第52届美国血液学年会(白血病).doc

第52届美国血液学年会深入报道马军 邱林哈尔滨市血液病肿瘤研究所第52届美国血液学年会(ASH)于2010年12月4-7日在美国美丽的旅游城市奥兰多市举行。来自世界各地的23000多名血液学临床医生和学者参加了这次盛会。大会共收到6314余篇论文，其中口头报告895篇，壁报交流3041篇。会议组织了7场特别讲演，39场教育演讲，34场学术演讲，1场专家见面会，129场口头报告会，29场卫星会。本届大会亮点频出，从基础研究到临床应用，遍及血液系统疾病的各个分支，本文仅就这次大会最引人注目的亮点做一简单介绍。一、 新的血液肿瘤靶向全基因组DNA序列分析、SNP、miRNA等代表了下一代最新的肿瘤诊断技术，并且这一技术的临床应用已经显现出强大的作用。华盛顿大学医学遗传部的教授们（#99）2008年首先发现AML患者骨髓中存在DNA甲基化转移酶DNMT3A基因的突变。在该大学其他部门的通力协作下，他们检查了280例初发AML患者DNMT3A基因所有外显子的DNA序列，发现23%的AML患者存在DNMT3A基因的突变，特别是细胞遗传学改变属中危患的AML患者DNMT3A突变率更高，低危患者几乎没有DNMT3A突变的发生。DNMT3A突变患者的预后明显不佳，长期生存率只有12.3个月，而非DNMT3A基因突变患者的长期生存率达到41个月。说明突变与AML的发病机制有密切关系，可以作为AML预后判断的一个有力指标，去甲基化药物如可能对DNMT3A突变AML患者有效。此外，他们在本届大会还报告了DNMT3A基因突变在MDS患者中的表达，与AML相比，DNMT3A基因突变在MDS中只有8%。(12/150), 有突变的MDS患者的OS和EFS明显短于无突变的MDS患者（433天/945天），去甲基化药物治疗是否有效与DNMT3A突变有关。加拿大哥伦比亚癌研究中心应用全基因组DNA序列分析发现在滤泡性淋巴瘤(FL)和弥漫大淋巴瘤(DLBCL)患者中负责染色质修饰的基因MLL2和MEF2B基因突变明显增多。纽约哥伦比亚大学癌中心学者应用同样技术发现FL和 DLBCL 存在个与组蛋白和非组蛋白乙酰基转移酶（HAT）高度相关的基因CREBBP和EP300的的突变和丢失。29%(n=39/134) 的DLBCL和32% (n=15/47) 的FL 患者显示CREBBP基因的丢失和突变，15例DLBCL和4例FL存在EP300基因的丢失和突变，因此，约36% 的DLBCL (n=49/134) 和至少 40% 的 FL 患者(n=19/47) 表现出靶向的遗传学改变。这一发现表明CREBBP/EP300的改变有可能代表了细胞NHL主要的发病机制，提示靶向乙酰化去乙酰化有可能成为治疗B细胞NHL的一种方法。l二、 急性髓细胞白血病急性髓细胞白血病(AML)是一种造血干细胞疾病，主要特征表现为造血生成分化阻滞，原始细胞克隆生长，造血干细胞恶性改变引起正常造血功能丧失，具有高度异质性。人们对AML发病机制认识提高，细胞遗传学、分子异常及治疗靶点识别，推动个体化治疗、靶向治疗及新药研发等，提高了AML临床疗效，尤其是60岁以下人群的临床疗效明显提高，但常规的化疗对于60岁以上人群的疗效尚不能令人满意。本届年会各个国家的学者试图运用各种创新联合化疗提高老年人AML治疗疗效，如美国CALGB（#331）报道用硼替佐米与标准DA方案联合诱导治疗98例60-75岁初发AML的多中心II临床试验，巩固治疗为加大剂量的硼替佐米加中剂量阿糖胞苷，CR率达67%，耐受性良好。克利夫兰癌症研究所等报道（#332）雷利多胺治疗41例初发5q-老年AML多中心II期临床试验 (西南肿瘤组研究 S0605)，三、 镰状细胞性贫血的治疗镰状细胞性贫血（SCA）是一种遗传性血液病。目前全球有5000万人面临镰状细胞性贫血威胁。