第九章白血病.ppt

白血病的化学治疗 一八零医院内三科 陈少谊 2 造血与血液系统 造血器官 骨髓 脾 淋巴结 淋巴组织 单核 巨噬细胞系统血液有形成份 红细胞 白细胞 血小板 3 造血干细胞 人体内所有血细胞的种子 4 白血病 1eukemia 原发于造血系统的恶性肿瘤由于造血细胞异常增生 不能分化成熟所致病变主要在骨髓 白血病细胞亦可浸润肝 脾 淋巴结及其它组织器官和进入外周血导致贫血 感染 发热 出血 骨关节痛 肝脾淋巴结肿大等临床表现 5 造血干细胞 造血干细胞 6 是我国十大高发恶性肿瘤之一我国白血病发病率为2 76 10万在我国各年龄组恶性肿瘤死亡率中 白血病占第6位 男性 和第8位 女性 在儿童和35岁以下成人中则居第1位 流行病学 7 白血病的发病率 类型年发病率 发病数 10万人 西方国家 中国 构成比 CML1 20 3613 4CLL2 30 051 7AML2 31 6058 9ALL1 20 6724 6总计5 102 71 0 38 5 82 1990 BlackRJetal EurJCancer 1997 33 1075 1107 1986 1988 医科院血研所 全国22省市46个调查点邓家栋临床血液学 2001 pp960 8 遗传物质的变化 染色体断裂 易位 抑癌基因失活或癌基因激活 病因和发病机制 毒病 学化 理物 传遗 根据异常增生的细胞类型淋巴细胞白血病髓细胞白血病粒细胞白血病单核细胞白血病红白血病巨核细胞白血病 根据病程及白血病细胞成熟程度急性白血病 acuteleukemia 慢性白血病 chronicleukemia 白血病的分类与分型 10 白血病分类与分型FAB分型 急性髓细胞白血病 AML M1急性粒细胞白血病未分化型AML M2急性粒细胞白血病部分分化型AML M3急性早幼粒细胞白血病AML M4急性粒单核细胞白血病AML M5急性单核细胞白血病AML M6红白血病AML M7巨核细胞白血病 11 ALL分型 L1 原始或幼稚淋巴细胞以小细胞为主L2 原始或幼稚淋巴细胞以大细胞为主 大小不等L3 原始或幼稚淋巴细胞以大细胞为主 大小较一致 12 急性白血病MIC M 分型 细胞形态学Morphology细胞免疫学Immunology细胞遗传学Cytogenetics分子生物学Molecularbiology 13 白血病临床表现 急性白血病细胞异常增生 弥漫性地浸润各种组织器官骨髓 正常造血受抑 正常血细胞减少红细胞减少 贫血白血病减少 免疫功能受损 感染 发热巨核细胞减少 血小板减少 出血骨骼 骨关节疼痛 胸骨压痛肝 脾 淋巴结 肝 脾 淋巴结肿大 14 临床表现 表现 苍白 乏力 心悸 气促及水肿等 原因 幼红细胞的代谢被异常增生的白血病细胞所干扰红细胞无效生存 原位溶血 化疗药物对骨髓的抑制 15 临床表现 贫血 感染 出血 浸润 部位常见是呼吸道 其次为肛周 皮肤 泌尿生殖道等 常有发热而无明显感染灶 16 临床表现 贫血 感染 出血 浸润 病原体主要为细菌 如绿脓杆菌 大肠杆菌 肺炎克雷白杆菌 金葡菌等 其次为真菌感染 常见的有白色念珠菌 曲菌 隐球菌等 此外病毒 如巨细胞病毒寄生虫 如卡氏肺囊虫等 17 临床表现 贫血 感染 出血 浸润 原因主要是正常粒细胞减少及质量异常 白血病细胞广泛浸润 组织出血及皮肤粘膜损伤 免疫功能低下化疗对免疫的进一步抑制 18 临床表现 贫血 感染 出血 浸润 最多见部位 皮肤 口腔及鼻腔粘膜常见部位 颅内 消化道或呼吸道大出血是致死原因颅内出血多见于高白细胞性白血病 伴发DIC及血小板明显减少者 19 临床表现 贫血 感染 出血 浸润 原因主要是血小板质和量的异常 其它的原因包括DIC 白血病细胞在血管内的淤滞 感染以及凝血因子如II V VII