难治性血液病专题(第12章 难治性慢性淋巴细胞白血病).doc

中英文日报导航站 第十二章 难治性慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）是非霍奇金淋巴瘤的一个亚型，其特征是成熟的小淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴结和脾脏中集聚。95%的CLL来源于B淋巴细胞，并同时表达CD5+。5%CLL来源于T淋巴细胞。由于CLL和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）同属于小淋巴细胞疾病，两者从细胞形态学、免疫表型和细胞遗传学方面难以区分，变化相似，故1998年WHO在淋巴瘤分类中，将慢性淋巴细胞白血病与小淋巴细胞淋巴瘤归入同一类疾病讨论，统称为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）。CLL在北美和欧洲是一种常见的白血病，而在我国的发病率低。50-55岁是本病的好发年龄，男性较女性多见，比例约为2：1。CLL/SLL由于细胞生长速度和疾病进展相对缓慢，是一种低度恶性淋巴细胞疾病，在临床上属于惰性淋巴瘤范畴。一、 难治原因分析CLL/SLL由于起病隐袭，疾病进展缓慢，临床表现常无特异性，疾病早期不易发现，因而在就诊时，患者往往已处于疾病晚期，给治疗带来困难。另外，肿瘤细胞对常规化疗方案及化疗药物敏感性有限，大部分患者即使治疗后获得缓解，疾病仍易复发，经再次治疗，缓解持续时间也会越来越短，最终将不治，因此，CLL/SLL目前仍被认为是一种不可治愈的疾病。研究发现，CLL是一种异质性较强的疾病，患者的病程相差很大，由数月至数十年不等。研究结果已经显示，CLL患者发病的分子基础存在很大差异，其中是否存在免疫球蛋白重链基因突变是决定疾病预后的最关键的独立因素。染色体变化造成一些重要基因的缺失，如11q-（ATM）和17p-(p53)等，也与疾病预后密切相关。患者即使疾病临床分期相同，但是由于其疾病的分子基础不同，决定了他们的疾病进程可能存在差异。因此，目前认为，尽管既往所应用的疾病临床分期系统，如Rai和Binet分期在临床上有重要的应用价值，但还应该结合细胞遗传学和分子生物学的检查结果，并且这些检测结果的预后意义更加重要。然而，细胞遗传学和分子生物学检测过程比较复杂，实验要求高，部分实验结果在各实验室间存在差异，普遍开展也受到实验条件的限制。目前，选择特异性强、敏感性高和与判断疾病预后意义重要的分子指标正成为研究的热点，以区别患者发病的分子基础差异，指导疾病治疗，改善预后。二、临床表现及辅助检查（一）临床表现临床表现常无特异性，往往在体检时发现外周血淋巴细胞增多、淋巴结肿大或脾肿大。患者可有疲乏感，部分患者表现为感染，如肺部感染，其中，以细菌性感染常见。淋巴结肿大和脾肿大是最常见的临床体征。以颈部和锁骨上淋巴结受累较多见，腋窝和腹股沟淋巴结其次。脾肿大常轻至中度。患者可表现轻度肝肿大，但胸骨压痛较少见。其他少见表现包括扁桃体肿大，肠系膜或腹腔后淋巴结肿大导致的腹部肿块及皮肤浸润。患者还可表现为肺门淋巴结肿大或纵隔增宽。少数情况下，可浸润重要器官，导致器官功能异常或衰竭。患者可出现自身免疫性疾病的临床症状和实验室异常，主要局限在血液系统，如表现为自身免疫性溶血性贫血，或出现针对自身血小板和中性粒细胞的自身抗体，部分患者还可发生纯红再障。