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糖尿病基础知识 Contents 正常的葡萄糖代谢 血糖 王海燕主编 北京大学医学教材 内科学 北京大学出版社 P1108 来源 去路 食物摄取 肝糖原分解 其它营养物质转化 外周组织氧化分解 肝糖原合成 转化成其它营养物质 激素调节 调节糖代谢的激素 血糖 胰岛素 皮质醇肾上腺素胰高糖素生长激素生长抑素糖皮质激素儿茶酚胺甲状腺激素 作用最突出 降血糖激素 升血糖激素 内分泌学 廖二元 2004 1383 1410 正常血糖调节简图 血糖降低 胰腺 保持正常血糖 脂肪细胞摄取血糖 肝糖原释放入血 胰岛素释放 胰高糖素释放 血糖升高 胰岛素的结构 S S A链 B链 胰岛素的生理作用 胰岛素是一种促进合成代谢的激素促进 葡萄糖氧化 葡萄糖代谢 降低血糖氨基酸 脂肪酸 K Mg 进入细胞肝和肌糖原合成 脂肪合成 蛋白质合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生 节律 24h 追加分泌 基础分泌 基础分泌量 24U 进餐刺激 24U 糖尿病学 许曼音 2004 64 65 时间 0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600 800 600 400 200 胰岛素分泌 pmol min 正常人胰岛素分泌模式 PolonskyKSetal NEnglJMed1996 334 777 0 胰岛素的分泌时相 第一时相 快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激 在0 5 1 0分钟的潜伏期后 出现快速分泌峰 持续5 10分钟后下降第二时相 延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰 位于刺激后30分钟左右 0 20 40 60 80 100 0 30 60 90 Time mins 第一时相 第二时相 时间 分钟 血浆胰岛素mU L 静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 糖尿病学 许曼音 2004 64 65 1相 早相 胰岛素分泌的生理意义 抑制肝脏葡萄糖产生 减少肝糖输出迅速激活外周组织对葡萄糖的摄取抑制胰高血糖素分泌减少脂肪分解和游离脂肪酸释放 减小餐后血糖升高幅度缩短血糖升高持续时间抑制后期高胰岛素血症 Contents 什么是糖尿病 糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或 和胰岛素作用障碍 导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病 慢性高血糖可导致多种组织 特别是眼 肾脏 神经 心血管的长期损伤 功能缺陷和衰竭 高血糖的症状 糖尿病的诊断标准 有糖尿病症状且随机血浆葡萄 200mg dl 11 1mmol L 或者空腹血浆葡萄糖浓度 126mg dl 7 0mmol L 或者OGTT2小时血浆葡萄糖浓度 200mg dl 11 1mmol L 注意 除非显著高血糖伴明显症状 否则应在另一日重复试验随机是指任何时候 无须考虑与进餐的关系空腹指无能量摄入至少8小时随机血糖不能用于诊断IGT和IFG应激状态 感染 创伤 手术等 后应复查血糖 DIABETESCARE VOLUME31 SUPPLEMENT1 JANUARY2008 糖尿病前期 糖调节受损 糖调节受损 ImpairedGlucoseRegulation IGR 指介于正常糖耐量和糖尿病之间的状态包括 1 空腹葡萄糖调节受损 ImpairedFastingGlucoseIFG 空腹血糖介于6 1 7 0mmol l之间2 糖耐量低减 ImpairedGlucoseToleranceIGT OGTT2小时血糖介于7 8 11 1mmol l之间 NGT 7 8 DM FPGmmol l 2hrPPGmmol