ASCO2014盘点PPT幻灯片.ppt

2014年ASCO乳腺癌新进展 1 内分泌治疗新进展 2 依西美坦 OFSvs他莫昔芬 OFS在绝经前期激素受体阳性早期乳腺癌辅助治疗的随机对照研究 IBCSGTEXT和SOFT联合分析 3 TEXT和SOFT试验设计 绝经前手术后12周内计划OFS拟化疗或不化疗绝经前手术后12周内未化疗或化疗后仍8个月内仍处于绝经期 随机 他莫昔芬 OFS5年依西美坦 OFS5年 他莫昔芬 OFS5年依西美坦 OFS5年 他莫昔芬5年 他莫昔芬 OFS5年依西美坦 OFS5年中位随访5 7年 联合分析 N 4690 OFS 卵巢功能抑制 随机 TEXT N 2672 SOFT N 3066 4 入组标准 HR阳性 ER和 或PR 10 侵袭性乳腺癌绝经前女性 腋窝淋巴结 局部没有残留灶对TEXT中的患者术后12周内以及SOFT中未做化疗的患者进行随机SOFT中之前接受过 新 辅助化疗的患者在完成化疗8个月内随机时 仍处于绝经期状态 在随机化前这类患者可以允许口服内分泌药物 5 试验方案 可行辅助曲妥珠单抗治疗推荐每年行乳腺X线检查和骨密度检查T分 1 5时或进入随机辅助治疗后才能给予双磷酸盐 6 终点 主要终点DFS 侵袭性复发 局部 区域 远处 侵袭性对侧复发 第二 非乳腺 部位侵袭性肿瘤 肿瘤性事件死亡次要终点总生存 OS 任何原因导致的死亡 7 统计考虑 DFS事件率低于预期方案在2011年进行修订E OFSvsT OFS对比 TEXT和SOFT的第二联合分析变为主要分析 8 基线特征 9 依西美坦 OFS提高DFS 10 依西美坦 OFS减少复发 依西美坦 OFS组的5年无乳腺癌生存期的绝对值提高了4 OS没有差异 11 没有接受化疗的女性患者 一些单独使用内分泌治疗高度有效的患者在接受依西美坦 OFS时 97 的比例在第5年仍无乳癌复发 12 接受化疗的女性患者 依西美坦 OFS组提高的绝对值5年无乳癌生存率 TEXT为5 5 SOFT为3 9 5年的无远处复发率 TEXT为2 6 3 4为为3 4 13 不良事件 14 15 不良事件和QOL 不良事件谱与绝经后的女性类似3 4级AEs的发生率相似 31 和29 依西美坦 OFS组初始终止治疗的发生率较高 16vs11 结论 与他莫西芬 OFS相比 依西美坦 OFS辅助内分泌治疗可以明显提高DFS BCFI和DRFI 因此为HR 早期乳腺癌患者的辅助内分泌治疗提供了一种新的选择依西美坦 OFS的副作用与Ais在绝经后妇女中的类似 16 靶向治疗新进展 17 ALTTO MartinePiccart Gebhart AndrewP Holmes Jos Baselga EvandrodeAzambuja AmylouDueck GiuseppeViale JoAnneZujewski AronGoldhirsch SergioSantillana KathleenPritchard AntonioC Wolff ChristianJackisch IstvanLang MichaelUntch lanSmith FrancesBoyle BingheXu HenryGomez RichardD GelberandEdithA Perez III期ALTTO试验 BIG02 06 的首次结果 比较拉帕替尼单药 L 曲妥珠单抗单药 T 二者序贯 T L 或联合 T L 一年辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌 EBC P HER 2014 06 002ValidUntil2016 06 18 2014年美国临床肿瘤学会 ASCO 会议之前 所有双靶向抗HER2的研究结果 进展期治疗增加无进展生存和总生存 两个试验 新辅助治疗显著增加pCR 4个试验 未显著增加pCR 2个试验 辅助治疗 曲妥珠单抗 拉帕替尼 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 