磷结合剂作用机制与循证证据PPT课件.pptx

磷结合剂作用机制与循证证据 SACN SEC 15 08 1539 2 内容概览 磷结合剂是CKD患者降磷的选择不同磷结合剂的作用机制不同司维拉姆独特的作用机制给患者带来获益 3 正常人体内磷的摄入与清除维持着平衡 AnthonyA Portale etal PediatricNephrology 2009 pp231 265 磷在肾小球被滤过后 绝大多数会在肾小管被重吸收 在磷平衡的人群中 肾脏排磷量与肠道磷净吸收量相等 肠道吸收的磷可进入细胞外液 细胞外液磷库与骨 软组织的磷库维持平衡 4 K DOQI2003指南建议的CKD患者钙磷代谢控制目标 1 血校正钙 CKD3 4期 2 25 2 75mmol L CKD5 5D期 2 10 2 37mmol L 2 血磷 CKD3 4期 0 87 1 48mmol L CKD5 5D期 1 13 1 78mmol L 钙磷乘积 CKD3 5D期 55mga d12 3 PTH CKD3期 35 70ng L CKD4期 70 110ng L CKD5 5D期 150 300ng L 5 和骨代谢控制目标 1 血校正钙 CKD3 5D期 2 13 2 5mmol L 2 血磷 CKD3 5D期 O 81 1 45mmol L 3 PTH CKD3 5期 适当的范围不明确 CKD5D期 正常上限的2 9倍范围 KDIGO2009指南建议的CKD患者矿物质 6 2011年公布的全球多中心的透析预后与实践研究 DOPPS 数据显示 我国透析患者中血磷 1 78mmol L的比例达59 iPTH 600pg ml的比例达到23 而这些数据均来于北京 上海和广州我国相对较发达的地区 其他一些地区的数据可能更不乐观 7 上海交大附属仁济医院肾脏科 2011年资料 8 合肥市滨湖医院血液透析患者情况调查 2015 2 2015 4 9 合肥市滨湖医院血液透析患者情况调查 2015 2 2015 4 10 血磷每升高1mg dL 全因死亡风险增加26 心血管死亡风险增加50 一项单中心前瞻性纵向研究评估血磷水平与死亡风险的相关性 研究纳入CRISIS研究中的1203例非透析CKD3 5期患者 肾小球滤过率 60ml min 1 73m2 分别依据肾小球滤过率 GFR 划分的血磷水平 四分位 依据12个月平均血磷水平划分的血磷水平 四分位 以及指南推荐的基线血磷范围进行生存分析 结果显示 血磷水平每升高1mg dL 心血管死亡风险上升50 全因死亡风险上升26 EddingtonH etal ClinJAmSocNephrol 2010Dec 5 12 2251 7 11 KidneyDisease ImprovingGlobalOutcomesCKDMBDWG KidneyIntSuppl 2009 113 S1 130 NationalKidneyF AmJKidneyDis Oct2003 42 4Suppl3 S1 201 中华肾脏病学会 慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导 2013 指南推荐通过3D原则进行综合磷管理 12 ShinabergerCS etal AmJKidneyDis 2006Jul 48 1 37 49 一项队列研究探索维持性透析患者饮食蛋白摄入与生存率的独立相关性 研究共纳入53933例维持性血液透析患者 随访2年结果发现 患者全因死亡风险随着蛋白摄入的增加而降低nPNA nPCR 达到1 4g kg d时 生存率最好 体重正常化尿素氮表现率 nPNA 即标准化蛋白质分解代谢率 nPCR 基于尿尿素氮和血尿素氮计算所得 是反映营养状况和蛋白摄入水平的较好指标 饮食 通过降低蛋白摄入限磷可能增加死亡风险 13 限制蛋白摄入可能抵消降磷带来的获益 蛋白摄入受限 即使血磷水平降低 患者死亡率仍然较高 ShinabergerCS etal AmJClinNutr 2008Dec 88 6 1511 8 一项前瞻性队列研究纳入30075维持性透析患者 随访3年 旨在探究纳入阶段6个月内的血磷水平及同时蛋白摄入下降与长期死亡风险上升的相关性 无论血磷水平上升还是下降 蛋白摄入降低后患者的死亡风险均明显升高 血磷上升 蛋白摄入下降RR 1 11 P 0 001 血磷下降 蛋白摄入下降RR 1 06 P 0 02 体重正常化尿素氮表现率 