祛邪复正法治疗复发急性早幼粒细胞白血病临床研究费.pdf

1686 中国中医急症 2010 年 10 月第 19 卷 第 10 期JETCM Oct 2010 Vol 19 No 10 祛邪复正法治疗复发急性早幼粒细胞白血病 临床研究 方永光 1 2 成玉斌 2 陈楠楠 2 向阳 2 黄世林 2 中图分类号 R730 59文献标志码 B 文章编号 1004 745X 2010 10 1686 03 摘要 目的 观察祛邪复正法治疗复发急性早幼粒细胞白血病临床疗效及不良反应 方法 采用复方黄黛 片为主治疗复发急性早幼粒细胞白血病 61 例 结果 完全缓解 CR 率 96 7 所需中位时间 40d 且不诱发 与加重 DIC 主要不良反应是胃肠道症状 无明显心肝肾毒性 结论 以祛邪复正为组方原则的复方黄黛片治 疗复发急性早幼粒细胞白血病具有极高的 CR 率 不良反应轻 关键词 急性早幼粒细胞白血病祛邪复正法复方黄黛片 Clinical Study of Quxiefuzheng Method on Relapsed Acute Promyelocytic Leukemia FANG Yong guang1 2 CHENG Yu bin2 CHEN Nan nan2 et al 1 Chinese PLA Postgraduate Medical School Beijing 100853 2 The 210th Hospital of PLA Dalian 116021 Abstract Objective To observe the effect and the adverse effects of Quxeifuzheng Method on acute promyelocytic leukemia APL Methods 61 patients with relapse APL were treated with Compound Huangdai Tablets Results The complete remission CR rate was 96 7 The median time of CR was 40 days No serious DIC was occurred during the treatment course The major adverse effects were gastrointestinal symptoms Compound Huangdai Tablets had no sig nificant heart liver and kidney toxicity Conclusion The ideal CR rate could be realized by the Compound Huangdai Tablets whose principle was Quxiefuzheng Method The side effect is slight in this therapy Key words Quxeifuzheng Method Compound Huangdai Tablet Acute promyelocytic leukemia 复发耐药是白血病治疗失败的主要原因之一 虽 然近年来全反式维甲酸 ATRA 砷剂及联合化疗明显 提高了急性早幼粒细胞白血病的完全缓解 CR 率 但 对于复发病例的疗效明显降低 且副作用明显 笔者采 用解毒清热 益气活血的纯中药制剂复方黄黛片治疗 复发急性早幼粒细胞白血病 取得良好的疗效 现报告 如下 1资料与方法 1 1临床资料61 例均为解放军第 210 医院住院 患者 经血常规及骨髓象检查均符合 FAB 分类标准的 M3 