欧美现在SCA的死亡率明显减少，但发展中国家，尤其是非洲国家SCA的死亡率还是非常高。SCA的治疗尚无有效方法。本届大会有关SCA治疗的报道令人振奋。 巴西学者（#843）报道1643个儿童SCA经羟基脲治疗，平均治疗持续时间为1.9年（1.2-6.1），平均剂量为20 mg/kg/day (15 - 28)。存活率为70.1%。10岁和17.9岁以上患者羟基脲治疗组的存活率分别为99.4%和97.4%, 与此相对比的是未治疗组分别为97.4%和66.3% (p=0.027)。未治疗组的OR是羟基脲治疗组OR的4.6倍（P=0.03）。这项研究的结果表明，羟基脲治疗有严重的不良事件，但是羟基脲治疗可以降低死亡率，临床上是可行的。SCA患者中约 5-10%发生卒中，而其复发的危险非常高(50-90%)。慢性病患者每月输红细胞以预防中风复发，预防作用有限和严重的副作用限制其长期使用，包括同种异体免疫和铁过载。因此寻找输血替代方案预防SCA二次中风意义重大。美国学者（#843）报道NHLBI资助的一项III期多中心随机对照临床试验（SWiTCH）应用羟基脲替代输血儿童SCA预防中风和铁过载。SWiTCH的主要目的是比较替代疗法（羟基脲和放血）与标准疗法（输血和螯合）治疗30个月的预防二次中风和减少输血性铁过载。161名SCA受试者参加了这项研究。SWiTCH有几个有特色的研究特点，新颖的方法和设计构成，包括一个复合主要终点，同时含有中风复发率和铁过载，输血重叠期替代疗法目的减少中风复发危险，直至达到一个稳定的羟基脲剂量，并包括独立的中风判定过程对于所有新的可疑神经学上的事件。在替代疗法和标准疗法的比较中复发性中风事件增加的次数被预测，但这种风险会通过输血铁过载反复放血的管理平衡。研究结果表明，替代治疗组中风复发率7/67，标准治疗组中风复发率0/66。在所有研究治疗完成后，中风复发事件维持在7比0（替代治疗组与标准治疗组），而TIA事件在发生分别为6例和9例，和死亡相等（1和1，均与治疗无关）。SWiTCH初级和次级终点分析正在进行中。 长期输血造成的铁过载是SCA的严重问题，#845首次报道了应用口服铁螯合剂（deferasirox）可有效治疗长期输血造成SCA的铁过载。132例deferasirox组患者血清铁蛋白（SF）明显降低，且无肾脏毒性，相关AEs（5整体）包括恶心（14.6），腹泻（10.8），血肌酐增加（5.9）和呕吐（5.4）。一般来说，这些AEs短暂且易处理。四、多发性骨髓瘤的治疗大剂量自体干细胞移植（ASCT）是治疗多发性骨髓瘤（MM）年轻患者的一种标准治疗方法。ASCT后由于有残留存在复发总是出现，那么有效的维持治疗将可能防止复发。然而，这样的治疗手段仍然有待商榷。法国学者报道ASCT后用雷利度胺（LEN）维持治疗，有效且耐受性良好。此III期临床试验三年共观察了614例患者，结果表明LEN巩固可以取得很好的部分缓解率（VGPR）（p0.0001）。LEN的维持治疗可以改善无进展生存，在多变量分析中，PFS与LEN的维持治疗相关（P0.0001），并且与LEN巩固治疗后能否达到CR / VGPR也相关（P 0.01）。LEN的维持治疗与疾病进展时耐药的产生无关：两组的进展与死亡的平均间隔时间是相似的（12个月）。在维持治疗过程中导致试验中断的严重不良反应率相差不多，分别为 5和8。Carfilzomib（Cfz）是一种新型的，不可逆转的蛋白酶抑制剂，其单独应用有一定的活性以及良好的毒性谱，包括在治疗复发/难治性MM）中非常低的周围神经病变和中性粒细胞减低症。在临床前研究中Cfz与Len和地塞米松（Dex）联合治疗具有抗MM作用，而且毒性无重叠，因此允许使用全剂量和持续治疗复发/难治的MM。美国学者报道这个I / II期实验研究，目的是这一组合治疗新诊断MM的最大耐受剂量（MTD），并评估其安全性和有效性。