慢淋终末期可发生变异，有三种类型：幼淋变或混合慢淋幼淋细胞变，见于10患者，其特点为幼淋细胞绝对计数15x109/L，脾明显肿大，小鼠红细胞玫瑰花结形成30%，表面膜免疫球蛋白强阳性；Richter变, 患者骤然发热及腹痛，伴发中枢神经系统症状，淋巴结、肝脾迅速肿大，骨髓及淋巴结中发现大淋巴-组织细胞，病理示弥漫性组织细胞性淋巴瘤，病程进展快，多在6个月内死亡；急淋变，甚罕见，免疫标记显示来自同一B细胞株，原始细胞表达表面膜免疫球蛋白、CD19、CyCD22、末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）。（二）辅助检查1血象CLL最突出的变化是白细胞增多，分类以成熟的小淋巴细胞为主。如CLL确诊时或临床发病过程中，出现幼淋样细胞增多，通常提示疾病的进展。在疾病诊断时，不一定出现贫血和血小板减少。2骨髓象 增生活跃至极度活跃，以成熟淋巴细胞增生明显，占30以上，原、幼稚淋巴细胞10。红系、粒系相对减少，巨核细胞正常或减少。3淋巴结活检淋巴结累及时表现为肿瘤性小淋巴细胞弥漫浸润，其间散在分布一些由幼淋巴细胞和副免疫母细胞组成的界限不清的区域，称为假滤泡结构或增殖中心。肿瘤性小淋巴细胞比正常小淋巴细胞稍大，核圆或稍不规则，染色质凝块状，偶见单个小核仁。少数病例小淋巴细胞的核不规则，易与套细胞淋巴瘤混淆。有些病例瘤细胞有浆细胞样分化，cIgM+。4，免疫表型检测免疫表型对淋巴细胞计数5x109/L病例的诊断、排除反应性淋巴细胞增多症，以及排除其它B或T淋巴增生性疾病具有特殊价值。2004年5月，英国血液学标准委员会和英国慢性淋巴细胞白血病研究工作组发表了CLL的诊疗指南，推荐应用一系列单克隆抗体对CLL做出诊断，并建立诊断积分系统（见表1）。采用该积分系统，92% 病例积分45分，6%病例积分3分，2%病例积分1或2分，所有B细胞淋巴瘤病例积分12分。该诊断积分系统已为多数学者所接受。表1 慢性淋巴细胞白血病诊断积分系统 积分值 标记 1 0 SmIg 弱 强CD5 阳 阴CD23 阳 阴FMC7 阴 阳CD22/CD79b 弱 强CLL积分通常3，其他B淋巴细胞淋巴瘤积分通常3 二、 诊断和鉴别诊断（一）诊断本病诊断需结合临床和实验室检查，主要依据外周血淋巴细胞增多、特征性淋巴细胞形态学以及免疫表型检测。诊断本病淋巴细胞绝对值需5x109/L。淋巴细胞计数介于35x109/L，形态学为成熟小淋巴细胞者，应进行免疫表型检测或密切随访。骨髓和淋巴结活检可见大量小淋巴细胞浸润。应用单克隆抗体检测，并按照结果做出诊断积分（见表1）。（二）鉴别诊断当细胞形态学表现不典型，尤其是淋巴细胞计数60岁），且自然病程较长，因此，移植治疗一般不作为本病的首选治疗措施，而是将其应用于难治或复发的患者中。自体造血干细胞移植已经开展了较长的时间，但是随访结果发现，接受该方法治疗的患者几乎无一幸免的最终发生疾病复发，因此，它不是治愈疾病的手段。异基因造血干细胞移植被证明是治愈CLL的一种有效方法。但在选用该治疗方法前，应该充分评估患者治疗风险、费用和可能从中获得的在生存方面的益处。年轻的基因分层处于高危的CLL患者应该选用这种积极的治疗方法。大量的临床实践已经证明移植前的大剂量清髓治疗不可能彻底铲除肿瘤细胞，而移植后的移植物抗白血病免疫功能在清除微小残留病灶，防止疾病复发中具有关键的作用，这一点也正是其比同胞供体或净化自体干细胞移植长期效果好，复发率低的原因。