型急性髓系白血病 经 ATRA 亚砷酸 复方黄黛片 和 或 联合化疗获完全缓解后复发者 辨证为气虚血 瘀 热毒内蕴型 其中男性 34 例 女性 27 例 年龄 6 67 岁 ATRA 诱导缓解后复发者 34 例 联合化疗诱导 缓解后复发者 11 例 亚砷酸诱导缓解后复发者 9 例 复方黄黛片诱导缓解后复发者 7 例 第 1 次复发 49 例 第 2 次复发 9 例 第 3 次复发 3 例 复发时间 CR 后 1 年内 43 例 3 年内 9 例 4 年内 5 例 5 年内 2 例 6 年 内 2 例 入院初期患者多有不同程度的感染和出血 DIC 患者 14 例 脑脊液检查异常者 11 例 其中确诊中 枢神经系统白血病 6 例 血性脑脊液 1 例 白细胞数 10 个 mL 3 例 脑压 220mmH2O 2 例 治疗前骨 髓中异常早幼粒细胞占 0 54 0 26 1 2治疗方法采用复方黄黛片 主要成分为雄黄 青黛 太子参 丹参 安徽天康药业有限公司生产 进行 诱导缓解治疗 初服量 1 25g 每日 3 次 饭后服 3d 后 逐渐增量至 7 5g d 胃肠道症状明显时可酌情应用泼 尼松片 30 60mg d CR 后逐渐减量直至停服 口服药 物困难者 可先用小剂量 HA 方案 三尖杉脂碱 1mg d 及阿糖胞苷 10 20mg d 静滴或亚砷酸注射液 10mg d 共 1 2 周 可进食时改服复方黄黛片治疗直至完全 缓解 如有感染 发热者 给予积极的抗感染治疗 重视 预防感染 加强患者的隔离及病室消毒 同时加强护 理 尤其是口腔及会阴部护理 出血倾向明显者 给予 止血对症治疗 确诊 DIC 者 采用小剂量肝素治疗 同 1 解放军总医院军医进修学院 北京 100853 2 解放军第 210 医院 大连 116021 临床研究 1687 中国中医急症 2010 年 10 月第 19 卷 第 10 期JETCM Oct 2010 Vol 19 No 10 时酌情输注单供体血小板 新鲜冰冻血浆 贫血严重者 输注红细胞悬液 防治中枢神经系统白血病 患者入院 后均常规行腰椎穿刺及脑脊液检查 同时鞘内注射甲 氨蝶呤 MTX 10mg 地塞米松 5mg 每周 1 次 共 4 次 脑脊液检查异常和 或 有临床症状者 每周鞘内注射 1 2 次 直至临床缓解 脑脊液检查恢复正常 患者 CR 后再预防性给药 1 次 1 3疗效标准参照文献 1 标准 1 4统计学处理应用 SPSSl 1 5 统计软件 计量资 料以 x s 表示 采用 t 检验及 2 检验 2结果 2 1临床疗效61 例急性早幼粒细胞白血病患者 中 59 例获 CR 总 CR 率 96 72 其中 30d 内获 CR8 例 13 11 31 60d 获 CR46 例 75 41 60d 获 CR5 例 8 20 死亡 2 例 3 28 ATRA 亚砷 酸 联合化疗 复方黄黛片治疗后复发的各组再次治疗 CR 率差异无统计学意义 2 2治疗后外周血象变化情况治疗前 WBC 10 109 L 者 经 19 23d 治疗 92 的患者白细胞可 出现不同程度的升高 其中 21 的患者白细胞计数超 过 10 109 L 最高达 220 109 L 部分患者外周血中 早幼粒细胞呈现增多趋势 再经 10 24d 后可降至正 常范围 白细胞升高超过 10 109 L 的患者 治疗达 19 31d 时 白细胞可降至正常范围 各组患者在白细 胞恢复正常时 外周血病理性早幼粒细胞明显减少以 至消失 同时血小板迅速回升 2 3治疗后骨髓细胞形态学改变情况随着治疗时 间的延长 粒系呈退行性改变 胞体增大 胞膜不规则 胞质中可见空泡 颗粒大小不等 分散不匀 细胞核膜 不清 核肿胀 有空泡 核染色质变薄 