二○一○年质量管理专题会议.doc

二一年质量管理专题会议2010年全市药品安全监管和注册工作，在省局和市局党委的正确领导下，在在座各位的共同努力下，渡过了一个平安的一年、也是卓有成效的一年，尤其是在各家药品、辅料和药包材企业的辛勤工作下，全市生产企业没有发生药品质量安全事件，没有造成局部或区域性不良影响，企业效益增长势头强劲，应该说是可喜可贺的一年，作为市局党委和市局主管安全工作的科室，都感到非常高兴，也借此会议机会，对全市从事药品安全监管的人员和从事药品生产、质量管理的企业代表表示感谢。2010年全国药品安全监管形势有所好转但依然不平静，4月份江苏延申生物科技股份有限公司和河北福尔生物制药股份有限公司生产的“人用狂犬病疫苗”事件，两家公司在生产人用狂犬病疫苗过程中存在着偷工减料、弄虚作假、逃避监管的违法行为，违规操作，致使大量不合格产品流向市场。两家公司罚款2563.79万和563.82万元，同时，收回人用狂犬病疫苗的药品GMP证书，并对9位参与制售劣质人用狂犬病疫苗的直接责任人，处以10年内不得从事药品相关行业的资格处罚，以及追究刑事责任。上海市第一人民医院患者注射阿伐斯汀出现100多例不良反应，以及国家局先后发布了“关注维C银翘片的安全性问题”、“警惕罗格列酮的心血管系统不良反应”、“停止西布曲明的生产、销售和使用”等一系列药品安全隐患相关的公告。因此，全国药品安全监管工作任重道远。2010年全市药品安全监管工作，各地、各企业都各有特色、各有亮点，尤其是药品制剂企业，一年来，质量管理部门和生产部门都做了大量的工作，企业风险管理水平和能力意识都有了提升，积极配合市局组织开展“我在生产一线”专项工作，取得了明显的成效。今天，会议的重点、目的，也是给大家一个交流、学习、提高的机会，通过交流，各个企业之间互相借鉴、取长补短，争取把明年的工作做得更好，这是主要目的。因此，在接下来的交流中，希望各个企业都能够畅所欲言，将一年来好的经验和做法交流出来。会议议程：1、8家药品制剂生产企业交流2010年质量管理重点工作、我在生产一线专项工作完成情况和攻关课题研究情况；2、王彧丽讲座，质量授权人培训；3、王进洪介绍10年全市药品安全监管主要工作和11年药品安全监管重点任务；4、陈琴明所长介绍10年实验室建设工作和11年主要工作。5、包局长讲话。下面按照会议议程安排，请企业发言。2010年全市药品安全监管主要工作、存在的问题一、我在生产一线专项活动工作。根据全市药品安全监管三年规划和2010年丽水市药品生产质量日常监管指导意见的要求，结合全市药品生产企业生产现场管理存在的问题，2010年市局组织在全市药品生产企业开展“我在生产一线”专项活动，作为全年“双风管理”工作的重心。开展这项活动，目的：为了进一步强化药品生产企业现场监管的重要性，引导全市药品监管人员和企业质量管理人员，深入生产第一线，不断提高发现问题和解决问题的能力和水平；同时，通过专项活动，营造氛围，提升企业一线工人执行GMP的自觉性和能动性，纠正以往“执行GMP是管理层的事”的误区，不断提高一线工人的素质，从而确保产品安全有效。通过这次专项活动，不断推进企业和监管部门“风险评估的能力”和“风险管理的水平”，督促企业开展现场风险排查和分析，补充和完善各项质量管理制度，确保生产过程的规范、合法。工作方法：专项行动工作主要采取监管人员和质量管理人员全程跟踪生产的方法，如实记录各个生产环节、步骤存在的问题，检查中注重与企业互动，共同探讨解决现场管理中存在的问题，从硬件提升和软件完善两方面系统解决、降低和消除一线生产中的风险。1、本次专项活动的总体完成情况：从7月开始到10月结束，历时3个月。为了有效组织和顺利开展，市局组织对几家重点企业现场管理情况进行了调研和检查，结合近几年各类检查中发现的问题，制定了行动方案，同时详细制定了工作指南和宣传培训方案，从7月份开始在全市药品生产企业全面开展专项行动。总体来说，全市8家制剂企业、2家辅料企业和一家中药饮片企业，总共11家企业，都能积极按照方案的要求，开展了组织机构建设、培训和宣传发动、现场跟踪生产、课题研究攻关和总结工作，各地监管人员也能按照方案要求，积极参与一线生产监督过程当中。