M.D.Anderson研究者对氟达拉滨治疗无效的CLL患者进行了异基因造血干细胞移植，并取得了较好的疗效。提示异基因造血干细胞移植是难治/复发CLL的一种重要的治疗手段。由于CLL患者发病年龄一般较大，移植前大剂量清髓的预处理方案风险大，部分患者难以耐受，因此，已经有研究者在CLL患者中试用毒性较小的非清髓性预处理治疗，该治疗目的是使患者在移植前获得足够的免疫抑制，从而防止移植排异，而患者在移植后所获得的移植物抗白血病作用在白血病治疗中起了关键的作用。（六）治疗相关问题处理由于全血细胞减少而可能引起的感染和出血是CLL患者常见的并发症，并且是造成患者死亡的主要原因。尤其是接受氟达拉滨或Campath-1H治疗者，感染是最常见的并发症，其中有以卡氏肺囊虫肺炎、疱疹和CMV感染多见，预防性抗感染治疗显得有其必要性，但具体选用何种预防药物尚有待明确，定期静脉注射丙种球蛋白可能有益。对于接受氟达拉滨或Campath-1H治疗者，建议对患者CD4+细胞计数进行密切随访，另外，应用PCR检测方法对CMV进行监测。CLL患者发生第二肿瘤的情况已被大家所认识，因此，应该对患者加强随访。（六）新的治疗方法肿瘤瘤苗治疗作为一种新的、具有高度特异性的治疗方法正得到研究者广泛和深入的探讨，淋巴瘤特异的独特型瘤苗、DNA瘤苗和树突状细胞瘤苗等都开始进入临床或临床前试验。NCI研究组报道，在临床缓解而分子水平检测仍有残留病灶的患者，经过淋巴瘤特异独特型免疫治疗后，能够产生高滴度抗独特型抗体反应者，缓解持续时间长，并且能够进而达到分子学水平的缓解。其他新的治疗方法，如蛋白酶体抑制剂bortezomib和Bcl-2反义核苷酸等治疗淋巴瘤各项临床试验都在进行中。表2 CLL及其他B细胞疾病的免疫表型特征疾病SmIgCD5CD43CD22CD23CD25FMC7CD103CD11cCD10CLL-/+-/+/-/+-/+-PLL+-/+-/+-+-/+MZL+-/+/-+/-+-+/-MCL+/-+/-/+FL+-/+-+/-/+-+-+/-注：CLL：慢性淋巴细胞白血病，PLL：幼淋巴细胞白血病，MZL：边缘区淋巴瘤，MCL：套细胞淋巴瘤，FL：滤泡细胞性淋巴瘤 表3 Rai 分期系统分期特征预后0淋巴细胞增多，外周血淋巴细胞15000/ul,好骨髓中淋巴细胞40%I0期伴肿大淋巴结中危II0-I期伴脾肿大、肝肿大或两者均肿大中危III 0-II期伴Hgb11.0g/dl或红细胞压积33%高危IV0-III期伴血小板15000/ul，骨髓中淋巴细胞40%无贫血，无血小板减少，淋巴结肿大少于三个部位BA期伴3个或更多淋巴结肿大，包括肝和脾C血红蛋白11.0g/dl(男)，10.0g/dl(女) 或血小板100000/ul表5 NCIWG提出的开始治疗的指导方案1. 至少表现下列任一疾病相关症状：(1) 体重减轻10%；(2) 极度疲乏（不能工作或日常活动受限）；(3) 发热超过100.5F，持续超过2周；(4) 盗汗。2 骨髓进行性衰竭，贫血和/或血小板减少出现/加重。3 在激素治疗后，自身免疫性贫血和/或血小板减少反应较差。4 进行性脾肿大（左侧肋弓下超过cm）。5 较大的淋巴结肿大（最大直径超过10cm）或进行性淋巴结肿大。6 进行性淋巴细胞增生，2个月内超过50%，或倍增时间短于6个月。（孙慧平）参考文献1. 沈志祥 朱雄增 恶性淋巴瘤 人民卫生出版社 第一版 2003 pp335-3642. 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