核仁不规则 周 界不清 分裂细胞和染色质不规则 有的固缩 成熟粒 细胞颗粒粗大 疗程过半 骨髓中 晚幼粒细胞明显增 多 骨髓接近 CR 时 红系白血病细胞增生活跃 粒红 比例恢复正常 同时巨核细胞增殖 产血小板巨核细胞 增多 2 4PML RARa 融合基因检测其中 31 例患者治 疗前融合基因检测呈阳性 CR 时 5 例进行了复查 2 例呈阳性 另 3 例呈阴性 19 例于 6 个月内检测呈阴 性 3 例 12 个月时呈阴性 1 例 20 个月时呈阴性 另 3 例未能复查 2 5并发症入院初期 14 例患者合并 DIC 经治疗 均纠正 脑脊液检查异常者 11 例 其中 1 例合并脑出 血 经鞘内注射等综合治疗 脑脊液检查正常 临床症 状消失 2 例第 3 次复发患者于治疗初期因脑出血死 亡 其余患者疗程中未出现严重感染 出血及 DIC 2 6主 要 不 良 反 应包 括 上 腹 部 胀 痛 17 例 27 87 腹泻 13 例 21 31 转氨酶升高 5 例 8 20 黄疸 2 例 3 28 予保肝降酶等对症治疗 后均能恢复正常 不需停用复方黄黛片 2 7治疗前后心 肝 肾功能的监测对 46 例急性 早幼粒细胞白血病患者治疗前 CR 时的丙氨酸转氨酶 ALT 肌酐 Cr 心电图的 QTc 间期进行了动态观 察 治疗前 ALT 40U L 者 6 例 最高达 310U L CR 后 ALT 全部恢复正常 治疗前 ALT 正常 治疗 30d 时 ALT 40U L 者 5 例 最高达 240U L CR 后均恢复 正常 治疗前及治疗 30d 时 ALT 均正常 但 CR 时仅 1 例患者 ALT 轻度增高 治疗前 1 例 Cr 升高 治疗期间 恢复正常 疗程中未见其他 Cr 升高者 治疗后 QTc 间 期无显著延长 3讨论 白血病的病因为热毒内蕴 实质是邪实本虚 黄世 林教授经过多年的临床与实验研究 参阅古代中医名 家张从正 儒门事亲 中 余论吐 汗 下三法 先论攻其 邪 邪去而正气自复也 即治病先祛邪 邪去而元气自 复的名论 依据白血病的病因病机关键是邪毒内蕴 骨 髓瘀滞 病变实质为邪实而致本虚的认识 提出 祛邪 复正 为白血病的主要治疗原则 以解毒清热 益气活 血为治法 组方复方黄黛片 以雄黄为君 青黛为臣 太 子参丹参为佐使 祛邪复正之祛邪是指有效地清除体内白血病细 胞 使幼稚细胞凋亡 临床观察发现治疗过程中外周血 幼稚细胞逐渐减少 骨髓细胞形态学改变以粒系退行 性变为主 病理性早幼粒细胞逐渐减少 CR 前期可见 中 晚幼粒细胞明显增多 病理性早幼粒细胞消失 直 至临床 CR 复正是指维护恢复机体组织器官的正常功 能 尤其是骨髓的造血功能 临床治疗过程中发现随着 骨髓中幼稚早幼粒细胞不断减少 外周血白细胞 血红 蛋白及血小板渐恢复到正常水平 骨髓粒红比例恢复 正常 红系 巨核系增生活跃 骨髓造血功能恢复正常 疗程中不出现骨髓抑制 邪去而元气自复 复方黄黛片的祛邪复正作用 不但表现在其治疗 未缓解患者时 可以使幼稚早幼粒细胞凋亡 癌蛋白 PML RARa 降解 祛除骨髓中积聚的邪毒 并使异常 早幼粒细胞分化成熟 恢复人体正气 在 CR 后的患者 中 通过微小残留病融合基因的检测 发现复方黄黛片 可进一步祛除骨髓中表现为融合基因阳性的伏邪 融 合基因转阴率 100 具有很高的分子生物学缓解率 使邪气彻底根除 机体气血恢复正常 白血病复方耐药发生机制十分复杂 目前三氧化 二砷 联合化疗是复发性急性早幼粒细胞白血病的主 要治疗方法 但其治疗效果并不理想 并且有骨髓抑 下转第 1756 页 1756 中国中医急症 2010 年 10 月第 19 卷 第 10 期JETCM Oct 2010 Vol 19 No 