GLP-1及利拉鲁肽整体介绍.ppt

GLP 1类似物 应对2型糖尿病治疗面对的挑战 2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战 糖尿病诊断 2型糖尿病进展的附加因素 碳水化合物代谢参数 时间 糖尿病前期 糖尿病 有更有效的解决办法吗 理想的治疗药物应从多方面干预2型糖尿病 主要内容 GLP 1的发现及生理作用利拉鲁肽 更出色的GLP 1类似物 利拉鲁肽的临床特点 利拉鲁肽与传统药物对比 LEAD3 基于肠促胰素的治疗的比较 肠促胰素 incretin 的发现 1932年 拉贝尔 LaBarre 肠道中存在一种可以影响血糖的激素 并为之命名为肠促胰素 incretins 1967年 佩雷 Perley 和奇普尼斯 Kipnis 发表于 临床研究杂志 JournalofClinicalInvestigation 肠促胰素效应 IncretinEffect 血浆葡萄糖 mmol L 10 5 60 120 180 10 时间 分 5 0 15 血浆葡萄糖 90 0 180 270 肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要 尽管血浆葡萄糖浓度相似 口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖 Naucketal Diabetologia1986 29 46 52 健康志愿者 n 8 SlideNo 6 2型糖尿病中肠促胰素作用减弱 0 20 40 60 80 胰岛素 mU L 0 30 60 90 120 150 180 时间 min 0 20 40 60 80 0 30 60 90 120 150 180 时间 min 2型糖尿病患者 正常人 静脉注射葡萄糖 口服葡萄糖 与口服后的相应值相比p 05NauckMA etal Diabetologia 1986 29 46 52 肠促胰素 GLP 1及GIP 胰高糖素样肽1 GLP 1 Glucagon likepeptide 1 主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位 胰腺 细胞和 细胞 胃肠道 中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 GIP glucose dependentinsulinotropicpolypeptide 主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位 主要作用于胰腺 细胞 也可作用于脂肪细胞 神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 ThorensB DiabetesMetab 1995 21 311 318 BaggioLL DruckerDJ Gastroenterology 2007 132 2131 2157 NybergJ etal JNeurosci 2005 25 1816 1825 GLP 1与GIP的生理作用不尽相同 神经保护食欲 心脏保护心输出量 胃排空 胰高血糖素分泌胰岛素分泌胰岛素合成 细胞增殖 细胞凋亡 葡萄糖生成 葡萄糖利用 脂肪生成 骨质生成 SlideNo 9 Toft Nielsenetal JClinEndocrinolMetab 2001 进餐 进餐 时间 min 时间 min T2DM患者的肠促胰素缺陷主要为GLP 1分泌受损而非GIP GLP 1与GIP T2DM患者GLP 1的缺乏大于GIP GLP 1比GIP的促胰岛素分泌能力更强 T2DM患者中 GIP不抑制胰高糖素分泌 GLP 1更有研发价值 一种由31个氨基酸组成的肽链由胃肠道L 细胞分泌通过进食反应分泌 直接腔内刺激和间接神经刺激 SlideNo 12 胰腺 胃 心脏 大脑 肝脏 GLP 1具有更多针对T2DM病理生理的作用 AdaptedfromBaggio2131 57 Intestine 心脏保护心功能 饱腹感 胃排空 葡萄糖输出 葡萄糖依赖胰岛素分泌 胰岛素合成 葡萄糖依赖胰高糖素分泌 SlideNo 13 GLP 1控制血糖具有葡萄糖浓度依赖性 Mean SE p 0 05 2型糖尿病患者 n 10 Naucketal Diabetologia1993 36 741 46 静脉注射GLP 1 15nmol L DPP 4水解失活 2型糖尿病患者 n 6 健康个体 n 6 有效GLP 1 pmol L 时间 分 5 5 15 35 45 0 500 1000 25 7 37 9 Lys His Ala Thr Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gln Lys Phe Glu Ile Ala Trp Leu Gly Val Gly Arg 酶降解高效清除 4 9L min t 1 5 2 1min 静脉注射2 5 25 0nmol L 由于半衰期短 人GLP 1临床价值十分有限 AdaptedfromVilsb lletal JClinEndocrinolMetab2003 88 220 4 24h葡萄糖控制需要24hGLP 1注射 血糖 mmol L 时间 h 5 10 20 25 15 04 12 00 04 08 16 20 16hGLP 1注射 24hGLP 1注射 12 00 04 08 16 20 04 5 10 20 15 25 血糖特征 Larsenetal DiabetesCare2001 24 1416 21 n 8 小结 GLP 1是一种由进食反应刺激分泌的31个氨基酸组成的肽链GLP 1有多重生理作用GLP 1葡萄糖浓度依赖性调节胰岛素和胰高糖素的分泌 降低血糖人GLP 1被DPP 4迅速降解 必须持续存在以达到治疗效果 主要内容 GLP 1的发现及生理作用利拉鲁肽 更出色的GLP 1类似物 利拉鲁肽的基本介绍 利拉鲁肽与传统药物对比 LEAD3 基于肠促胰素的治疗的比较 如何使GLP 1的治疗成为现实 抵抗DPP IV降解的GLP 1类似物 GLP 1受体激动剂 Incretin类似物 抑制DPP IV活性 DPP IV抑制剂 基于肠促胰素的治疗的研发思路 Wick49 Suppl 1 S30 40 人GLP 1类似物 利拉鲁肽 利拉鲁肽是每日注射1次的人GLP 1类似物 Knudsenetal JMedChem2000 43 1664 9 Degnetal Diabetes2004 53 1187 94 利拉鲁肽具有更多针对T2DM病理生理的作用 动物实验 利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌 对应的血糖平台水平mmol L mg dL 安慰剂 数据为平均 SEM 2型糖尿病患者 n 11 Naucketal Diabetes2003 52 Suppl 1 A128 利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌 Adaptedfrom 