本次专项活动，全市监管部门共出动监管人员45人次、一线检查累计48天，对8家制剂企业17个药品、两家辅料生产企业2个品种和1家饮片生产企业3个中药饮片，进行了从领料、配料、生产、包装、检验、清场等全过程的跟踪检查，累计发现各类风险7个和缺陷92条次，责令一家企业停产整顿，责令停产生产线一条，责令报废产品1批，责令1家企业更换质量授权人，责令实施硬件改造3家如：庆元方格药业进行纯化水系统更换；浙江瑞新药业进行灭菌系统、配料系统改造；景宁胶丸厂进行车间、空调系统、水系统改造等，完善建立规程和制度11个，要求开展各类验证研究7项。这次专项活动过程中，确实发现了很多的问题、隐患，也学到了很多的经验和知识，昨天，在企业交流中也都说到了，确实大家是很用心去做了。通过这次专项活动，有效的提升了企业现场管理的能力，有效的提高了监管人员的工作和发现问题的能力，尤其是对于刚开始全面接触药厂监管的县级监管人员，为今后日常监管提供了一种行之有效的工作方法。2、专项活动存在的问题：1)个别县市局和监管人员不重视，应付性，没有深入一线、用心去做，体现在，一线跟踪生产这样一种监管方法，我自己觉得是一种非常有效的工作方法，其实，企业应付认证、应付各种检查都有一套办法，GMP从开始看车间、看资料，要求要动态生产，产品注册也要求动态核查，其目的都是因为，只有动态去看现场，才能真正发现企业存在的问题，制度也好、程序也好，这么多年了，企业都有，但执行、落实的如何，就需要我们通过全程去看、去思考、去发现，企业也是最怕的，国外，一个现场审计、GMP认证，短的7天，长的半个月，这次国家局在合肥举办培训班，其中一个老师介绍，陪同欧盟检查中到某企业认证，供应商审计一项，整整看了三天、偏差一个人整整看两天，如果这样做，企业还能有事么能够遮遮掩掩得住。我们的检查，也要朝这个方向努力，每次检查前认真对检查内容做好准备、学习，检查要选取重点，有针对性、深入细致的看，不要泛泛走走过场。在这次专项活动中，个别监管人员就存在这种现象，市局在9月份，对全市各家企业开展督查中，发现了这种不好的现象，不懂还是次要的、关键是不重视不用心。再这次市局组织的督查中，松阳局专项活动工作做的很到位，从跟踪材料、监管人员交流、跟踪中发现的问题深度，都能够体现。2）操作规程与实际操作过程不符，制度、规程多年未修订，岗位SOP成为摆设或无岗位SOP，工艺规程描述模凌两可，工人操作一套，与现场管理实际不符，（+原料+辅料15分钟+碳15分钟，实际一起加20分钟，）。在这次专项检查中，存在企业部分操作规程运行多年，参数、控制条件发生了很大变化，但规程没有及时修改，特别是部分老企业，有些规程和制度跟10年前一样，实际操作已经变了很多，原因：理解上，认为不能改；不去改，制度也一样。年复一年，质量部意识上认为就无所谓，3)设施设施设备维护保养：这类问题是最大的，认识上部分企业认为设备维护保养跟药品质量直接关联度不大，没有有效纳入质量管理的一个关键环节，很多企业工程部游离于质量管理体系之外，一方面本身药品质量专业知识缺乏，设备能手药品法盲，加上质量管理部门平时联系不多，更多与生产部门联系。设备维护保养得重要性，大家多知道，但关键是没有提高到一个高度去认识。门关不住、传递窗已损坏未及时修理，除尘机已损坏未及时修理，洁净区内容器、传递窗等用塑料胶带缠绕；过滤器压力表均已损坏，不能正常显示过滤压力，稀配罐的温度计损坏，不能正常显示稀配温度。隧道烘箱初效、高效过滤器未进行有效维护保养，稀配罐上呼吸器未按规程进行维护保养，未做起跑点试验。 4）关键参数、关键设备、关键操作未进行有效验证或未按验证结果生产控制。企业控制工艺过程，预想获得持续、稳定、均一的产品，参数控制是关键，制定的参数尤其是关键参数要科学、有操作性，要让工人在生产中能够做到，要通过研究验证确定，不是拍脑袋定或简单抄袭一些参考书，一旦确定了就必须严格按规定操作控制，随着生产条件的变化，需要修订的要及时开展研究修改。