nPNA 即标准化蛋白质分解代谢率 nPCR 基于尿尿素氮和血尿素氮计算所得 是反映营养状况和蛋白摄入水平的较好指标 14 KuhlmannMK BloodPurif 2010 29 2 137 44 AmJKidneyDis 2000Jun 35 6Suppl2 S1 140 Kalantar ZadehK etal ClinJAmSocNephrol 2010Mar 5 3 519 30 BellasiA etal HemodialInt 2006Jul 10 3 225 34 根据KDOQI推荐的透析患者蛋白摄入量 1 2g kg 计算 正常蛋白质摄入 体重60kg的透析患者每周可经肠道吸收近3900mg的磷酸盐2 3 4 透析 传统透析无法保障充分除磷 经计算 体重60kg 维持正常蛋白摄入的透析患者每周经肠道吸收的磷酸盐近3900mg 而研究发现 除夜间透析外 每周清除磷总量为8000mg 其它透析方式如高通量血透等每周清除的磷总量均低于3900mg 15 合肥市滨湖医院血液透析患者情况调查 2015 7 2015 10 MinimumMaximumMeanStd Deviation血红蛋白52 00156 00111 153118 82300白蛋白26 0045 7037 68493 17056钠131 00144 00138 04522 41813尿素氮6 0036 4020 63616 15936肌酐399 201572 60913 7120299 10631后尿素105 00584 40293 8000255 39875磷 673 221 6597 47557钙1 232 852 1522 22471甲旁素8 811875 20532 8928445 22610透析次数2 004 002 7706 34636血流量180 003100 00325 5275270 66026透前缩压96 00199 00140 018322 42406透前舒压47 00115 0077 610113 77566家庭缩压98 00185 00139 303416 63471家庭舒压48 00112 0082 144412 37391Kt v 922 161 5187 30472 16 使用磷结合剂可提高透析患者的生存率 即使血磷水平在正常范围的透析患者也可获益 IsakovaT etal JAmSocNephrol 2009 20 2 388 396 一项前瞻性研究纳入10044例新血液透析患者 利用Cox比例风险模型分析对比使用或不使用磷结合剂对患者1年死亡率的影响 研究通过倾向性校正 将患者分为透析后90天内服用磷结合剂组和未服用磷结合剂组 两组N 3186 结果发现 磷结合剂的使用显著提高血磷水平 3 7mg dL的新血透患者的生存率 不同基线血磷水平及经倾向性校正后的亚组人群的死亡风险 使用磷结合剂vs 未使用磷结合剂 使用或未使用磷结合剂治疗的患者生存率 a 治疗组包括开始血透后90天内开始治疗的患者 未治疗组包括90天内未进行任何治疗的患者c 经年龄及随访期血磷水平校正 17 内容概览 磷结合剂是CKD患者降磷的一大选择不同磷结合剂的作用机制不同司维拉姆独特的作用机制给患者带来获益 18 CSN指南 常用的磷结合剂对比 中华肾脏病学会 慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导 2013 19 含钙含金属磷结合剂的降磷机制 金属离子与食物中的磷酸盐结合形成不溶性的复合物以抑制磷酸盐的吸收 从而降低体内血清磷酸盐的水平1 2含钙 金属结合剂 金属离子 PO43 不溶性磷酸盐沉淀 s KazamaJJ Bone 2009Jul 45Suppl1 S8 12 YanamadalaV WaterEnvironRes Nov Dec2005 77 7 3003 3012 FOSRENOL lanthanumcarbonatehydrate PRODUCTMONOGRAPH 2010 含钙或金属磷结合剂结合磷时 部分钙或金属离子不可避免被吸收入体 产生蓄积 20 磷结合发生在小肠1 小肠pH偏中性 6 7 4 2体外研究显示 碳酸镧的磷结合力与铝类似 最佳作用pH为3 53 4含钙磷结合剂在强酸环境下无法有效结合磷酸5 其中碳酸钙在小肠pH环境下几乎失去磷结合能力5 RossEA etal JPharmSci 2007Aug 96 8 2154 60 