19 在辅助治疗中 双靶向抗HER2能否提高无病生存和总生存 20 设计1 在所有化疗结束后序贯抗HER2治疗 n 4 613 抗HER2治疗前完成所有 新 辅助化疗 曲妥珠单抗每周方案 曲妥珠单抗三周方案 洗脱 拉帕替尼 12weeks 6wks 34weeks 拉帕替尼 曲妥珠单抗三周方案 拉帕替尼 52weeks 所有患者 如果需要的话 靶向治疗的联合可进行放疗激素受体阳性患者 内分泌治疗至少5年 2011 8 18 根据IDMC建议关闭拉帕替尼单药组 曲妥珠单抗单药 8mg kg 6mg kgiv 21天1次拉帕替尼单药 1500mgpo 每天1次曲妥珠单抗 T 拉帕替尼 L T4mg kg 2mg kgiv 7天1次 L1500mgpo 每天1次曲妥珠单抗 T 拉帕替尼 L T8mg kg 6mg kgiv 21天1次 L1000mg每天1次 T L T L T L 21 设计2 在蒽环类药物化疗后 联合抗HER2治 n 3 337 初始接受蒽环类基础化疗 曲妥珠单抗每周方案 曲妥珠单抗三周方案 洗脱 拉帕替尼 12weeks 6wks 34weeks 拉帕替尼 曲妥珠单抗三周方案 拉帕替尼 52weeks w P 每周紫杉醇 80mg m2 3 wDL 多西他赛3周 次 75 100mg m2 所有患者 如果需要的话 靶向治疗的联合可进行放疗雌激素受体阳性患者 内分泌治疗至少5年 2011 8 18 根据IDMC建议关闭拉帕替尼单药组 曲妥珠单抗单药 4mg kg 2mg kgiv 7天1次 6mg kgiv 21天1次拉帕替尼单药 750mgpo 每天1次 1500mg每天1次曲妥珠单抗 T 拉帕替尼 L T4mg kg 2mg kgiv 7天1次 L1500mgpo 每天1次曲妥珠单抗 T 拉帕替尼 L T4mg kg 2mg kgiv 7天1次 6mg kgiv 21天1次 L750mgpo 每天1次 1000mg每天1次 T L T L T L 22 非蒽环类化疗联合抗HER2治疗 曲妥珠单抗每周方案 曲妥珠单抗三周方案 洗脱 拉帕替尼 18weeks 6wks 28weeks 拉帕替尼 曲妥珠单抗三周方案 拉帕替尼 52weeks 3 wD 多西他赛 75mg m2 carbo 卡铂 AUC6 所有患者 如果需要的话 靶向治疗的联合可进行放疗雌激素受体阳性患者 内分泌治疗至少5年 2011 8 18 根据IDMC建议关闭拉帕替尼单药组 曲妥珠单抗单药 4mg kg 2mg kgiv 7天1次 6mg kgiv 21天1次拉帕替尼单药 750mgpo 每天1次 1500mg每天1次曲妥珠单抗 T 拉帕替尼 L T4mg kg 2mg kgiv 7天1次 L1500mgpo 每天1次曲妥珠单抗 T 拉帕替尼 L T4mg kg 2mg kgiv 7天1次 6mg kgiv 21天1次 L750mgpo 每天1次 1000mg每天1次 设计2B 非蒽环类化疗联合抗HER2治疗 n 431 T L T L T L 23 无病生存 DFS 事件 第一次出现1 浸润性乳腺癌在任何位置的复发 或2 第二原发肿瘤 对侧浸润性乳腺癌或非乳腺恶性肿瘤 或3 第一事件为任意原因导致的死亡 主要终点 24 总生存 OS 至复发时间 TTR 至远处复发时间 TTDR 脑转移的累计发生率总体安全性心脏安全性是否存在cMYC基因扩增PTEN表达水平是否存在P95HER2 次要终点 25 ALTTO患者招募 随机分组患者数 8 381第一个随机分配的患者 2007年6月5号最后一个随机分配的患者 2011年7月1号 26 基线特征 27 基线特征 28 随机纳入患者N 6 281 排除L单药组患者 疗效结果 29 30 无病生存 DFS 分析 拉帕替尼联合 序贯曲妥珠单抗 T L或T L 和曲妥珠单抗单药组 T 相比 未增加DFS获益 无病生存 DFS 分析 JClinOncol32 5s 2014 