第八章-主要组织相容性复合体.pptx

LOGO 第八章主要组织相容性复合体 2014 4 9 本章重点 掌握MHC HLA的概念 MHC的结构及表达产物 熟悉MHC的多态性及生物学功能 了解免疫功能相关基因 MHC分子和抗原肽的相 互作用 HLA与临床医学 组织相容性和组织相容性复合体 组织相容性 指个体之间进行组织器官移植时 受体和供体双方相互接受的程度 相容或排斥 称组织相容性 组织相容性复合体 是脊椎动物中一类具有高度多态性 含有多个基因座位并紧密连锁的基因群 在有核细胞表面表达的膜糖蛋白分子为主要组织相容性抗原 主要组织相容性复合体 MHC MHC是由一群紧密连锁的基因群组成 定位于动物或人某对染色体的特定区域 呈高度多态性 其编码的分子表达于不同细胞表面 参与抗原递呈 制约细胞间相互识别及诱导免疫应答 不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名称各异 小鼠的MHC称为H 2复合体 人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体 其编码的分子表达于白细胞上 称为人类白细胞抗原 humanleucocyteantigen HLA 为和基因区分常称为HLA分子或HLA抗原 第一节人类MHC的结构及遗传特性 结构复杂 具有多基因性和多态性 多基因性指基因复合体由多个紧密相邻的基因座 位组成 编码产物具有相同或相似的功能 多态性指群体中单个基因座位存在两个以上不同 等位基因的现象 一 人的MHC HLA 基因结构 一 人的MHC HLA 基因结构 一 人的MHC HLA 基因结构 1 HLA 类基因人类的MHC HLA 基因集中在远离着丝点的一端主要有A B C三个基因座位 每个座位均有大量的等位基因 一 人的MHC HLA 基因结构 2 HLA 类基因 该类基因座位在HLA D区 位于近着丝点一端 主要有三个亚区 DP DQ DR等 每一座位又有多个等位基因存在 编码 和 链的基因各有多个外显子 而其中第二个外显子编码的氨基酸位于 1和 1域 变化最大 一 人的MHC HLA 基因结构 2 HLA 类基因 TAP基因 抗原肽运载体基因 和LMP基因 蛋白酶 体基因 参与内源性抗原的加工 内源性抗原 胞质内合成的蛋白抗原 一 人的MHC HLA 基因结构 3 HLA 类基因 在第六号染色体近着丝点1000 2000kb范围内 位于HLA 和HLA 类基因之间 编码补体成分的基因和炎症相关基因 在免疫应答和调控中也起相当重要的作用 一 人的MHC HLA 基因结构 TNF 肿瘤坏死因子 二 MHC的遗传特性 MHC的单体型遗传 MHC在一条染色体上的组合 称单体型 单体型 在同一条染色体上有紧密连锁的一系列等位基因的特殊组合 MHC是以单体型遗传的 HLA各基因呈现连锁不平衡 HLA各基因并未完全随机组成单元型 一些基因紧密连锁 一些基因不常连锁 二 MHC的遗传特性 2 基因的多态性 三类MHC 每一类MHC均由多基因座位 locus 编码 每一座位多个复等位基因 这样个体之间MHC差异较大 很难找到二个MHC相同的人 为移植带来困难 如HLA I就有HLA A B C E F G H J和11个假基因座位 而每一座位又有多个等位基因存在 如HLA B已确定的就有212个 每个基因座位最多用2个等位基因 这种大量的复等位基因就是一种多态性 第二节人类MHC分子的结构 MHC分子主要分为两类 MHC I类分子 MHCI 表达于所有有核的细胞表面 递呈内源性 细胞内合成的 抗原给CD8 Tc细胞 杀伤性T细胞 亚群 MHC II类分子 MHCII 表达于B细胞 活化的T细胞巨噬细胞 树突细胞等 主要将外源性 由细胞外经吞噬 胞饮加工的 抗原递呈给CD4 Th 辅助性T细胞 细胞亚群 位于人体6号染色体和小鼠17号染色体 概念区分 MHC H 2复合体 HLA复合体 基因MHC分子 H 2分子 HLA分子 抗原 第二节人类MHC分子的结构 一 第一类主要组织相容性抗原 MHC 分子 1 MHC 类分子的基本结构 含有两条多肽链 链和 链 链 重链 有五个结构域 1 2 3 跨膜和胞质区 一 第一类主要组织相容性抗原 MHC 分子 1 MHC 类分子的基本结构 肽结合区 与抗原肽结合 Ig样区 与Ig的恒定区氨 基酸顺序同源 穿膜区 胞质区 有潜在的磷酸化位点 与胞内信号传递有关 微球蛋白 1 MHC 类分子的基本结构 含有两条多肽链 链和 链 链 2微球蛋白 2m 是免球蛋白超家族成员 它由非MHC基因编码 由于分子量较小 又称为 2微球蛋白 一 第一类主要组织相容性抗原 MHC 分子 1 MHC 类分子的基本结构 一 第一类主要组织相容性抗原 MHC 分子 一 第一类主要组织相容性抗原 MHC 分子 2 MHC 类分子的空间结构与功能 寡肽抗原结合槽 1区 2区寡肽抗原结合槽 一 第一类主要组织相容性抗原 