X及XIII减低等 20 DIC 21 临床表现 贫血 感染 出血 浸润 肝 脾肿大淋巴结肿大骨骼和关节疼痛胸骨中下段压痛最为常见绿色瘤皮肤斑丘疹 结节 肿块齿龈增生肿胀睾丸 22 临床表现 贫血 感染 出血 浸润 中枢神经系统白血病颅内压增高头痛 呕吐 视乳头水肿侵犯颅神经如视力障碍 瞳孔改变及面神经瘫痪 23 骨髓白血病细胞大量增生 骨髓造血功能受抑制 全身各组织 器官 RBC Plt WBC 贫血 感染 出血 浸润 24 遗传学 实验室检查 血象 骨髓象 细胞化学染色 免疫学 白细胞量和质的变化及红细胞 血小板减少白细胞总数增高 正常或减低 出现原始和 或 幼稚细胞 红细胞正细胞正色素性贫血血小板下降 25 遗传学 实验室检查 血象 骨髓象 细胞化学染色 免疫学 骨髓象具有确诊价值骨髓多为增生明显至极度活跃骨髓活检病理 干抽患者 电镜 26 遗传学 实验室检查 血象 骨髓象 细胞化学染色 免疫学 过氧化物酶 POX 非特异性酯酶 NSE 糖原染色 PAS 27 遗传学 实验室检查 血象 骨髓象 细胞化学染色 免疫学 常用细胞化学染色鉴别意义 类型POXNSEPAS 急淋 急粒 急单 28 遗传学 实验室检查 血象 骨髓象 细胞化学染色 免疫学 常用白血病免疫表型 CD10CD19CD22CD3CD7CD13CD33MPOB 急淋 T 急淋 急非淋 29 遗传学 实验室检查 血象 骨髓象 细胞化学染色 免疫学 白血病常见的染色体和基因特异改变 类型染色体改变基因改变M2t 8 21 q22 q22 AML1 ETOM3t 15 17 q22 q21 PML RAR M4Eoinv del 16 q22 CBFB MYH11ALL 5 20 t 9 22 q34 q11 BCR ABL 30 贫血出血感染浸润 血常规 骨髓象 化学染色 遗传学检查免疫学检查 诊断 临床症状 体征 实验室检查 31 白血病疗效标准 完全缓解 CompleteRemission CR 部分缓解 PartialRemission PR 未缓解 NoResponse NR 复发 Relapse 32 白血病疗效标准 持续完全缓解 ContinuousCompleteRemission CCR 长期存活 Longtermsurvival 无病生存 Diseasefreesurvival 临床治愈 clinicallycured 33 白血病的治疗 对症支持治疗化学治疗诱导分化和诱导凋亡治疗放射治疗生物治疗造血干细胞移植 34 治疗 移植 对症支持 化疗 防治感染注意消毒隔离及时有效的抗感染治疗造血生长因子 纠正贫血 控制出血 减少化疗并发症 维持营养 35 治疗 移植 化疗 目的 达到完全缓解 延长生存期 原则 早期 足量 联合 个体化 庇护所 的治疗 诱导缓解 巩固强化 维持 不同的白血病类型化疗方案不同 ALL的化疗 AML的化疗 CNS L的化疗 对症支持 36 化学治疗 成人急性白血病完全缓解60 80 长期生存20 40 儿童急淋完全缓解90 以上长期生存70 80 可以说 白血病已经不是不治之症 37 白血病治疗阶段示意图 诱导缓解 强化巩固治疗 长期生存 1012 109 106 103 残留白血病 治愈 复发 复发 复发 诊断 完全缓解 微小残留病 体内白血病细胞负荷 时间 38 白血病化疗药物分类 按药物的性质 抗代谢类 如抗叶酸 氨甲蝶呤 MTX 抗嘌呤 6巯鸟嘌呤 6TG 抗嘧啶 阿糖胞苷 Ara C 等 烷化剂 如环磷酰胺 CTX 环已亚硝脲 CCNU 植物碱类 如长春新碱 VCR 长春地辛 VDS Har 表鬼乙叉甙 VP16 表鬼噻吩苷 VM26 抗生素类 如柔红霉素 DNR 阿霉素 ADM 去甲氧柔红霉素 IDA 酶类 左旋门冬酰胺酶 L ASP 