第七节 老年内皮系膜增生性肾炎4.doc

第七节 老年内皮系膜增生性肾炎（毛细血管内增生性肾炎）内皮系膜增生性肾炎（endo-mesangial proliferative glomerulonephritis）是指病理表现为以肾小球毛细血管内皮细胞和系膜细胞弥漫增生变化为主、伴有中性粒细胞为主的细胞浸润为基本病变特征的肾小球疾病。根据其增生的部位，又称毛细血管内增生性肾小球肾炎（endocapillary proliferative glomerulonephritis）；因其发病急骤，又称急性弥漫增生性肾小球肾炎（acute diffuse proliferative glomerulonephritis）；其发病与感染有关，故又称为感染后肾小球肾炎（post-infective glomerulonephritis）。本病可见于各个年龄段，过去多认为，儿童患者更多见，发病高峰年龄为2-6岁，2岁以下及40岁以上者仅占15%。但近年来随着生活环境的改善及对感染的早期诊断和控制，本病的流行病学特征发生了很大的变化，儿童的发病率逐渐下降，而成人和老年人的发病率相对升高1，正文中一律不标注文献的角码。老年患者（65岁）所占的比例从过去的44%6%数字间的范围用波纹线“”。-6%上升到33.7%2。2014年，Stratta P等3报道，近几十年，感染后肾炎在一些经济较落后的地区仍有儿童发病，但在发达国家儿童发病基本消失而发病人群以老年患者为主。本病男性多于女性。一项对148例成年患者的长期随访发现，男女比例为2.3:14；而Nasr SH等观察了109例65岁的老年感染后肾炎患者，发现老年患者男女比例为2.8:15。一、病因和发病机制本病由多种病因引起，最典型的为急性链球菌感染，发作前常有前驱感染史（咽部或皮肤等），潜伏期为1-3周，一般为6-12天d左右。老年患者皮肤感染较咽部感染多见5，而皮肤感染者的潜伏期亦较呼吸道感染稍长。目前发展中国家仍以链球菌感染为主，而发达国家链球菌的感染率逐渐下降，而非链球菌感染率增加，尤其是葡萄球菌感染呈上升趋势，甚至超越链球菌而成为感染的主要病因5-7，特别在患有糖尿病、酒精中毒等体质较弱的老年人群中8，病情通常较重、预后常较差9。35%的成年患者发病前至少患有一种基础疾病6。本病也可见于其它细菌（如肺炎球菌、克雷白杆菌、脑膜炎球菌、布氏杆菌、淋球菌、伤寒杆菌等）或病原微生物（如病毒、支原体、立克次体、螺旋体、霉菌、原虫及寄生虫等）感染。各种感染后肾炎的临床病理表现与链球菌感染后肾炎类似。这意味着不同病原体感染导致的肾小球肾炎发病机制在分子与细胞应答间存在重叠，可能与肾小球内免疫复合物沉积有关。链球菌感染后肾炎多为溶血性链球菌“致肾炎菌株”（A组链球菌中的XII型等）感染后致。常在上呼吸道、皮肤、猩红热等感染发生后，是公认的免疫复合物介导的肾小球肾炎6, 10，主要是由链球菌细胞壁成分M蛋白、胞浆的内链素或某些分泌产物通过循环免疫复合物沉积于肾小球诱发免疫反应而致病，或种植于肾小球的抗原与循环中的特异抗体相结合形成原位免疫复合物而致肾损伤11, 12。肾脏正常抗原改变，诱导自身免疫反应也能参与了发病机制；另外，补体异常活活化可能通过促使肾小球内皮及系膜细胞增生，并可吸引中性粒细胞及单核细胞浸润，从而参与致病。12-14二、 病理表现（一） 光镜检查：删除基本病变为弥漫性内皮及系膜细胞增生伴细胞浸润1。肾小球体积可较正常增大，细胞成分增多，血管袢肥大，充满肾小囊，毛细血管腔有不同程度的狭窄甚至阻塞。以毛细血管内皮细胞及系膜细胞增生为主要表现，常伴有渗出性炎症，浸润细胞以中性粒细胞为主，也可见单核细胞、嗜酸性粒细胞等。增生和浸润的细胞可压迫毛细血管袢使管腔狭窄或闭塞。Masson染色可见上皮下团块状嗜复红蛋白沉积沉积删除。后期或吸收期则以系膜细胞和系膜基质增生为主。少数肾小球病变严重，毛细血管袢断裂、纤维素性坏死或新月体形成，提示预后不良。肾小管病变常不明显，呈上皮细胞变性或肾小管炎。