l WHO血糖指标图示 糖尿病分型 I 1型糖尿病II 2型糖尿病 大于95 III 其他特异型A 细胞功能基因缺陷B 胰岛素作用的基因异常C 胰腺外分泌疾病D 内分泌疾病E 药物或化学制剂所致的糖尿病F 感染G 非常见的免疫介导的糖尿病H 并有糖尿病的其他遗传综合征IV 妊娠糖尿病 1型糖尿病发病机制 遗传 环境 胰岛素缺乏 1型糖尿病 自身免疫性抗体产生 细胞破坏 廖二元等 内分泌学 2004 1436 1438 1型糖尿病的特征 起病急 易发生酮症酸中毒典型病例见于小儿及青少年 但任何年龄均可发病血浆胰岛素水平低必须依赖胰岛素治疗自身抗体多为阳性 1型糖尿病发病率 种族 WHOdiamondProject调查结果显示不同地区不同种族发病率差异很大 最低年发病率不足1 0 10万 最高为36 0 10万 相差30多倍在种族发病中白人儿童发病率最高 黄种人发病率最低基因研究 DQA1和DQB1等位基因频率的不同可能决定了不同人种1型糖尿病的分布形式 朱禧星 现代糖尿病学 上海 复旦大学出版社 8 234 237 1型糖尿病发病率 地域 Joslin sDiabetesMellitus 2007 20 350 每100 000人中的发病率 0 10 20 30 芬兰 加拿大 日本 古巴 科威特 以色列 法国 波兰 德国 荷兰 新西兰 丹麦 英格兰 美国 挪威 苏格兰 瑞典 1型糖尿病的发病逐年增长 Joslin sDiabetesMellitus 2007 20 350 351 发病率 十万人 年 遗传 细胞缺陷 2型糖尿病发病机制 环境因素 肥胖 生活方式等 2型糖尿病 胰岛素抵抗胰岛素分泌不足 胰岛素相对缺乏 廖二元等 内分泌学 2004 1438 1446 T2DM患者1相分泌异常 WardWKetal DiabetesCare1984 7 491 502 CoatesPAetal DiabetesResClinPract1994 26 177 2型糖尿病 餐时胰岛素分泌不足 MitrakouAetal Diabetes1990 39 1381 早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖 2型糖尿病 特征 多于成年尤其是45岁以上起病多数起病缓慢 隐匿血浆胰岛素相对性降低胰岛素的效应相对不好多数无需依赖胰岛素 但在诱因下可发生酮症 可伴全身肥胖及体脂分布异常 腹型肥胖 常有家族史 但遗传因素复杂 中国的2型糖尿病患者迅猛增长已成为糖尿病第2大国 ChineseDiabetesSociety 2003 1995 2005 1型与2型糖尿病的比较 刘新民主编 实用内分泌学 第3版 人民军医出版社 P1254 糖尿病的自然病程 自身免疫 遗传因素 环境因素 糖尿病起病 高血糖及相关临床表现 并发症及相关表现 视网膜病变肾病变动脉粥样硬化神经病变 失明肾功能衰竭心肌梗死卒中截肢 死亡 致残 刘新民主编 实用内分泌学 第3版 人民军医出版社 P1221 图31 1 1型糖尿病 2型糖尿病 晚期 Contents 高血糖 酮症酸中毒 高糖高渗性昏迷 乳酸性酸中毒 急性并发症 糖尿病急性并发症 糖尿病酮症酸中毒 DiabeticKetoacidosis DKA 糖尿病患者在各种诱因作用下 胰岛素严重不足 升糖激素不适当升高 引起糖 蛋白质 脂肪以及水 电解质 酸碱平衡失调 最终导致高血糖 高血酮 酮尿 脱水 电解质紊乱 并伴有代谢性酸中毒DKA是常见的一种糖尿病急性并发症 刘新民主编 实用内分泌学 第3版 人民军医出版社 P1388 糖尿病酮症酸中毒的诱因 各种急性感染 以呼吸道 泌尿道 皮肤等感染为最常见 不合理的治疗 未使用降糖药物 中断降糖药物 药物剂量不足 药物抗药性的产生等饮食失调应激状况 如外伤 手术 妊娠或分娩时 精神刺激等 并发或合并严重疾病 刘新民主编 实用内分泌学 第3版 人民军医出版社 P1388 糖尿病高血糖高渗状态 HyperosmolarHyperglycemicState HHS 本症特征为严重高血糖 脱水和血浆渗透压增高而无明显的酮症酸中毒 