激素 强的松 Pred 地塞米松 Dex 诱导分化类 全反式维甲酸 ATRA 砷剂等 39 白血病化疗药物分类 按细胞周期动力学 细胞周期非特异性药物 细胞周期特异性药物 细胞周期 按细胞内DNA含量变化可将增殖细胞群中生长繁殖周期分为4个周期G1DNA合成前期SDNA合成期G2DNA合成后期M细胞有丝分裂期G0休止期 42 白血病化疗药物分类 按作用机制 直接与DNA发生共价结合的药物 如烷化剂环磷酰胺 CTX 干扰DNA生物合成的药物 如氨甲喋呤 MTX 6巯鸟嘌呤 6TG 阿糖胞苷 Ara C 插入DNA双螺旋 与其形成非共价结合物 如柔红霉素 DNR 阿霉素 ADM 抑制有丝分裂的药物 如长春新碱 VCR 一 干扰核酸 RNA和DNA 合成的药物二氢叶酸还原酶抑制药 如MTX阻止嘧啶类核苷酸生成药 如5 FU阻止嘌呤类核苷酸生成药 如6 MP抑制核苷酸还原酶药如羟基脲抑制DNA多聚酶药如Ara C 44 二 破坏DNA结构和功能的药物如烷化剂 三 嵌入DNA干扰转录RNA的药物如DNR 阿霉素 四 干扰蛋白质合成的药物影响纺锤丝形成个功能的药物如VCR 鬼臼毒素类干扰核蛋白体功能的药物如Har影响氨基酸供应的药物如L Asp 45 白血病治疗 急性淋巴细胞白血病 1 诱导缓解 基础方案 VP方案 长春新碱 VCR 1 4mg m2 w 泼尼松 Pred 30 40mg m2 d 85 95 的儿童急淋可在4 6周内获完全缓解率 成人急淋CR率也达50 以上 46 白血病治疗 急性淋巴细胞白血病 VPL方案 长春新碱 VCR 1 4mg m2 w 泼尼松 Pred 30 40mg m2 d 左旋门冬酰胺酶 L ASP 6000IU m2 d 10 可使儿童ALL的CR率达85 100 成人ALL的CR率达70 85 47 白血病治疗 急性淋巴细胞白血病 VDP方案 长春新碱 VCR 1 4mg m2 w 柔红霉素 DNR 30 45mg m2 d 3 泼尼松 Pred 30 40mg m2 d 儿童ALL的CR率达85 100 成人ALL的CR率达70 85 5年无病生存率42 48 白血病治疗 急性淋巴细胞白血病 VDCP方案 VCR 1 4mg m2 w d1 d7 d15 d21 DNR 30 45mg m2 d d1 3 CTX 600mg m2 d1 d15 Pred 30 40mg m2 d d1 15 其后缓慢减量 直至第28天停药 49 白血病治疗 急性淋巴细胞白血病 2 缓解后治疗 巩固强化 ALL诱导化疗达CR后 可应用原方案巩固1 2疗程 然后选用阿糖胞苷 Ara C 与VP16 VM26或米托蒽醌等组成方案及大剂量MTX进行交替强化治疗 每月一次 至少6个疗程 然后适当延长强化疗间歇期 每2 4月1次 共3年 50 白血病治疗 急性淋巴细胞白血病 2 缓解后治疗 维持治疗 在强化疗的间歇期可考虑每月选用6MP 75mg m2 d 7天 休3天 MTX 10mg m2 休9天 CTX 100mg m2 d 7 休3天 交替进行维持治疗 有助于延长缓解期 51 白血病治疗 急性淋巴细胞白血病 3 中枢神经系统白血病的防治 常用鞘内注射 MTX8 12mg m2和 或Ara C20 30mg m2Dex5mg 次预防 每疗程一次及每次强化时一次 治疗 隔日1次或每周3次 直到脑脊液正常 然后每次强化治疗或每4 6周重复1次 52 白血病治疗 急性髓系白血病 1 诱导缓解 标准诱导缓解方案DA3 7方案 DNR 40 60mg m2 d1 3Ara C 100 200mg m2 d1 7CR率为55 80 HA7 7方案 可取代DA方案 疗效相似三尖杉酯碱4mg d1 7阿糖胞苷100 200mg m2 d1 7 53 