肾间质受累程度不一，可有水肿，散在炎性细胞灶性浸润（中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞等）。（二）免疫荧光检查 可见以IgG及C3为主的粗颗粒状物质沿毛细血管壁和（或）系膜区沉积，随着病程的进展C3沉积强度可大于IgG2, 5, 15-17；近年来，IgA沉积为主的感染后肾炎也较多见，主要与葡萄球菌感染有关6, 18-20；偶可见IgM、Clq、C4等少量沉积。肾小管及肾脏小血管上免疫复合物沉积少见。（三）电镜检查：可见电子致密物沉积及细胞增生、浸润。肾小球上皮下可见大块 “驼峰状（hump）”电子致密物，为本病电镜特征性表现1。驼峰常在上皮细胞裂隙孔上，为不规则的团块状沉积，与基底膜外稀疏层之间有一分离层。一般6周消散，可见足细胞足突融合。三、临床表现临床表现呈多样化，可表现为急性肾炎综合征、肾病综合征、隐匿性肾炎等。1、尿液改变61. （题后用空一格,接写正文。） 血尿常为起病的第一个症状，几乎所有患者均有肾小球源性血尿，约30%-40%患者为肉眼血尿。尿色呈混浊咖啡色或洗肉水样，约数天至1-2周即消失。血尿可持续存在数月，大多于一年内消失。大部分患者尿蛋白阳性，蛋白尿多少不一，常在0.5g/d-3.数字间的范围用波纹线“”。5g/d之间，少数患者（20）表现为肾病综合征水平的蛋白尿。尿量减少者常见，少尿可引起氮质血症。1-数字间的范围用波纹线“”。2周后尿量逐渐增多，不足5的患者由少尿发展成为无尿，提示可能呈新月体肾炎病变。2、1. （题后用空一格,接写正文。）水肿和高血压 由于水、钠潴留，多数患者会出现水肿和高血压1。约70%-数字间的范围用波纹线“”。90的患者出现水肿，轻者为晨起眼睑水肿或伴有下肢可凹性水肿，重者可表现为全身凹陷性水肿。高血压见于80左右患者，老年人更多见，多为轻、中度的血压增高，少数患者出现严重高血压、高血压脑病、急性左心衰竭。高血压一般持续时间较短暂，因此眼底改变常不明显，仅有视网膜小动脉痉挛表现，严重时出现视网膜出血、渗出，视神经乳头水肿。高血压与水肿的程度常平行一致，经利尿治疗后二者可很快恢复。3、肾功能异常1. （题后用空一格,接写正文。） 部分患者在起病的早期由于GFR降低造成水钠潴留，引起尿量减少进而出现一过性氮质血症，血肌酐及尿素氮轻度升高。且老年患者及合并糖尿病肾小球硬化者血肌酐更高2, 5。肾功能异常常为一过性，经利尿之后，肾功能可恢复正常，仅极少数患者发展至急性肾衰竭。国内15对49例成年患者进行12月的随访研究，发现本病的总缓解率为85.7%，而慢性肾衰和终末期肾脏病（ESRD）的发生率分别为6.1%和4.1%。4、心力衰竭、肺水肿 1. （题后用空一格,接写正文。） 严重时可出现心力衰竭、肺水肿，尤以老年人为多见5。严重的水钠潴留、血容量增加及高血压为主要诱因21，患者可表现为颈静脉怒张、奔马律、呼吸困难和肺水肿症状。全心衰竭在老年患者中发生率可达40%。5、全身表现1. （题后用空一格,接写正文。） 患者常有腰酸、腰痛，少数患者有尿频、尿急，并可有恶心、呕吐、厌食、疲乏、嗜睡、头晕、视力模糊等。四、重要的辅助检查（一）尿液检查多数患者有镜下血尿或肉眼血尿，尿中红细胞多为多形红细胞。蛋白尿一般不重，但大约不到20的病例蛋白尿3.5g/d。血尿和蛋白尿持续时间较短。除红细胞尿及蛋白尿外，尿沉渣还可见少量肾小管上皮细胞及白细胞，亦可见各种管型（颗粒状管型、红细胞管型及白细胞管型）。（二）血液检查可有轻度正色素正细胞性贫血，血红蛋白约110-数字间的范围用波纹线“”。120g/L，常与水钠潴留、血液稀释有关。白细胞计数可正常或升高，红细胞沉降率增快。血清白蛋白浓度轻度下降，主要与血液稀释有关，若大量蛋白尿持续不缓解可出现严重的低蛋白血症。血容量明显增大者可呈现稀释性低钠血症，少尿患者常有高钾血症。（三）肾功能检查肾小球滤过率（GFR）可下降，表现为一过性氮质血症，部分老年患者血肌酐可增高。肾小管功能常不受影响，浓缩功能多正常。