FallingborgJ DanMedBull 1999Jun 46 3 183 96 黄新忠 国际泌尿系统杂志 2006 26 2 276 9 DammentSJ RenFail 2011 33 2 217 24 C Ponticelli etal Nephrol Dial Transplant 2003 18 suppl4 677 687 李洁 高中数理化 高一版 2008 4 李久成 科学中国人 2000 11 含钙含金属磷结合剂的磷结合力与作用环境 胃酸的主要成分是盐酸 为强酸 磷酸为中强酸 依据 强酸制弱酸 的规律6 胃中形成的磷酸钙会与盐酸反应生成钙离子和磷酸 因此在胃中含钙磷结合剂的磷结合力几乎为0 在中性环境中 醋酸钙的溶解度远高于碳酸钙7 解离出的钙离子也更多 因而磷结合力仍较高 21 司维拉姆在小肠生理环境中的磷结合力达到最高 磷吸收主要在小肠1 体外研究显示2 pH 7 0的环境下司维拉姆磷结合力5 8mmol g RossEA ScottWE3rd OdukaleAA etal JPharmSci 2007Aug 96 8 2154 60 MazzeoJR PetersRM HanusMR etal JPharmBiomedAnal 1999May 19 6 911 5 s RANDYHOLMES FARLEY etal UREAPPL CHEM 1999 A36 7 8 pp 1085 1091 一项研究3体外评估盐酸司维拉姆的磷结合能力 研究发现司维拉姆在pH7时的磷结合力最高 22 司维拉姆可迅速与磷结合 s RANDYHOLMES FARLEY etal UREAPPL CHEM 1999 A36 7 8 pp 1085 1091 一项研究体外评估盐酸司维拉姆的磷结合能力 动力学研究发现 将司维拉姆加入含有24mM磷酸 pH为7 1的水溶液中 司维拉姆可迅速结合磷 30s 23 螯合剂通常为结合树脂 以交联聚合体的形式存在 拥有多个活性基团 通过控制螯合剂颗粒大小来控制其不被人体吸收 CharmotD CurrPharmDes 2012 18 10 1434 45 LiuS MaheshwariR KiickKL Macromolecules 2009Jan13 42 1 3 13 司维拉姆是一类典型的螯合剂 24 司维拉姆酸度系数 pKa 高 质子化 完全 即使pH 8 0的情况下 75 的胺基充分质子化1 磷吸收主要在小肠2 体外研究显示3 pH 7 0的环境下司维拉姆磷结合力达到5 8mmol g 胃酸抑制剂不降低磷结合效率4 5 司维拉姆对磷酸根的亲和力大于氯离子和重碳酸根 可能由于磷酸氢根为二价阴离子 司维拉姆可同时提供两个阴离子结合位点与之结合6 BraunlinW etal KidneyInt 2002Aug 62 2 611 9 RossEA etal JPharmSci 2007Aug 96 8 2154 60 MazzeoJR etal JPharmBiomedAnal 1999May 19 6 911 5 LaiB etal Nephrology Carlton 2012May 17 4 402 6 黄新忠 国际泌尿系统杂志 2006Mar 26 2 276 279 WrongO etal NephronPhysiol 2007 107 1 17 33 司维拉姆的磷结合力与作用环境 质子化 把一个质子 H 转移至另一个分子的过程 文中指司维拉姆结构中的 NH3充分转化为NH4 25 诺维乐 碳酸司维拉姆 中国产品说明书 赛诺菲 2013 PiephoRW AmJCardiol 2000Dec21 86 12A 35L 40L BraunlinW etal KidneyInt 2002Aug 62 2 611 9 EinarssonK etal EurJClinPharmacol 1991 40Suppl1 S53 8 由于胆汁酸带负电 司维拉姆还可吸附胆汁酸 26 药动学研究显示 司维拉姆无全身吸收 全身毒性风险很低 一项研究采用14C盐酸司维拉姆进行药代动力学试验 评估盐酸司维拉姆的吸收 分布及排泄情况 研究纳入16例健康男性和女性受试者 受试者在接受28天无标记的司维拉姆预处理后 口服单剂量 2 5g 14C 标记的司维拉姆 后续服用未标记司维拉姆 2 325g 治疗3天 共11次 收集血样 尿样及粪便样本在不同时间点进行检测 数值为平均 标准偏差 