患者常有意识障碍或昏迷HHS意识障碍与血浆渗透压增高明显相关 刘新民主编 实用内分泌学 第3版 人民军医出版社 P1400 糖尿病低血糖症 病因 胰岛素治疗后口服降糖药其他药物治疗后进食减少或吸收不良运动过度 饮酒肝 肾功能不全早期2型糖尿病的迟发性餐后低血糖合并其他疾病或状况 胡绍文主编 实用糖尿病学 第二版 人民军医出版社 P251 252 低血糖症状 肾上腺素能性神经低血糖性其他震颤头昏眼花饥饿流汗意识模糊虚弱焦虑疲倦视物模糊恶心语言困难 暖和注意力不集中 心悸困倦 颤抖 神经低血糖症状性和自主性行为性虚弱头痛战栗好争辩头昏眼花攻击性注意力差易激惹饥饿淘气流汗恶心意识模糊梦魇视物模糊 复视 说话含糊不清 成人急性低血糖症状分类儿童急性低血糖症状分类 Joslin 糖尿病学 P695 696 低血糖症 ADA定义 重度低血糖 需要他人救助 发生时可能缺失PG的测定 但神经症状的恢复有赖于血糖水平的纠正有症状的低血糖 明显的低血糖症状 且血糖 3 9mmol L无症状低血糖 无明显的低血糖症状 但血糖 3 9mmol L可疑症状性低血糖 出现低血糖症状 但没有检测血糖相对低血糖 出现典型的低血糖症状 但血糖高于3 9mmol L ADA DefiningandReportingHypoglycemiainDiabetes diabetescare 2005 28 5 1245 1249 急性低血糖症的治疗 刘新民主编 实用内分泌学 人民军医出版社 P1528 29 急性低血糖症治疗的注意事项 最理想的是给与葡萄糖片或含有葡萄糖的饮料胰升糖素不如注射葡萄糖溶液迅速 反复短期应用可能会失效 磺脲类药物引起的低血糖不宜用 对空腹过久或酒精导致的低血糖可能无效磺脲类药物引起的低血糖症应该观察较长的时间血糖纠正后神志仍未恢复者 可能有脑水肿或脑血管病变 以及乙醇中毒 许曼音主编 糖尿病学 上海科学技术出版社 P421Joslin 糖尿病学 P703 低血糖症的预防 重点在于普及糖尿病教育戒烟戒酒 保持每日基本的摄食量和活动量外出时要随身携带糖果 饼干等食品 以便自救胰岛素 口服降糖药应从小剂量开始对老年人应放松血糖控制的标准检测肝肾功能必要时监测夜间血糖 胡绍文主编 实用糖尿病学 第二版 人民军医出版社 P257 糖尿病慢性并发症 糖尿病肾病糖尿病视网膜病变糖尿病神经病变糖尿病心脑血管病变糖尿病足糖尿病胃肠动力紊乱糖尿病皮肤病变 Contents 糖尿病常用临床检验 廖二元等 内分泌学 2004 1411 1434 HbA1c 糖化血红蛋白葡萄糖和血红蛋白长期接触形成合成速率为动态平衡 与红细胞所处环境中糖的浓度成正比 积累并持续于红细胞120天生命期中血液中HbA1水平反应测定前6 8周的平均血糖水平与空腹及餐后血糖有很好的相关性HbA1c 链N端缬氨酸与葡萄糖结合的产物正常约占HbA1总量的80 反映平均血糖浓度最好的组分HbA1c的达标值ACE 1 达标值 6 5 ADA 2 达标值 7 0 ACE AmericanCollegeofEndocrinologyADA AmericanDiabetesAssociation HbA1c 平均血浆血糖值的线性关系 平均血糖 MPG mg dl mmol l 6 135 7 5 7 170 9 5 8 205 11 5 9 240 13 5 10 275 15 5 11 310 17 5 12 345 19 5 A1C HbA1c每升降1 MPG约升降2mmol L CurtLR etal DiabetesCare25 275 278 2002DiabetesCare30 S4 41 2007 关于糖化血清蛋白 果糖胺 除血红蛋白以外 血清中的蛋白也可以与葡萄糖发生糖化反应反映1 2周内的血糖平均水平在一些特殊情况下 如透析性的贫血 急性全身疾病期 肝病 糖尿病合并妊娠 降糖药物调整期等 糖化血清蛋白可能更能准确反映短期内的平均血糖变化不能做为血糖控制的目标 廖二元等 内分泌学 2004 1421 胰岛素与C肽水平检查 几乎无活性比胰岛素测定更好地反映 细胞分泌胰岛素能力与胰岛素等分子释放不被肝 