（四）细菌学和血清学检查1、咽拭子和细菌培养 咽部或皮肤等感染灶培养病原体，结果可提示感染。但试验的敏感性和特异性同试验方法有关，一般阳性率仅2020%30%-30%，相比血清学检查结果，受影响的因素较多。2、抗链球菌溶血素“O”抗体（ASO） 链球菌感染后3周，咽部感染的患者中90%ASO滴度可200U，3-5周达高峰，以后逐渐下降。在诊断价值上，ASO滴度的逐渐上升比单纯的滴度高水平更有意义，在上呼吸道感染的患者中2/3会有ASO滴度上升。ASO滴度上升两倍以上，高度提示近期曾有过链球菌感染。ASO滴度高低与链球菌感染的严重性相关，与肾炎的严重性及预后无关。（五）免疫学检查1动态观察C3的变化对疾病的诊断非常重要。疾病早期，大部分患者血清补体C3和总补体（CH50）明显下降，约10患者Clq、C4等短暂轻微下降，均于8周内逐渐恢复到正常水平。若患者持续低补体血症常提示其他疾病的存在。（六）B超检查：多数表现为双肾增大或正常大小。五、诊断及鉴别诊断（一）诊断增加链球菌或其他病原体感染后1-3周出现血尿、蛋白尿、水肿和高血压等典型临床表现，甚至少尿及氮质血症。病原培养及血清学检查阳性，血清C3动态变化，8周内病情逐渐减轻至临床完全缓解，可考虑本病。若起病后2-3月病情无明显好转，仍有高血压或持续性低补体血症，或GFR逐渐下降，应行肾活检以明确诊断。内皮系膜增生性肾炎应与以下疾病（二）鉴别诊断鉴别：1、1. （题后用空一格,接写正文。）各种毛细血管内增生性继发性肾小球肾炎 主要为狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎、血管炎肾损害、家族性肾小球肾炎等，根据临床表现、实验室检查、免疫学检查以及病理检查结果（光镜、电镜检查等）一般不难鉴别。2、血栓性微血管病的肾小球改变1. （题后用空一格,接写正文。），以内皮损伤为主。常见于妊娠相关的血栓性微血管病，表现为内皮细胞肿胀，PASM-Masson下可见基底膜类似“双轨”征，管腔闭塞。根据二者不同的临床特点，特定的免疫病理、光镜和电镜检查可鉴别。3、吸收好转期的内皮系膜增生性肾炎与系膜增生性肾炎相鉴别1. （题后用空一格,接写正文。） 前者除系膜细胞和系膜基质增生以外，常可见局灶节段的内皮细胞增生及免疫组化C3的节段基底膜和系膜较强沉积。4、与节段性毛细血管增生性的肾小球肾炎相鉴别 1. （题后用空一格,接写正文。） 膜增生性肾小球肾炎及其他增生性肾小球肾炎常可见局灶节段毛细血管内增生，根据病变的分布及病理表现可资鉴别。5、与系膜增生性肾炎相鉴别 1. （题后用空一格,接写正文。） 包括IgA肾病及非IgA系膜增生性肾炎。约30%IgA肾病患者血IgA可升高，病程呈反复发作。光镜下可见肾小球系膜细胞和细胞外基质弥漫增生，免疫荧光显示以IgA沉积为主（IgA肾病）或以IgG、IgM沉积为主（非IgA系膜增生性肾小球肾炎）。6、新月体型肾炎型（免疫复合物型）1. （题后用空一格,接写正文。） 发病过程与本病相似，但患者呈进行性少尿、无尿及快速进展的急性肾衰竭。鉴别诊断有困难时，需及时肾活检以与本病鉴别。7、系膜毛细血管性肾炎 1. （题后用空一格,接写正文。） 又称膜增生性肾小球肾炎。病理特点为光镜下可见系膜细胞及系膜基质弥漫重度增生，广泛插入到肾小球基底膜和内皮细胞之间，毛细血管袢呈“双轨征”。电镜下可见电子致密物沉积于系膜区和内皮下。病情持续发展，无自愈倾向，需靠肾活检明确诊断。六、治疗以对症治疗为主，同时防治各种并发症、保护肾功能，以利于其自然病程的恢复1。本病为自限性疾病，不宜使用糖皮质激素及细胞毒药物治疗。（一）一般治疗以卧床休息为主，一般休息2-3周，直至肉眼血尿消失、水肿消退及血压恢复正常。血肌酐恢复正常后可逐步增加活动。饮食中注意食用富含维生素的低盐饮食，肾功能正常者无需限制饮食中蛋白的摄入量；出现肾功能不全、氮质血症时应适当减少蛋白的摄入，同时限制钾入量，并给予优质蛋白（富含必需氨基酸的动物蛋白）。