10 根据具体证候 区别应用 这五方中其他三方的侧重点又各有不同 宣白承气汤用于 治疗腑实肺壅 肺肠同病之证 方中除用大黄攻下外 又重用生 石膏清肺胃之热 加杏仁 瓜蒌皮宣降肺气 化痰定喘 药虽简 单 但与病证合拍 另 导赤承气汤又侧重于泻小肠热 二肠合治 达到治疗效 果 本方以调胃承气汤为基础 又加入清热滋阴药 牛黄承气汤 除有攻下作用外 又有开窍醒神之功 如辨为邪闭心包 阳明腑 实证时 可用该方治疗 3吴氏五承气汤与仲景承气类方的鉴别 仲景的三承气汤都单纯用于攻下 临床应用有一定的局限 性 如温病中出现 阳明温病 下之不通 则提示其证多非单纯 的阳明腑实之证 而是伴有其他兼证 单用仲景承气汤则不能见 效 所以吴氏根据临床实际 在继承仲景攻下法的基础上 对承 气类方进行加减 在用量上减枳 朴之量 且以调胃承气汤为多 用 使之适用于温病的治疗 分析上述五方可知 新加黄龙汤乃调胃承气汤加味而成 如 前面所比较 调胃承气汤乃仲景三承气汤中攻下之力最弱方 因 温病具有易化燥伤阴的特点 阳明温病多兼挟有阴液亏虚 正气 不足之证 若过用攻伐 患者多不能耐受 故吴氏结合临床经验 选用兼有调和作用的调胃承气汤加减 而恐大 小承气汤攻下之 力过强 有加重患者伤阴之弊 故弃之不用 结合五承气汤中的其他四方 虽吴氏没有都用调胃承气汤 加味 但都兼顾到温病患者伤阴之弊 所用方药攻下之力都不及 大 小承气汤力宏 如宣白承气汤 牛黄承气汤中只用了大黄一 味攻下 而增液承气汤 导赤承气汤中虽有大黄 芒硝 但前方加 有增液汤滋养阴液 后方也加了生地黄 避免攻下而伤阴 在临床应用方面 仲景三承气汤的功用为攻下腑实 临床根 据患者腑实程度的不同而选用不同的承气汤治疗 而吴氏五承 气汤除有攻下作用外 又根据临床兼挟证的不同而又有其他作 用 新加黄龙汤的功用为扶正攻下 邪正合治 适用于阳明腑实 气液俱亏证 宣白承气汤的功用为宣肺化痰 泄热攻下 适用于 腑实肺壅 肺肠同病证 导赤承气汤的功用为清肠通便 泄热攻 下 适用于热结肠腑 小肠热甚证 牛黄承气汤的功用为清心开 窍 通腑泄热 适用于阳明腑实 热闭心包证 增液承气汤的功用 为攻下腑实 增液滋阴 适用于阳明腑实 热结津亏证 4小结 综上可知 吴鞠通在临证中师法仲景 大胆创新 变革经方 创立新方 吴氏五承气汤在继承 伤寒论 承气类方组方原理的 基础上 根据攻下后出现的各种变证 进行了辨证分析 打破了 承气汤只适用于苦寒攻下的局限性 极大丰富了下法的证治 拓 展了灵活运用经方的思路 值得后世学者思考 参考文献 1 郑子东 三承气汤浅析 J 中医杂志 2009 50 12 20 收稿日期 2010 06 28 上接第 1687 页 制 诱发 DIC 肝肾毒性 致死性心功能损害等严重副 作用 本研究发现以 祛邪复正 为组方原则的复方黄 黛片治疗复方急性早幼粒细胞白血病具有良好的临床 疗效 61 例患者中 59 例获得 CR CR 率达 96 72 同 时发现无论既往应用复方黄黛片 ATRA 亚砷酸和 或 联合化疗复发的患者 再次应用复方黄黛片其 CR 率并无区别 且复方黄黛片治疗后复发的患者再次给 予复方黄黛片 同样也可获得良好的临床疗效 复方黄 黛片对复发患者 CR 率高的关键在于复方黄黛片配伍 的科学性 现代研究已证实复方黄黛片可抑制 NK4 HL 60 细胞的增殖并诱导其凋亡 2 并从分子水平阐 明其作用机制为多成分 多靶点 3 证实了中药君臣佐 使的协同作用 复方黄黛片的多成分多靶点的作用机 制可能是其治疗复发急性早幼粒细胞白血病的关键 方中的主药为雄黄 青黛 丹参具有协同增强雄黄的作 用 丹参 太子参可恢复正常造血功能 防治 DIC 出血 及感染 保护心肝肾等脏器功能 故诸药合用 既可有 良效