。减少2533药量（不低于300mg）。同时对其他可引起肝毒性的药物（如扑热息痛）进行评估。 5.2其他药物与伊马替尼的相互作用：格列卫由肝脏细胞色素P450所代谢，但并非该酶诱导剂。影响P450的药物可导致格列卫浓度的改变，影响治疗效果或产生毒副作用。 5.2.1能抑制细胞色素P4503A4，可致马替尼血药浓度上升的药物有：阿瑞吡坦（Aprepitant）、克拉霉素（Clarithromycm）、红霉素（Erythromycin）、依曲康唑（Itraconazole）,酮康唑（Ketoconazole）、辛伐他汀（Simvastatin）； 5.2.2能诱导细胞色素P4503A4，可致伊马替尼血药浓度下降的药物有：卡马西平（Carbamazepine）、地塞米松（Dexamethasone）、金丝桃贯叶连翘提取物（HypericumPerforamm）、苯巴比妥（Phenobarbital），苯妥英（Phenytoin）、利福布汀（Rifabutin）、利福平（Rifampin）、利福喷汀（Rifapentine）； 5.2.3扑热息痛：伊马替尼能导致肝功能试验（LFT,Liver Function Test）异常。患者同时服用大剂量的扑热息痛和伊马替尼可导致肝衰竭甚至死亡。所以在使用伊马替尼患者中应适当限制扑热息痛用量。对于大多数患者，扑热息痛用药剂量应限制在1300mg/d或者更少； 5.2.4环孢霉素A：伊马替尼能抑制细胞色素P4503A4，可增加环孢霉素A的血药浓度； 5.2.5华法林（Warfalin）：华法林可被细胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP3A4代谢。华法林和伊马替尼连用可增加华法林利用率。因此需要抗凝治疗的患者，在服用伊马替尼期间应给予肝素或低分子量肝素替代华法林治疗。 5.3白细胞增多和血小板增多的支持护理措施：在选择治疗措施时需要考虑的因素包括：患者年龄、血栓栓塞性疾病的危险因素以及血小板增多的程度。 5.3.1症状性白细胞增多症：治疗选择包括：羟基脲、血浆置换、甲磺酸伊马替尼或者进入临床试验； 5.3.2症状性血小板增多症：治疗选择包括：羟基脲、抗凝剂、阿那格雷（Anagrelide）或者血浆置换。 6干扰素治疗单用干扰素IFN-或者连用阿糖胞昔，并在使用36个月后进行评估，根据是否达到血液学缓解将治疗方案分类如下： 6.1达到血液学缓解：继续用药并在912个月时再次评估，根据不同的细胞遗传学缓解情况治疗方案如下： 6.1.1有少量的细胞中期分裂象（Insufficient Metaphases）：继续用药在3个月后重新进行评估，然后按照已达细胞遗传学缓解处理； 6.1.2达到完全细胞遗传学缓解：继续使用IFN-或者联用阿糖胞昔3年，并考虑在第3年停药； 6.1.3达到部分细胞遗传学缓解：继续使用IFN-或者联用阿糖胞昔12个月； 6.1.4微小或者无细胞遗传学缓解：考虑行HSCT； 6.2无血液学缓解或者血液学复发：考虑行HSCT； 6.3达到细胞遗传学缓解后期治疗： 6.3.1初期完全细胞遗传学缓解： 如果患者能继续达到完全细胞遗传学缓解，则需每36个月监测细胞遗传学，其后无需治疗，每36个月检查即可； 如果患者随后缺乏主要细胞遗传学缓解，则继续使用IFN-或者联用阿糖胞昔重复诱导或者HSCT，如果仍无缓解，则改用其他药物或者进入临床试验； 6.3.2初期部分细胞遗传学缓解： 如果患者能继续达到细胞遗传学缓解，则需每36个月监测细胞遗传学，并继续使用IFN-。或者联用阿糖胞昔至主要细胞遗传学反应消除； 如果患者无法达到细胞遗传学缓解，则行HSCT，如果HSCT不可行，则进入临床试验或使用最佳支持护理。 6.4干扰素毒性的处理： 6.4.1需做出处理的情况： 抑郁症：服用抗抑郁药物如氟西汀（Fluoxetine）或者帕罗西汀（Paroxetme）； 甲状腺功能：每6个月监测一次； 若有呼吸窘迫，则需行肺功能检验； 6.4.2需调整剂量的情况：如果出现中枢神经毒性反应如记忆力减退、集中力障碍或疲劳等级2-3等，则需调整用药剂量； 6.4.3需停用IFN的情况： 患者有自杀倾向； 帕金森综合征； 自身免疫性溶血性贫血； 肺部、心脏毒性（罕见）； 与IFN剂量减少无关而出现的任何3级毒性。 7细胞遗传学和血液学缓解的标准 7.1完全血液学缓解： 外周血细胞计数完全恢复正常，白细胞计数10109/L； 血小板计数450109/L； 外周血中无幼稚细胞如中幼粒细胞、早幼粒细胞或者原始细胞； 无疾病的症状、体征，可触及的脾肿大已消失。 7.2细胞遗传学缓解： 完全无Ph阳性中期分裂象； 部分134Ph阳性中期分裂象； 轻微3590Ph阳性中期分裂象。 7.3部分血液学缓解：与完全血液学缓解相似，除了： 存在幼稚细胞； 血小板计数450109/L； 持续脾肿大，但50治疗前脾肿大程度。 8完全细胞遗传学缓解（Complete Cytogenetic Response，CCR）后治疗过程中的监测 8.1对已获得CCR的患者可使用外周血FISH或者定量PCR监测疾病； 8.2每36个月做FISH和/或定量PCR检查，如果在定量PCR结果中显著升高1个对数级或FISH结果阳性，则需做骨髓细胞遗传学检查； 8.3是否需要额外治疗依赖于细胞遗传学复发情况而定； 8.4考虑使用列在甲磺酸伊马替尼治疗12个月再进行评估后的治疗方案； 8.5如果定量PCR结果无升高，或者FISH结果阴性，则骨髓细胞遗传学检查至少每年一次，目的是检测Ph阴性细胞中的克隆异常。如果出现克隆异常，则继续监测，并考虑增加骨髓检查频率。 9CML加速期的定义 9.1Sokaletal标准： 外周血或骨髓原始细胞5； 嗜碱性粒细胞20； 血小板计数1000109/L； 克隆演变