这方面的问题存在很多，如：关键操作循环过滤开始时接回初始滤液1000015000升的操作过程缺乏有效验证；关键设备洗瓶机注射用水、循环水、压缩空气过滤器未安装压力表、未严格按规程清洗、维护和保养，隧道烘箱三段压差和上下过滤器压差未进行有效监控；关键参数制定未经有效验证，相关参数制定未进行相应的验证，这种现象非常多，尤其是几家老企业，因为以前没有要求或要求不高，部分企业甚至现在还动不动说以前一直就是这样做的，理由？ 5）物料管理：企业物料不能真实准确反应物料的流向，台帐卡未记录取样情况，使用未按取样的先使用，包装材料领用随意，称量用台秤、电子天平未进行定置管理，称量过程未严格按辅料、原料顺序操作，称量记录未严格按精度记录。6）工作服清洗管理不严谨，万级区使用的工作服清洗、烘干、灭菌流程不合理，使用的消毒器不能达到灭菌要求，工作服清洗、灭菌记录和发放记录不全。7）企业个别人员未严格按岗位培训、考核规程进行考核后即上岗操作，部分操作人员对设备维护、监控知识掌握不够。高风险行为：这次专项活动中暴露出的高风险问题还是较多，注射用水系统，取样点未编号，注射用水管道过长，存在盲管，部分管道使用球阀，跑冒滴漏现象；除菌过滤后药液到灌装口距离较长，中间有段软管连接，灌装过程中，药液直接暴露在万级背景区，出水口未设置在最低点，不能完全排放积水，过滤器起泡点试验方法不正确，未真实记录起泡压力；稀配罐和管道清洗灭菌方法未经有效验证；消毒液使用和管理混乱，未严格按每周轮换，现场有过期消毒液，万级区和十万级区消毒液无明显区别标志。整个专项活动暴露出的问题还很多，以上讲的更多的是我自己在检查中发现的问题，有些问题由于水平局限等原因，没有暴露发现。3、专项活动的启示：1）QA现场监督结合关键岗位电子监控，对提高工人行为的规范性，有很大的警示效果。2）工人培训是否持续有效有针对性、工人队伍是否相对稳定是做好现场管理的重要基础。3）程序和制度是否健全、可操作和严谨是做好现场管理的关键。4）管理层重视与否是很大的影响因素。5）现场管理是一个综合体系，需要生产部门、质量部门、工程部门等共同协助，有效合力。这次专项活动，仅仅是加强企业生产一线管理的一个起点，一个标志，今后在药品生产企业日常监管中，尤其是明年地方监管后，各地各企业还应一如既往抓好企业一线管理工作，强化一线管理在药品生产中的重要性，“药品是生产出来的”这种理念，并非完全过时，有它的科学性，如果说不，“药品是设计出来”那我们就抓好注册就行了，要综合考虑，在不同的时期，系统科学的判断问题的关键所在。就当前辖区药品安全问题，生产是重中之重。二、大容量注射剂安全性再评价工作。大容量注射剂安全再评价工作是在去年省局开展中药注射剂安全再评价经验基础上今年推出的一项重点工作，也是省政府今年重点考核的工作，同时也是今年省局对市局目标责任制的重点考核工作。这项工作主要是市局和龙泉局承担具体工作。省局主要负责制定指南，市局和龙泉局主要负责督促企业进行提高工作。4月份省局下发工作指南，6月份市局组织辅导企业完成自查工作，6至10份企业按照自查问题进行研究和标准提高工作，10月份，市局组织了现场检查，目前整个专项工作已完成了自查、研究、汇总、评估工作。大容量注射剂安全专项工作的目的，主要是引导企业主动开展相关研究工作，为生产和质量管理提供科学有效的数据。作为这项工作的主题，浙江国镜药业今年是做了大量工作，企业的质量管理部门也化了大量的心血，取得了很好的成效，同时自身的专业水平也得到有效提高，同时通过专项活动，对企业大容量注射剂进行了一次比较系统、科学的评价，为保证大容量注射剂产品的安全有很好的帮组，其实很多工作在新版GMP实施后同样要做，无非是先走一部，提前做了。省局的这种工作方法今后也是药品安全监管的方向，以企业为主体，主动开展研究、标准提高，从而降低产品风险，国家局刚下发了“中药注射剂指南”，省局明年原预计普通注射剂安全专项等，企业自身在安排年度质量工作计划时也要有这种思路。 三、基本药物监管工作。全市目前共有基本药物生产企业6家，涉及58个品种、93个文号的药品。基本药物监管是2010国家局和省局的重点工作，也是国家实施医改政策的重要内容，在今后一个时期内，都是药品安全监管的重要内容和敏感问题，同样也不能出事，也出不起事。