白血病治疗 急性髓系白血病 去甲氧柔红霉素 IDA 12 13mg m2 取代DNR与Ara C组成的3 7方案二线化疗药物 米托蒽醌 阿克拉霉素 AMSA VP16和VM26与DNR的疗效 CR率 相似或稍优 54 白血病治疗 急性髓系白血病 2 缓解后治疗 DAHD Ara CVM26 Ara C序贯交替强化 共6次 至少2疗程的HD Ara C 2 3g m2 q12h 共3 6天 主要用于 60岁的AML 其后不再进行维持治疗 55 白血病治疗 急性髓系白血病 3 诱导分化治疗 全反式维甲酸 ATRA 维生素A衍生物 维甲酸衍生物有1500多种 统称为维甲酸类 ATRA治疗M3的CR率高达80 以上 其中PML RAR 阳性的M3病人CR率可达95 56 AML M3 维甲酸 正常细胞 化疗药物 DIC 57 全反式维甲酸 all transretinoicacid ATRA 剂量30 60mg 日 口服至CR总量1200mg 5280mg需时20 60天 平均一个月无骨髓抑制 不促发DIC 缓解后治疗巩固 强化与其它AML相同 副作用皮肤 黏膜干燥 恶心 骨痛 肝功异常等高白细胞综合征维甲酸综合症 58 CML临床表现 常见症状和体征 乏力 体重下降 食欲减退 腹胀 脾肿大实验室检查 慢性期 白细胞增多 10 200 109 L或更高 分类以中性粒细胞为主 伴嗜碱及嗜酸粒细胞增多 血小板增多 贫血 早期无 59 慢性髓细胞白血病实验室检查 白细胞增多和 或者脾大而疑诊CML者 应进一步作以下检查 全血细胞计数 细胞分类和血小板计数 骨髓涂片和骨髓活检 明显或极度增生 以髓系为主 粒红比 15 20 1 AKP积分明显减弱或为0 细胞遗传学分析 Ph染色体 分子生物学检查 bcr abl融合基因 60 CML分期 慢性期可稳定3 5年 中位数 加速期中位持续时间6 9个月 急变期中位生存期3 6个月 进展期 61 CML的细胞遗传学异常 Ph染色体 1 2 3 4 5 6 7 8 10 11 9 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 x Y 9 62 Ph染色体 t 9 22 易位 22 bcr abl Ph or22q bcr abl 具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白 9 9q 63 bcr abl基因具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白 MeloJV Blood 1996 88 2375 2384 外显子内含子CML断裂点ALL断裂点 64 CML的治疗反应类型 血液学反应 外周血细胞计数正常 监测病情不够敏感细胞遗传学反应 Ph染色体减少或消失 监测病情较敏感分子生物学反应 bcr abl基因的减少或消失 监测病情最为敏感 65 慢性期CML的治疗目标 缓解症状 提高生存质量使升高的白细胞数恢复正常缩小肿大的脾脏 缓解其伴随的临床症状缓解并发症 如骨髓过度增殖所致的痛风遗传学缓解Ph染色体转阴bcr abl转阴延长生存时间 临床治愈 66 CML的治疗选择 化疗羟基脲与白消安联合化疗干扰素 甲磺酸伊马替尼 格列卫 STI571 异基因造血干细胞移植 Allo HSCT 67 伊马替尼的作用机制 CML 68 HughesTP etal NEnglJMed2003 349 1423 32 PROBABILITY 100 0 20 40 60 80 0 YEARS 1 2 3 4 6 P 0 0001 HLA identicalsibling 1y N 2 876 HLA identicalsibling 1y N 1 391