结果显示 盐酸司维拉姆没有全身吸收 1 PloneMA etal ClinPharmacokinet 2002 41 7 517 23 2 诺维乐 碳酸司维拉姆 中国产品说明书 赛诺菲 2013 尚未报道患者过量服用碳酸司维拉姆或盐酸司维拉姆的情况 在透析患者中 碳酸司维拉姆的最大研究剂量为14g 盐酸司维拉姆为13g 由于司维拉姆不被吸收 因此全身毒性风险很低 经粪便排出的 14C 标记的盐酸司维拉姆比例 27 碳酸司维拉姆 全新非钙非金属磷结合剂 不吸收无蓄积 结合磷酸盐的同时 司维拉姆不被吸收入血 无蓄积 诺维乐 碳酸司维拉姆 中国产品说明书 赛诺菲 2013 结合磷酸盐的同时 多余含钙 金属磷结合剂被吸收入血 含金属磷结合剂作用机制 司维拉姆 多聚体 作用机制 28 内容概览 磷结合剂是CKD患者降磷的一大选择不同磷结合剂的作用机制不同司维拉姆独特的作用机制给患者带来获益 29 独特的作用机制使司维拉姆具有多效性 快速结合磷 结合胆汁酸 不含金属不吸收无蓄积 30 中国三期注册研究 碳酸司维拉姆8周内显著降低血磷水平达0 69mmol L ChenN etal NephrolDialTransplant 2014Jan 29 1 152 60 一项随机 双盲 安慰剂对照 剂量滴定研究纳入来自中国18个中心的205例血透患者 随访8周 旨在观察碳酸司维拉姆对血透患者的疗效和安全性 随机给予患者碳酸司维拉姆 起始剂量为2 4g 天 n 135 或安慰剂 n 70 研究主要终点为自基线起至治疗8周血磷水平的变化 次要终点为自基线起至治疗8周血脂 总胆固醇和LDL c 水平的变化 研究发现 使用碳酸司维拉姆治疗的患者8周内血磷水平下降0 69mmol L 31 中国三期注册研究 碳酸司维拉姆有效降低血透患者LDL c水平达34 ChenN etal NephrolDialTransplant 2014Jan29 1 152 60 碳酸司维拉姆中国三期研究是一项随机 双盲 剂量滴定研究 比较使用碳酸司维拉姆 起始剂量800mg 3次 天 或安慰剂在中国血透患者中治疗8周的效果 在研究开始前要求患者使用含钙磷结合剂 205例患者随机给予碳酸司维拉姆 n 135 或安慰剂 n 70 但是没有关于血浆白蛋白等营养指标的描述 总胆固醇水平 LDL c水平 32 NICE指南显示 90天降磷效果对比 碳酸司维拉姆疗效最佳 NICE指南编写组进行了一项网络荟萃分析 对比用于治疗CKD5期透析患者高磷血症的磷结合剂的有效性 研究人员从Medline EMBASE等数据库进行检测 仅报道对比不同磷结合剂或磷结合剂与安慰剂疗效的RCT方可纳入该项荟萃分析中 该项荟萃分析共纳入46项研究 由于研究中普遍使用连续测定并且随访时间并不相同 因此无法建立单个网络评估不同时间点所有治疗手段的效力 所以 编写组以3个月 90天 6个月 180天 和12个月 360天 为时间截点进行了一系列网络荟萃分析 90天时 对13项RCT研究进行网络荟萃分析后发现 碳酸司维拉姆有99 1 的可能 中位排名1 95 CI1 1 是90天时控制透析CKD5期患者血磷最佳的手段 相比碳酸钙进一步降低血磷水平0 648mmol L 180天时 包含13项RCT研究 对8种治疗手段进行比较 各磷结合剂与碳酸钙相比无显著差异 但盐酸司维拉姆组的平均血磷降低程度是单药中最高的 相比碳酸钙降低0 098mmol L 碳酸司维拉姆组的平均血磷降低0 088mmol L 同碳酸钙相比 360天时 包含13项RCT研究 对5种治疗手段进行比较 结果中360天的降磷效应 除碳酸镧显著弱于碳酸钙外 其他药物均无显著差异 NICEclinicalguideline157 hyperphosphataemiainchronickidneydisease Mar2013 http www hsrmethods org Glossary Terms N Network 20Meta 20Analysis aspx tool Quantitative 20Study 20Designs group Study 20Designs 网络荟萃分析 用于评估比较未在RCT中直接对比的不同治疗手段有效性的方法 与传统荟萃分析不同 网络荟萃分析可对仅有一种治疗手段相同的两个或更多研究的结果进行对比 33 有研究显示 司维拉姆可长期维持血磷水平在正常范围 1 BraunJ etal ClinNephrol 