水肿严重及血压高者应限制限制水的摄入。（二）对症治疗主要为预防和治疗水钠潴留、控制循环血容量，从而达到减轻症状、预防合并症以及防止各种加重肾脏病变的因素，促进病变肾脏组织学及功能的修复。1、感染灶的治疗1 在有明确的感染病灶或细菌培养阳性时，应积极应用抗生素治疗，有预防病菌传播的作用，但不主张长期应用抗生素预防感染。对扁桃体病灶明显者，可考虑扁桃体切除。2、利尿 限制水、钠入量后水肿仍明显者，应加用利尿剂22。通常使用噻嗪类利尿剂（如氢氯噻嗪25mg，每日3次）3/d和髓袢利尿剂（如呋塞米20-60mg/d）。禁用保钾利尿剂。3、控制血压 利尿后即可达到控制血压的目的，利尿后血压控制仍不理想者，可加用钙通道阻滞剂以增强扩张血管效果。出现高血压脑病时给与止痉、吸氧、降颅压等减轻脑水肿。4、蛋白尿 对于中到重度蛋白尿持续不缓解的患者，可以给与RAS阻断剂，以延缓疾病进展1。5、控制心力衰竭 在利尿、降压治疗效果欠佳时可考虑应用酚妥拉明、硝普钠或硝酸甘油，以减轻心脏前后负荷，控制心力衰竭。如限制钠盐摄入与利尿仍不能控制心力衰竭时，可应用血液滤过脱水治疗。6、急性肾衰竭 对于合并新月体形成的患者可给与糖皮质激素和细胞毒药物治疗或血浆置换。少尿性急性肾衰竭有透析指征时，特别是血钾较高时，则以透析治疗维持生命，配合上述对症治疗。7、高钾血症的治疗 限制饮食中钾入量，应用排钾性利尿剂可防止高钾血症的发展。必要时可用透析治疗。七、老年内皮系膜增生性肾炎的重点与难点近几十年来，本病的流行病学已经发生了很大的变化，尤其是在发达国家。如今，不仅链球菌感染，而且非链球菌感染（如葡萄球菌等），是导致免疫力低下的老年人发生感染后肾炎的常见原因。（一）诊断老年人群中本病的发病率逐渐增加。常因前驱感染及临床表现不典型而诊断困难。老年人前驱皮肤感染较咽部感染发生率高5。另外，少尿、大量蛋白尿、氮质血症、心力衰竭及疾病早期死亡率在老年人群中均较高。心力衰竭在老年链球菌感染后肾炎患者中发生率高达40%。应与原发性心脏疾病引起的心力衰竭鉴别。急性肾炎引起的心力衰竭常伴有颜面浮肿、高血压等表现，尿液检查显示血尿、蛋白尿；而原发性心脏疾病引起的心力衰竭尿液检查无明显的血尿、蛋白尿，心电图和心脏超声检查可发现器质性改变。当患者合并心力衰竭时，常因合并症表现突出而掩盖了急性肾炎的临床表现，在这种情况下，不要忽视尿常规的检查，以防误诊、漏诊。此外，还应判断患者有无其他可以引起血尿的非肾小球疾病存在。若患者有白细胞尿，应注意除外尿路感染、尿路结石、结核、肿瘤、囊肿性肾脏疾病等。（二）治疗1、利尿消肿，控制血压 主要处理措施是限水限盐，应用利尿剂治疗水肿和高血压，必要时应用血管扩张药降低血压，减轻心脏负荷。由于重视控制水盐的摄入以及利尿措施，心力衰竭及脑病的发生率降低，而GFR下降在55岁以上患者中约占60%，常伴高血钾。2、透析 急性肾功能衰竭或血钾增高，有透析指征时，可行透析治疗。老年患者经透析治疗后，虽然肾功能恢复较年轻人慢，但绝大部分患者仍能恢复。（三）预后本病长期预后存在争议。一般认为，链球菌感染的预后比其他细菌感染好14。急性发作后轻微的血尿和蛋白尿可持续数月。大量蛋白尿、血肌酐增高、老年患者的长期预后较差2, 5。而酒精成瘾、有基础疾病的老年患者15和肾病综合征范围的蛋白尿患者的预后更差，可能进展至ESRD。长期随访发现，老年患者病死率可高达20%，主要死因为心血管系统并发症，不到1%死于急性肾功能衰竭。Nasr SH等5观察了109例65岁感染后肾炎患者，其中 72 例随访时间3个月，22%完全缓解，44%持续肾功能不全，33%进展到ESRD。参考文献1.Nasr SH, Radhakrishnan J, DAgati VD: Bacterial infection-related glomerulonephritis in adults. 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