suppl abstrLBA4 无论激素受体状态如何 拉帕替尼联合 序贯曲妥珠单抗 T L或T L 相比曲妥珠单抗单药 T 未增加DFS获益 不同激素受体状态的DFS分析 31 无论化疗顺序如何 拉帕替尼联合 序贯曲妥珠单抗 T L或T L 相比曲妥珠单抗单药 T 未增加DFS获益 序贯治疗 设计1 联合治疗 设计2 2B 不同化疗顺序的DFS 32 拉帕替尼联合 序贯曲妥珠单抗 T L或T L 和曲妥珠单抗单药组 T 相比 未增加OS获益 总生存 OS 分析 33 拉帕替尼序贯曲妥珠单抗组 T L 的DFS未达到与曲妥珠单抗单药 T 相比的非劣效性假设 总DFS的非劣效分析 无效性假设的风险比为1 11 JClinOncol32 5s 2014 suppl abstrLBA4 34 曲妥珠单抗的患者依从性优于拉帕替尼 完成 85 设定抗HER2药物剂量的患者比例 35 接受至少1次研究给药的患者数N 6 213 排除L单药组患者 安全性分析 36 37 与曲妥珠单抗单药 T 相比 拉帕替尼联合 序贯曲妥珠单抗 T L或T L 的不良反应发生率显著增加 腹泻 肝胆不良反应 皮疹或红斑 JClinOncol32 5s 2014 suppl abstrLBA4 与曲妥珠单抗单药 T 相比 拉帕替尼联合 序贯曲妥珠单抗 T L或T L 的严重不良反应发生率显著增加 腹泻 肝胆不良反应 皮疹或红斑 38 各治疗组心脏相关不良反应的发生率均较低 注释 主要CE 心源性死亡或严重CHF NYHA分级III IV级 次要CE 无症状 NYHAI级 或轻度症状性 NYHAII级 LVEF 左心室射血分数 显著下降 显著性LVEF下降定义为LVEF较基线绝对值下降 10分 且相对下降 50 任何心脏事件 CE 主要心脏事件 39 事件发生率低于预期 中位随访4 5年 L T组对比T组共发生555例DFS事件 未达到预期的850例ALTTO研究没有达到其终点 DFS 与T组比较 T L组和T L组均没有达到终点 T L组与T的4年DFS分别为88 比86 HR0 84 97 5 CI0 70 1 02 T L组与T组的4年DFS分别为87 比86 HR0 93 97 5 CI0 76 1 13 NeoALTTO研究显示 T L双靶向可提高患者pCR 但ALTTO研究中位随访4 5年的结果显示 pCR的改善并没有转为生存获益 结论1 40 41 与曲妥珠单抗单药相比 拉帕替尼显著增加了一部分不良反应 腹泻 肝毒性 皮疹或红斑拉帕替尼组中 仅60 78 患者完成了 85 的试验设定的L剂量所有治疗组的心脏毒性均较低ALTTO研究将继续进行随访 预计2年内将有第二次疗效数据发布 结论2 42 辅助治疗时 不应在曲妥珠单抗的基础上增加拉帕替尼 无额外生存获益 毒性更高我们需要重新思考新辅助和辅助治疗之间的关系 结果意味着什么 43 曲妥珠单抗和拉帕替尼无论序贯还是联合治疗 和曲妥珠单抗单药相比 都没有增加患者的DFS和OS获益曲妥珠单抗患者依从性优于拉帕替尼拉帕替尼不良反应发生率明显高于曲妥珠单抗一年曲妥珠单抗辅助治疗是HER2阳性早期乳腺癌的标准治疗 总结 44 Her 2阳性小肿瘤中是否应该使用曲妥珠单抗 O SullivanCC BradburyI deAzambujaE PerezEA RastogiP SpielmannM JoensuuH BallmanKV CostantinoJP DelalogeS ZardavasD Piccart GebhartM ZujewskiJA HolmesE gelberRD 508 疗效分析 目标 比较曲妥珠单抗辅助治疗HER2 小肿瘤乳腺癌的随机研究中 曲妥珠单抗vs不含曲妥珠单抗方案疗效方法 分别对HR 和HR 人群进行分析基于患者个体数据的meta分析 肿瘤 2cm T1a T1b和T1c 0 1 2 3 4阳性淋巴结 45 入选的研究 A 多柔比星 T 紫杉醇 w 每周 H 曲妥珠单抗 F 5氟尿嘧啶 E 