在I期实验中，按照TITE-CRM法则剂量递增，Cfz开始剂量为20 mg/m2，最大剂量为27 mg/m2，如果有必要降到15 mg/m2，以28天为一个周期，在第1，2，8，9，15，16天给药。 len应用是在25mg PO（第1-21天）和Dex每周40/20mg PO（1-4/4-8周期）。在毒性评估的基础上，研究进行修订，Cfz增加剂量为36 mg/m2定义为3级水平，临床I期的患者增加到35个。I/II期共有36个患者接受MTD治疗。4个周期后达到PR可以进行干细胞采集（SCC）和自体造血干细胞（ASCT），虽然实验方案已经设计好，ASCT提供者仍然继续CRd治疗。治疗8个周期后，患者接受28天的维持治疗，Cfz（第1，2，15，16天），Len 第1-21天，和地塞米松每周，8个周期末为最大耐受剂量。反映评估按照IMWG标准及nCR。该研究至今共纳入24个患者，血液学的毒性是可逆的，其中包括G3 / 4级中性粒细胞减少症3例，G3 / 4级血小板减少3例， G3级的贫血2例。已经有更多的G3级的非血液学不良事件（AE）包括1例深静脉血栓形成（阿司匹林预防），1例疲劳，1例情绪改变和5例血糖升高，最后2个不良事件均与Dex有关。即使经过长时间的治疗，除了2例G1感觉 PN，目前还没有任何周围神经病变（PN）出现。23个患者继续接受治疗，大部分不需要修改剂量（20个）。平均经过4个月（范围1-8）的疗程，按照IMWG标准，评估19个患者1个周期后的初步反应率：100PR，63VGPR，37 CR / nCR，其中包括3个患者sCR。在1个周期后19个患者中有17个快速达到PR而且所有患者持续治疗后的反应都有所提高。迄今为止，7个患者进行了仅使用生长因子的SCC，在4个CRd周期后（范围4-8），CD34 +细胞平均为6.3 106 /kg（范围4.1-8.2）；在SCC后所有患者重新开始CRd治疗。4个月随访时，没有一个患者继续进展，全部活着。因此，CRd在治疗新诊断MM时，耐受性和有效性也较好，期待II/III临床试验的更多结果。硼替佐米（Bor）和Len的出现，使MM的治疗有的很大的进步，但对于两种 耐药难治复发MM患者，还缺乏有效的治疗手段。美国学者报道Pomalidomide (Pom)，一种最新的免疫抑制剂。治疗复发MM患者的II期临床试验。经2 mg/天Pom/dex治疗反应率为63%（PR）以及len耐药组为32%。Bor耐药组VGPR 为14%, PR 11%, 和 MR 24% ；Len耐药组VGPR 为9%, PR 20%, 和 MR 12% (ORR 40%, 95% CI: 23-58)。平均生存时间分别为7.5个月和3个月，PFS分别是6.4 个月和 3.3 个月。得出的结论是Pom/dex治疗bor/len双重耐受的MM患者非常有效而且耐受性较好。大多数患者病情尚未继续发展，有效率为40-49%。五、 造血干细胞移植GVHD是造血干细胞移植（HSCT）最严重的不良反应，早期诊断、预测和治疗GVHD的，对于提早治疗，减少死亡具有十分重要的意义。美国密执安大学学者（#675）报道检测血中IL-2受体a，TNFR1和弹力素可诊断和预测II-IV度GVHD。他们通过对513例Allo-HSCT患者移植前、移植后7d和14d血清中IL-2受体，TNFR1和Elafin 的浓度的研究，建立了预测II-IV度GVHD发生的模型，使其检测GVHD的特异性到达75%，敏感性达57%。髓系抑制性细胞(MDSC)来源于骨髓祖细胞和未成熟的髓细胞(IMC),在荷瘤小鼠及肿瘤患者的骨髓、脾脏、外周血可大量扩增,并募集到肿瘤组织.MDSC高表达精氨酸酶1(ARG1)、一氧化氮合酶(iNOS)、活性氧族(ROS)、过氧亚硝酸盐等介质,通过细胞接触依赖或非依赖方式诱导效应T细胞失能,或诱导调节性T细胞(Treg)等机制,抑制机体的抗肿瘤免疫功能。美国明尼苏达癌中