基本药物监管的重点在生产领域重点，就是确保本地区企业产品的质量和安全，因此，在原有日常监管任务基础上，需要做的更加具体、更有深度。在今后的日常监管中，按照国家局和省局的要求，签订责任状：要做到企业全覆盖、品种全覆盖，不出事。今年全市基本药物监管工作重点开展和完成了下列工作：1）工艺和处方核查工作。市局在9月份制定下发了核查方案，采取企业自查和监督抽查相结合，重点核对上传省局注册药品数据库的合法工艺、处方与现行实际工艺、处方的一致性，同时通过核查，建立各地基本药物监管品种档案。目前，各地已全面完成企业自查、现场检查、汇总上报工作，市局通过技术审查和汇总，已经全部上报完成。工艺处方核查暴露出的问题很多，主要是几家老企业的老品种，现行工艺、注册工艺、省局数据库三者不符，造成这个问题的原因，关键是企业理解问题、重视问题造成。市局从08年开始就反复强调，注射剂核查、注册核查、注册清查，专项很多次了，有些企业还是没有认识到，作为一种应付心态，有些是不懂，有些是应付，最终吃亏是企业，今年个别企业就集中暴露，如果严格要求，都让你抱补充申请也很正常，也不冤枉你，企业要增加多少成本？2）规范建立基本药物监管档案。基本药物的监管档案，主要有两个方面的内容，一是品种档案，对自己辖区生产的所有基本药物，要按品种建立档案，包括工艺、处方、（含变更历史等）生产线情况、主要设施、设备，尽可能收集于品种相关的各种信息，按档案管理规范建好档案，这是今后监管的基础。二是监管档案，监管档案是体现我们日常监管工作成效的重要内容，药品生产的监管，除了确保安全不出事外，就是做好监管档案。监管档案主要按品种对每年生产、质量管理、销售、不良反应等进行总结，记录年度内出现的产品质量问题及跟踪处理情况，各级监管部门检查的跟踪整改情况，日常监督检查报告，于企业开展的一些交流、会议情况，各级专项工作的相关文件、企业完成情况，帮助企业开展的培训、指导情况，监督抽样的相关资料，变更、备案、许可等相关内容。各地结合处方工艺核查建立基本的档案，各企业要全力配合，2011年制定下发基本药物监管档案工作要求，逐步规范基本药物监管的各类档案和日常管理。3）建立基本药物生产企业质量授权人制度。2010年在原有三家注射剂药品生产企业建立质量授权人制度基础上，其余5家业全部已经建立药品生产企业质量授权人制度，并对企业相关的管理程序和制度进行修订，目前，全市8家药品制剂生产企业已全部建立质量授权人制度，并有效的开展质量监管和产品审核放行工作。昨天也举行了培训，药品质量受权人、质量保证和质量控制是新版GMP的三个关键环节和关键人员之一，主要职责有8项，作为质量授权人要很好去理会，去行使、去落实，自己的职责、责任和权力一定要理解正确，不要觉得就是换个名称而已，出了事情自己要倒霉的。要准确理解质量授权人的内涵，加强于企业内部各部门和监管部门的联系沟通，多沟通、多汇报，形成合力，共同保证本企业质量安全，其实国外推行授权人制度，作为授权人的角色是第三方的，国内虽然做不到，但大家自己心里要清楚，不要把自己一切都卖给老板。4）基本药物电子监管工作。按照国家局和省局关于基本药物实施电子监管的规定，市局及时了解辖区内生产企业实施药品电子监管开展情况，做好信息的上传下达工作，同时针对个别企业在推进电子监管中遇到的困难，及时向省局反应，目前全市6家基本药物生产企业除遂昌甘油厂外，均以完成电子监管的准备工作。市局按照省局要求在每月30日前上报当月基本药物生产企业实施药品电子监管工作报表，及时掌握该项工作进展情况。四、其他一些工作这里就不做强调。2011年药品安全监管重点工作 2011年全市药品安全监管工作计划，总的来说就是“抓好两个体系”建设，质量保证体系和企业诚信体系建设，以这两个体系建设为抓手，确保三年规划各项任务顺利完成。一、质量保证体系建设设想。新版GMP质量管理分四节，原则、质量保证、质量控制、质量风险管理，对每个体系都有具体的要求，(新版GMP第二节 质量保证)质量保证系统是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，以完整的文件形式明确规定，并监控其有效性。质量保证系统应确保符合共计10项要求。