表柔比星 C 环磷酰胺 D 多西他赛 V 长春瑞滨 46 HER2 肿瘤 2cm患者分布 47 HR 患者 肿瘤 2cm和淋巴结状态 N 2 263 48 HR 且肿瘤 2cm患者 累积复发率和死亡率 49 HR 肿瘤 2cm且N0 1患者 累积复发率和死亡率 50 HR 患者 肿瘤 2cm和淋巴结状态 N 1 957 51 肿瘤 2cm HR 患者 累积复发率和死亡率 52 总结 曲妥珠单抗治疗肿瘤 2cm患者DFS和OS均可显著获益但可获益人群大多数为T1c期乳腺癌 53 化疗新进展 54 TX对比NX后续卡培他滨维持治疗进展期乳腺癌研究背景 蒽环治疗史的转移性乳腺癌 MBC 患者接受蒽环类治疗可能会导致疗效降低 心脏毒性增加1 因此这类患者可能需要新的治疗方案 多西他赛和卡培他滨联合的方案 TX 近年来已经成为蒽环类治疗失败的进展期乳腺癌 ABC 的一线化疗标准方案 一项III期研究证实在蒽环治疗史的ABC患者中TX方案优于单药T 肿瘤缓解率高达42 2在乳腺癌早期阶段使用紫杉类为基础的化疗方案可能会导致疾病复发后的管理难题 BrJCancer 2006 94 9 1233 6 JClinOncol 2002 20 12 2812 23 ClinBreastCancer 2003 4 2 138 41 ProcAmSocClinOncol 2003 Breast 2008 17 1 36 41 ClinBreastCancer 2008 8 2 149 54 JClinOncol 2006 24 suppl18 517 64 9 JKoreanMedSci 2004 19 4 547 53 AnnOncol 2005 16 1 64 9 AnticancerRes 2006 26 3B 2451 6 ClinBreastCancer 2006 6 6 518 24 Abs1049 generalposterSession ASCO2014 55 56 TX对比NX后续卡培他滨维持治疗进展期乳腺癌研究设计 研究目的 比较ABC患者中 TX方案 后续卡培他滨维持用药和NX方案 后续卡培他滨维持用药治疗转移性乳腺癌的疗效和安全性 研究设计 开放标签 随机 非劣效性 III期临床研究 TX n 104 X1000mg m2BIDD1 14Q3WT75mg m2IVD1Q3W NX n 102 X1000mg m2BIDD1 14Q3WN25mg m2IVD1 8Q3W 18 75岁组织学确认 可评估的MBCECOG 2既往未接受过转移性治疗 辅助化疗结束至少12个月放疗距离入组至少4周转移局限在骨和 或有症状脑转N 206 随机 研究主要终点 无进展生存期 PFS 研究次要终点 总生存期 OS 缓解率 RR 缓解持续时间 DOR 安全性 X单药维持 n 48 X1000mg m2BIDD1 14Q3W X单药维持 n 42 X1000mg m2BIDD1 14Q3W 至PD 毒性不可接受 或其他原因死亡 6 8周期 排除疾病进展 PD 患者 Abs1049 generalposterSession ASCO2014 57 患者基线特征 Abs1049 generalposterSession ASCO2014 治疗情况 占所有接受治疗人群的百分比 占接受了至少一个周期维持治疗人数的百分比 Abs1049 generalposterSession ASCO2014 58 研究主要终点 PFS ITT TX组PFS较NX组显著延长 Abs1049 generalposterSession ASCO2014 59 60 研究主要终点 PFS亚组分析 ITT 亚组分析显示 40岁 已绝经 内脏转移亚组 PFS从TX方案中获益显著HR状态 HER2状态以及既往紫杉治疗情况对TX组的PFS无显著影响 Abs1049 generalposterSession ASCO2014 61 研究次要终点 OS ITT TX组较NX组 mOS有延长的趋势 但没有