肾组织中的酶灭活 不被外周组织利用不受外源性胰岛素的影响胰岛素抗体与C肽无交叉免疫反应 口服葡萄糖耐量实验 OGTT 75gOGTT 方法 一般在上午7 9时进行 禁食10小时后 试验前休息半小时 抽空腹血后 将溶于250 350毫升水中的75克葡萄糖液在5分钟内饮完 然后在30 60 120 180分钟分别测血糖 胰岛素 通常将空腹及餐后2h血糖作为糖尿病诊断的标准及血糖控制的指标 胰岛素释放试验 有助于判断B细胞功能 如果OGTT曲线下的面积越来越趋于平坦 说明B细胞功能越差 曲线低平者更差 1型糖尿病患者空腹水平低或根本就测不到 释放反应也低平或测不到 2型糖尿病患者空腹水平正常或稍高或稍低 葡萄糖刺激后高峰延迟1 2小时 上升幅度降低 多呈延迟反应型 廖二元等 内分泌学 2004 1425 胰岛素峰值与基础值的比值 正常人在糖负荷后 胰岛素水平可比基础值升高6倍 甚至升高8倍 如果受测试者在糖负荷后 胰岛素水平仅仅升高5倍或者升高不足 倍 可能已有胰岛 细胞功能损害 举例 静脉注射葡萄糖耐量实验 IVGTT 可消除消化道因素的影响方法 一般用50 的葡萄糖50ml 25g 1min内注完 注射完2 3 5 8 10分钟取静脉血测血糖 胰岛素和 或C肽 第一时相胰岛素分泌 测定静脉25g葡萄糖负荷后 10分钟内胰岛素分泌的量 是较好的胰岛 细胞功能指数 文献中大量引用 可预测发生糖尿病的危险 正常人高峰值可达250 300mU L IGT者约为200mU L 而DM病人常低于50mU L 第一时相胰岛素分泌 在糖负荷2小时血糖高于10mmol l者就已消失 这使得它不能判定晚期2型及 型糖尿病病人等人群的胰岛 细胞功能 关于葡萄糖钳夹实验 高葡萄糖钳夹技术 HGCT 空腹后 静脉输注葡萄糖 使血糖升至11 1 13 9mmol L 此后每5分钟测静脉血糖 次 并调整输入速度 维持高血糖状态2 3小时 自输入葡萄糖开始至10分钟之间 每2分钟取血测胰岛素 次 此时所测胰岛素分泌量为第一时相胰岛素分泌量 以后每10分钟取血 次 在稳态后30分钟 血胰岛素均值为最大胰岛素分泌量 了解胰岛素的第一和第二分泌相获得 细胞的最大胰岛素分泌量 廖二元等 内分泌学 2004 1518 I0 10表示胰岛素第一时相分泌功能 I10 120代表胰岛素第二时相分泌功能 一般以其均值表示 I0 10也可用曲线下面积 AUC 或峰值时间表示HGCT重复性高 因对 细胞刺激可控 故可在不同人群内部及之间进行比较 局限性 操作复杂 需专门技术人员 GIR输注泵及相应程序 费用高 因血糖平台值要高于基础值 故严重高血糖未控制时不宜应用 因此 它不适宜于大规模临床应用 仅用于一定个体的研究工作 高糖钳夹的意义 高胰岛素正葡萄糖钳夹技术 评价胰岛素敏感性的金标准在一个胳膊的静脉注入恒量的胰岛素 通过在另一个胳膊静脉注入不同量的葡萄糖 血清葡萄糖被固定在正常空腹水平 多次采血 监测血糖水平 休息一下 糖尿病相关循证医学 DCCT研究 目的 确定1型糖尿病患者强化血糖控制是否可以减少糖尿病临床并发症 NEndJMed Volume329 977 986September30 1993Number14 NEndJMed Volume329 977 986September30 1993Number14 1441例1型糖尿病患者 有视网膜病变n 715 无视网膜病变n 726 常规治疗组n 352 强化治疗组n 363 常规治疗组n 378 强化治疗组n 348 DCCT研究 实验设计 DCCT研究 实验设计 强化治疗组 n 711 目的 无症状 餐前血糖3 9 6 7mmol L 餐后血糖4 0mmol l HbA1c 6 5 每天注射 3次 或胰岛素泵每天血糖检测 4全面教育经常进行饮食指导每月随访1次 常规治疗组 n 730 目的 避免出现高血糖和低血糖症状每天注射1 2次胰岛素 胰岛素可为预混的或短效的每天自我检测血糖或尿糖进行饮食 运动和教育每季度随访1次 DCCT NEnglJMed1993 329 977 86 DCCT结果 视网膜病变 肾损伤 