很多企业可能会想，质量保证体系我们都建的很好，运行了很多年，但是，我想问大家，有那个企业在日常管理活动中，有真正的从整个体系建设的高度、有多少时间去回顾考虑企业体系运行是否正常，出现了缺陷、发生了内部质量问题，更多的是就事论事、为整改而整改，没有真正的从整个体系的高度去发现问题，解决问题。从最近几年GMP认证检查中，大家应该感受到，检查更多的从以前的点现在的系统转变，更多关注一个企业的体系建设和运行的有效性。我国制药企业的执行的GMP规范与国际标准有较大的差距，很多企业对质量保证体系的理解存在偏差，仅把GMP认证看成是一纸证书，看成是药品质量管理的最高标准而不是最低标准，甚至为了取得GMP证书而弄虚作假，认证结束后很多管理文件就不再执行，导致药品生产的质量保证体系不健全、运行不正常，存在着各种各样的质量风险。这种现象在辖区企业普遍存在，尤其是规模较小的企业。新版GMP大大加快了于国际规范的接轨，欧盟和WHO认为GMP的核心就是质量保证，是质量保证的一部分，因此所有的GMP条款都可以看成是为了建立可靠的质量保证体系。从基本理念来说，我们认为优良的质量保证体系至少应当具备以下几点： 1. 要有一个独立的、对产品质量负总责的质量负责人和质量管理部门，负责影响产品质量的关键因素的标准制定和产品的放行。企业和其他部门的负责人不得干涉其独立行使质量职责； 2. 质量部门必须在风险评估的基础上对所有可能影响药品质量和药品稳定性的因素进行排查，并对这些因素承担监控责任，要在科学验证的基础上建立每一个影响因素的控制标准，形成完整的标准体系。标准的验证、批准和修改必须得到质量负责人的批准； 3. 人员的数量和素质不足是影响GMP实施的重要因素，质量部门要对参与药品生产和质量管理的人员数量和质量提出具体要求，并建立统一的和个性化的培训方案，使每一个GMP的参与人员的知识和经验都能够满足GMP管理的要求； 4. 要有负责质量保证的部门（QA），并能够独立地对药品生产和检验的全过程行使监督职责，防止出现错误、污染和混淆，QA部门直接由质量负责人管理； 5. 对药品生产的所有物料都要进行质量控制，建立供应商档案，对关键物料要定期进行供应商现场审计； 6. 要有完善的GMP文件体系，保证从原料采购、药品生产到药品放行和销售的全过程所有数据和资料的一致性和可追溯性，严禁在报告和记录中出现任何弄虚作假的行为； 7. 要建立定期的自检（内部审计）和产品质量回顾制度，及时发现质量管理的隐患和各种产品质量影响因素的变化趋势，使药品生产体系时刻处于已验证状态； 8. 在药品生产中出现的所有超出控制范围的偏差都应及时书面报告给质量部门，并由质量管理部门组织偏差的调查，查找原因，提出解决方案和预防纠正措施，存在偏差的产品放行要经过风险评估和质量跟踪； 9. 药品生产工艺应与注册批准的工艺相符合，贯彻“质量源于设计的理念”，从工艺设计和验证的开发上保证产品质量。任何变更都应得到质量管理部门的批准，并按照法规的要求上报药品管理部门备案或批准。（新版GMP共有10项基本要求）上述质量保证体系的建设目标如果能够实现，就能极大地提高全市企业药品生产的可控性，降低或杜绝药害事故的发生。在未来几年中，国家的招标采购有可能更多地看重药品安全，企业质量管理水平的高低将是决定企业生死存亡的关键。质量保证体系是否完善、组织结构是否合理、体系能否有效运行，体现一个企业是否真正的把产品质量始终放在第一位，质量管理部门工作是否正常、内部监督机制是否有效，更多体现一个企业质量管理水平的高低。质量保证体系的建设，是一个复杂、艰巨的课题，需要在座企业人员的长期抓、在实践中不断完善，去不断探索、修正，最后建立起真正适合本企业、真正行之有效的保证体系。运用一些好的理论和方法（“过程方法”、“管理的系统方法”和“层次分析”理论,），以药品生产体系的系统为线索,对药品生产质量管理中的工序控制、信息传递、各子系统间的关联和衔接进行分析,并将系统要素人、物、信息和程序控制标明,建立起完整的质量保证体系。这个体系应全面涵盖系统的全部关键质量控制点，职责清晰、不易遗漏、便于控制和发现问题。好的体系建立和有效运行，是药品生产企业行之有效的质量管理的手段。