MHC 分子 2 MHC 类分子的空间结构与功能 抗原结合槽 1和 2 区共同形成 底部由8条反向平行的 片层结构支撑两条平行的 螺旋链 形成的结合槽裂缝可以结合8 10个氨基酸残基的肽段 进而呈递给T淋巴细胞识别 一 第一类主要组织相容性抗原 MHC 分子 寡肽结合槽 MHC 两端是封闭的 结合的肽8 10个氨基酸 MHC 两端是开放的 结合的肽13 17个氨基酸 MHC 类分子抗原结合区的三维图 一 第一类主要组织相容性抗原 MHC 分子 功能 递呈内源性 细胞 内合成的 抗原给CD8 Tc细胞 杀伤性T细胞 亚群 参与肽抗原介导的 对靶细胞裂解杀伤作用 2 MHC 类分子的空间结构与功能 一 第一类主要组织相容性抗原 MHC 分子 2 MHC 类分子的空间结构与功能 杀伤性T细胞 TCR的共受体 3 二 第二类主要组织相容性抗原 MHC 分子 1 MHC 类分子的基本结构 二 第二类主要组织相容性抗原 MHC 分子 1 MHC 类分子的基本结构结构 由 二条结构相似的多肽链以非共价结合形式组成 链 较重 链 MHCII类分子也可分为四个功能区 过程 穿膜区胞质区 二 第二类主要组织相容性抗原 MHC 分子 1 MHC 类分子的基本结构肽结合区 由 二条肽链的 1 1共同构成 空间结构也相同 由于二端是开放的 所以可结合10 17个氨基酸残基的肽段 Ig样区 有识别 结合的功能 所以MHCII类分子具有与CD4Th细胞结合并递呈抗原信号的限制性 发挥不同于MHCI的免疫应答 二 第二类主要组织相容性抗原 MHC 分子 2 MHC 类分子的空间结构与功能 抗原肽结合槽两端是开放的 结合抗原肽多为13 17个氨基酸残基 功能 与辅助性T细胞结合及抗原信号传递的限制性 二 第二类主要组织相容性抗原 MHC 分子 2 MHC 类分子的空间结构与功能 辅助性T细胞 TCR的共受体 三 肽与MHC分子结合的结构基础 肽与MHC分子结合槽的结合是非共价结合 结合和解离的速度均很慢 一旦两者结合后 能保证与T细胞的作用 不同的肽可与同一MHC结合而形成不同的表位 再与不同的T细胞TCR结合 两类MHC分子在结构上有差异 所以与之相结合 的肽也各有自己的特点 三 肽与MHC分子结合的结构基础 抗原结合槽 肽结合区 胞外区 Ig样区 穿膜区胞浆区 ClassImolecules ClassIImolecules 肽结合域肽结合槽特性肽的大小锚定残基结合肽的特性 1 2两端是关闭的8 10个氨基酸残基锚定残基在肽的两个末端 常由疏水性的羧基末端锚定 肽的两端与MHC分子结合槽相互作用 而中间拱起 1 1两端是开放的13 17个氨基酸残基锚定残基沿肽全长分布连续地结合在结合槽底部 抗原肽与MHCI和II类分子结合的特点比较 三 肽与MHC分子结合的结构基础 MHC 分子与肽段的相互作用 在MHC 分子结 合的肽段内 某个位点和羧基端常有相同 或性质相似 的氨基酸 锚定残基 锚定位 抗原肽 上能和MHC分子抗原结合槽相互作用的特定位点 三 肽与MHC分子结合的结构基础 HLA分子与抗原肽相互作用的特点 MHC限制性 T细胞只能识别由MHC分子结合 递呈的抗原肽 HLA分子与抗原肽的结合是选择性的 低特异性 的 T细胞能够识别 T细胞表面的MHC单体型为MHCA APC细胞表面的MHC单体型为MHCA T细胞不能够识别 T细胞表面的MHC单体型为MHCA APC细胞表面的MHC单体型为MHCB MHC 类抗原的主要功能 引起移植排斥反应 MHC抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈和快速排 斥反应的主要相容性抗原系统 抗原呈递作用 外来抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后 必须与MHC 类分子的肽结合区结合形成抗原肽 MHC分子复合体 该复合体经转运表达于抗原呈递细胞的表面 才能被相应的淋巴细胞识别 从而启动免疫应答反应 第三节MHC的检测原理及应用 MHC的检测包括 表型检测和基因型检测 MHC是共显性基因 基因型通常与表型是 一致的 假基因除外 一 人类HLA的检测原理及方法 1 HLA 抗原的检测 血清学分型法 主要能鉴定HLA A B C DR DQ系列抗原 这类抗原称为SD抗原 采用国际上公认的 补体依赖细胞毒 法 细胞分型法 主要是对HLA D DP系列抗原的 鉴定 这类抗原称为LD抗原 采用混合淋巴细胞培养方法 上述方法的准确性 重复性常令人不满意 HLA基因定型 方法有多种 其实质是直接对HLA基因进行DNA分析或测序 二 HLA检测应用 2 HLA与器官移植的关系 器官移植能否存活和存活率的高低与供 受体之间HLA是否相符及配型有着重要的关系 孪生同胞由于HLA抗原完全相同 组织 器官移植后可长期存活 由于HLA有单倍型遗传的特点 所以子女和父母间总有1 2相同 而兄妹间有1 4相同 单倍型有1 2相同