神经病变 微量白蛋白尿 HbA1c 15 13 11 9 7 5 3 1 6 7 8 9 10 11 12 SkylerJS EndocrinolMetabClin 1996 25 243 254 相对风险 1型糖尿病患者微血管并发症的发生风险随HbA1c水平升高而升高 Rateofseverehypoglycaemia per100patientyears DCCT 强化控制的代价 低血糖 Ratepfprogressionofretinopathy per100patientyears Adaptedfrom NEnglJMed1993 329 977 86 类似物产生的背景之一 强化治疗组 减少了高胆固醇血症 LDL 160mg L 危险性为34 大血管并发症减少了41 强化治疗组 减少了内生胰岛素消失的发生为57 由于内生胰岛素存在 可减少严重低血糖的危险性达65 NEndJMed Volume329 977 986September30 1993Number14 DCCT研究结果 EDIC研究 目的 观察DCCT中强化治疗与常规治疗对肾脏功能的长期的影响 JAMA 2003 290 2159 2167 EDIC研究 实验设计 JAMA 2003 290 2159 2167 糖化血红蛋白 年 DCCT 11 10 9 8 7 6 0 9 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 EDIC 常规治疗组转化为强化治疗 EDIC研究结果 微血管病变 EDIC JAMA2003 290 2159 2167 EDIC EDIC研究结果 大血管并发症 DCCT EDIC NEnglJMed 2005 353 25 2643 53 常规治疗 原DCCT使用常规治疗 的患者强化治疗 DCCT中已使用强化治疗的患者 长期使用强化治疗的患者的心血管是事件的风险较原使用常规治疗组降低42 DCCT与EDIC研究小结 1型糖尿病强化治疗可显著减少糖尿病的并发症 严格血糖控制会增加低血糖的风险 高糖毒性存在记忆效应 早期强化治疗对糖尿病患者微血管和大血管并发症都大有益处 启示 早期全面达标的重要性 早期联合治疗 早期应用胰岛素的理论依据 UKPDS 英国糖尿病前瞻性研究 20年干预性试验 1977 1997 1977 1991年间5 102名新诊断T2DM患者入组从6年到20年 平均随访10年结果公布于1998EASD巴塞罗那会议10年后期追踪试验 1997 2007 每年随访前5年为门诊随访后5年为调查问卷随访整体随访中位数为17 0年 范围为16到30年 血糖控制试验 平均年龄54岁 IQR48 60 后期追踪试验 目的 观察干预试验停止后HbA1c水平观察干预试验停止后血糖控制的方案评价早期血糖控制对微血管和大血管事件的长期影响健康经济学评估 后期追踪试验 方案 试验结束 所有患者转为糖尿病常规治疗未用任何原有的随机治疗方案来影响患者的治疗整个试验过程中 所有的终点都是由同一评估委员会做统一并一致的评价1997 2002 患者每年一次在UKPDS门诊就诊收集临床及生化指标2002 2007 临床结果以调查问卷形式寄给患者 再进一步评估 后期追踪试验 患者 第五年时的血糖控制治疗方案 后期追踪试验HbA1c的变化 Mean 95 CI 任何糖尿病相关终点 任何糖尿病相关终点危险度 微血管病变危险度 心肌梗塞危险度 全因死亡危险度 后期追踪试验HbA1c变化 任何糖尿病相关终点危险度 微血管病变危险度 心梗危险度 全因死亡危险度 早期血糖控制的益处 早期二甲双胍治疗的益处 UKPDS10年的后续追踪试验显示 尽管早期血糖控制的差别已经消失 但微血管病变风险 新发心梗的风险 以及全因死亡的风险仍然持续降低对于超重的患者 二甲双胍治疗可以持续获益 结论 Kumamoto研究 OhkuboY etal DiabetesResClinPract1995 28 103 17 仅针对空腹血糖的胰岛素治疗 HbA1c水平明显高于兼顾餐后血糖治疗 Kumamoto研究小结 唯一一个2型糖尿病的胰岛素强化