市局11年提出这项工作，目的也是引导大家，从体系建设的高度去发现问题、解决问题，不断提高企业的质量管理水平和能力。体系建设内容众多，11年计划通过抓4条主线推进企业质量保证体系建设和运行：1、偏差的发起、调查、处理、回顾。偏差是指一切偏离预定生产、质量管理目标的活动，偏差在企业生产和内部质量管理活动中时刻存在，无非是大小不同。新版GMP第条：通过考察企业对偏差的管理，进一步完善偏差管理各项制度。目前，部分企业对偏差理解存在误差，认为偏差就是事故，偏差多了，企业水平就差了，市局年底让大家汇总上报偏差，个别企业甚至2年来是0，可能吗？这能说你要么不懂、要么故意隐瞒，这点，众益最好。偏差在企业内部是随着生产时刻存在，尤其是在我们企业自动化水平不高的时期，企业制定的各种控制参数、指标等由于客观因数、人为因素的变化、突发，都会发生于既定目标的偏离，产生偏差，一个好的企业、好的体系和管理人员，应该积极主动去发现偏差、正视偏差的客观性，要拓展思路、途径去发现偏差，同时在出现偏差时，应开展有效的调查、研究，采取科学的方法，处理好偏差，并且通过偏差的调查处理，从整个体系的高度去寻找原因，采取行之有效的预防措施，尽量降低相同偏差发生的几率。一个企业对待偏差的不同态度：熟视无睹，认为反正对产品质量没有影响体系僵化；恐惧，认为最好没有，不懂得体现。10年，重点一是对企业体系建设情况进行检查、指导，对偏差的管理进行检查、考核，通过偏差管理考核，完善企业管理制度、程序，推进企业偏差管理上水平。主要要做好以下几个方面：建立科学、具有操作性、系统的偏差分类体系，明确事故、严重偏差、重大偏差、次要偏差的界线。一个好的分类体系，可以使大家在日常管理中能够拿来就用，有参照性，判断标准，同时可以做出正确的判断，避免偏差记录处理的遗漏，市局建立一个指导原则，各个企业结合本企业特点再细化。建立科学的偏差处理流程，明确不同级别偏差的报告确认、调查、纠正和预防处理流程，明确不同类型处理偏差的责任人、报告级别、评估方法、处理时限等，规范企业偏差记录和报告处理流程。建立有效的纠正和预防措施即CAPA，一个有效的CAPA可以降低、避免不良偏差的再次发生或概率，建立起规范的“实施纠正和预防措施的操作规程”，同时，定期对企业发生的偏差进行回顾，掌握偏差发生发展的趋势，也是一种很好的风险管理的方法。2、验证和研究的发起、开展。第七章 确认与验证第一条 企业应确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能得到有效控制。确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定。第二条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认或验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第三条 企业确认和验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明。第四条 应建立确认和验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：1. 设计确认（Design Qualification或DQ）应证明厂房、辅助设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；2. 安装确认（Installation Qualification或IQ）应证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准；3. 运行确认（Operational Qualification或OQ）应证明厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准；4. 性能确认（Performance Qualification或PQ）应证明厂房、辅助设施和设备在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求。