2004Aug 62 2 104 15 2 NationalKidneyFoundation AmJKidneyDis 2003Oct 42 4Suppl3 S1 201 一项开放标签 随机研究对比长期使用司维拉姆或碳酸钙治疗的效果 研究共纳入114例成年血透患者 随机给予司维拉姆 平均剂量5 9g 天 或碳酸钙 平均剂量3 9g 天 治疗52周 前12周内每3周测定一次血磷与血钙水平 并据此调整药物剂量 使得血磷水平处于1 0 1 6mol L内 血钙水平 2 5mol L 研究有效性终点包括血磷 血钙 钙磷乘积及脂质水平的变化 安全性终点为血生化 血细胞计数及不良反应 研究发现 司维拉姆可长期维持血磷水平在指南推荐范围内 34 并且 司维拉姆降磷同时不升高血钙 不过度抑制PTH BraunJ etal ClinNephrol 2004Aug 62 2 104 15 钙剂组的患者血钙水平超过KDOQI推荐的上限 而司维拉姆有效控制血钙水平在目标范围内 钙剂组的患者血清PTH水平被过度抑制 治疗期间均低于KDOQI推荐下限而司维拉姆有效控制PTH水平在目标范围内 一项开放标签 随机研究对比长期使用司维拉姆或碳酸钙治疗的效果 研究共纳入114例成年血透患者 随机给予司维拉姆 平均剂量5 9g 天 或碳酸钙 平均剂量3 9g 天 治疗52周 前12周内每3周测定一次血磷与血钙水平 并据此调整药物剂量 使得血磷水平处于1 0 1 6mol L内 血钙水平 2 5mol L 研究有效性终点包括血磷 血钙 钙磷乘积及脂质水平的变化 安全性终点为血生化 血细胞计数及不良反应 研究发现 司维拉姆组患者的血钙及PTH水平均处于指南推荐范围内 35 RIND研究显示司维拉姆显著延缓新透析患者钙化进展达11倍 BlockGA etal KidneyInt 2005Oct 68 4 1815 24 P 0 015 一项随机研究评估新血透患者中冠脉钙化程度 并对比司维拉姆与钙剂对血管钙化进展的影响 研究共纳入129例新透析患者 随机给予司维拉姆 N 67 或钙剂 N 62 治疗18个月 研究在基线 6 12和18个月使用EBCT扫描患者动脉钙化情况 并使用Agatston法进行评分 同时基线及每个月还对患者进行实验室常规检查 研究发现 同钙剂相比 司维拉姆延缓新透析患者的冠脉钙化进展 Agatston积分是根据CT扫描断层下CAC的体积大小以及密度大小进行评分 但是在Agatston积分中 CAC密度越高 得分也越高 36 钙摄入量与钙化程度呈显著正相关 1 GuerinAP LondonGM MarchaisSJ etal NephrolDialTransplant 2000 15 7 1014 1021 2 GoodmanWG GoldinJ KuizonBD etal NEnglJMed 2000 342 20 1478 1483 Gu rin等人纳入120例12个月以上的无合并糖尿病的血透ESRD患者发现年龄 透析时间 和每日钙摄入量与钙化程度显著正相关 而血钙浓度和钙化进展之间并无显著相关性 Goodman等人纳入39例年轻透析患者 进行钙化检测 并对与钙化相关的临床因素进行探讨 也发现了相似的结论 37 ChertowGM etal KidneyInt 2002 62 1 245 252 TreattoGoal研究显示司维拉姆显著延缓维持性透析患者钙化进展 冠状动脉钙化评分 胸主动脉钙化评分 同一药物治疗组 同基线相比 P 0 001 两药治疗组间相比 冠脉钙化评分 26周P 0 01 52周P 0 02 胸主动脉钙化评分 26周P 0 01 52周P 0 02 一项随机研究对比接受司维拉姆或含钙磷结合剂对血磷 血钙 PTH和冠脉 胸主动脉钙化情况的影响 研究共纳入200例维持性透析患者 随机给予司维拉姆 N 99 平均剂量6 5g 天 或钙剂 N 101 平均剂量4 3g 天 治疗52周 研究终点包括血磷 血钙及PTH处于正常范围及冠脉与胸主动脉的钙化情况 研究使用电子束体层摄影术 EBT 评估血管钙化情况 通过Agatston法对钙化情况进行评分 研究发现 使用司维拉姆治疗的患者冠脉及胸主动脉钙化进展较慢 38 司维拉姆独特机制给患者带来生存获益 有效降磷 降低血脂 延缓钙化 生存获益 39 RIND研究二次分析服用钙剂患者的全因死亡风险是服用司维拉姆患者的3 1倍 BlockGA etal KidneyInt 200