5. 工艺验证（Process Validation或PV）应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。第五条 采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途、药品标准和规定要求的产品。第六条 确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。第七条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。第八条 清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。第九条 企业应在验证总计划或其它相关文件中作出相应的规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能保持持续的验证状态。第十条 应根据验证对象制定验证方案，并经过审核、批准。验证方案应明确实施验证的职责。第十一条 验证应按照预先确定和批准的方案实施；验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核、批准。验证结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。 第十二条 应根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。验证和研究工作的常态化、自主化，是体现一个企业质量管理水平和能力的重要表现，也是企业生产管理是否科学、严谨的重要体现。通过对企业验证工作的计划、实施、归档、汇总分析等的考察，进一步规范企业的各项验证工作。3、产品年度质量回顾、分析。产品年度质量回顾和分析，是一个企业质量管理活动是否系统的重要体现，企业一年来的产品生产和质量管理活动，到一定周期应该进行系统、科学的汇总、分析，掌握企业产品质量的变化趋势，针对性的制定预防措施，确保产品质量得到不断提升。4、产品返工和可利用物料的管理。产品返工和可利用物料的管理是一种特定形式的生产方式，也是一种相对高风险的生产管理行为，建立和规范这种行为，对于确保企业的产品质量具有特殊意义。以上四个方面，是企业日常质量管理过程中经常遇到的、能够很好体现一个企业质量保证体系运行的四个要素，也是容易对产品安全造成隐患的风险要素。通过，规范四项工作，一方面促进企业质量保证体系持续有效运行，一方面确保产品质量稳定可靠安全。四个方面规范性指南制定，市局还将对几家好的企业进行调研，吸取一些好的、成熟的做法，尽可能完善，检查员肯定。二、诚信体现建设。诚信互训，诚则信矣，信则诚矣，用于监管与被监管之间的关系，就是说，企业诚实，监管部门就会信任、就能给予更多支持，企业质量生产管理过程讲信用，就是说明你是一个诚实的企业，这就是“诚则信矣，信则诚矣”在监管 的体现。诚信应该成为市场经济的基本准则和企业生产经营的基石，规范药品生产秩序应该建立以法律和道德为基础的诚信体系，从而形成守法、公平、诚信、互利、双赢的环境。诚信体系建设的基础是个人信用，重点是企业信用。要将诚信体系建设上升到企业理念的高度，纳入到企业的文化建设当中，从战略高度重视诚信问题，作为药品生产企业一定要将产品的质量作为讲诚信的重点、将药品的安全作为讲诚信的前提，应加快建设药品企业内部诚信管理机制和相应的管理制度，促使企业形成讲诚信的良好氛围。具体来说，就是要建立企业员工岗位信用制度，尤其应加强企业负责人、生产质量负责人及中层管理人员的失信约束机制，并将员工诚信纳入绩效考核体系，定期按相关制度和标准对企业和员工进行诚信评估。要加强企业内部的诚信教育，树立诚信的道德价值观，牢固树立质量是企业生命的意识，严把产品质量关，绝不让不符合质量标准的产品流入社会。 为是么要讲诚信建设？诚信是塑造企业品牌的重要条件，品牌是企业核心竞争力的重要组成部分。品牌的塑造需要多方面努力，诚信是必不可少的重要条件。诚信建设是一个持之以恒的过程，只有始终