1 Naucketal Diabetes2003 52 Suppl1 A128 Dataaremean SEM 利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1不影响总体低血糖反调节应答 胰高糖素 pq ml 分钟 对应的血糖平台水平mmol l mg dl 利拉鲁肽 体重7 5 g kg n 11 安慰剂 n 11 0 60 120 180 240 40 80 120 160 4 3 77 3 7 67 3 0 54 2 3 41 利拉鲁肽对 细胞有多重积极作用 分泌能力 胰岛素原 胰岛素 第一时相胰岛素分泌 细胞功能 HOMA 细胞量 2型糖尿病患者 动物实验 体外研究 细胞凋亡 细胞的葡萄敏感性 胰岛素分泌率 细胞 Madsbadetal Diabetologia2006 49 Suppl 1 A004 Sturisetal BrJPharmacol2003 140 123 32 Rolinetal AmJPhysiolEndocrinolMetab2002 283 E745 52 Bregenholtetal Diabetologia2001 44 Suppl 1 A19 Bregenholtetal Diabetes2001 50 Suppl 2 A31 Degnetal Diabetes2004 53 1187 94 Changetal Diabetes2003 52 1786 91 利拉鲁肽可改善第一时相胰岛素分泌和 细胞最大胰岛素分泌能力 DegnKB etal Diabetes2004 53 1187 9417 LEAD研究 在2型糖尿病领域最大 最全面的III期临床试验 4 000例2型糖尿病患者 5个随机 对照 双盲研究1个随机 对照 开放研究 40个国家 挑战目前对2型糖尿病治疗的预期 SlideNo 27 LEAD可用于2型糖尿病的序贯治疗 利拉鲁肽单药vs SULEAD3 利拉鲁肽 METvs SU METLEAD2 利拉鲁肽 SUvs TZD SULEAD1 利拉鲁肽 MET TZDvs MET TZDLEAD4 利拉鲁肽 MET SUvs 甘精胰岛素 MET SULEAD5 利拉鲁肽 MET和 或SUvs 艾塞那肽 Exenatide MET和 或SULEAD6 LEAD LiraglutideEffectandActioninDiabetes Allstudies26weeks duration LEAD3 52weeks allRCT Marreetal DiabeticMedicine2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 Garberetal Lancet2009 373 473 81 LEAD 3 Zinmanetal DiabetesCare2009 DOI 10 2337 dc08 2124 LEAD 4 Russell Jonesetal Diabetes2008 57 Suppl 1 A159 LEAD 5 Buseetal Lancet2009 inpress LEAD 6 LEAD研究 基线资料 Marreetal Diabetes2008 57 Suppl 1 A4 LEAD1 Naucketal DiabetesCare publishedonline10 2337 dc08 1355 LEAD2 Garberetal TheLancet earlyonlinepublication 25Sept2008 LEAD3 Zinmanetal Diabetologia2008 51 Suppl 1 Poster898 LEAD4 Russell Jonesetal Diabetes2008 57Suppl 1 A159 LEAD5 利拉鲁肽降低HbA1c最大达1 6 Marreetal DiabeticMedicine2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 Garberetal Lancet2009 373 473 81 LEAD 3 Zinmanetal DiabetesCare2009 32 1224 30 LEAD 4 Russell Jonesetal Diabetologia2009 52 2046 55 LEAD 5 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6 利拉鲁肽可使更多患者达到HbA1c控制标准 7 全部人群中达到ADA标准的患者 LEAD 4 5 6 饮食 运动控制失败后加用利拉鲁肽的患者 LEAD 3 或OAD单药治疗加用利拉鲁肽的患者 LEAD 2 1 p 0 01 p 0 001 p 0 0001 与活性对照相比 Marreetal DiabeticMedicine2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 Garberetal Lancet2009 373 473 81 LEAD 3 Zinmanetal DiabetesCare2009 32 1224 30 LEAD 4 Russell Jonesetal Diabetologia2009 52 2046 55 LEAD 5 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6 利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖 FPG mmol L 10 二甲双胍 磺脲类LEAD5 利拉鲁肽降低FPG 2周内 降低三餐后血糖 Marreetal Diabetes2008 57 Suppl 1 A4 LEAD1 NauckM etal DiabetesCare 2009Jan 32 1 84 90 LEAD2 GarberA etal Lancet 2009Feb7 373 9662 473 81 LEAD3 Zinmanetal Diabetologia2008 51 Suppl 1 Poster898 LEAD4 Russell Jonesetal Diabetes2008 57 Suppl 1 A159 LEAD5 利拉鲁肽降低体重最大达3 2kg 体重变化 kg 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 51 43 2 5 3 0 3 5 2 5 2 0 1 5 1 0 0 5 联合SULEAD 1 联合MetLEAD 2 联合Met TZDLEAD 4 联合Met SULEAD 5 单药治疗LEAD 3 联合Met和 或SULEAD 6 全部患者 与对照相比具有显著差异 Marreetal DiabetMed2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 Garberetal Lancet2009 373 473 81 LEAD 3 Zinmanetal DiabetesCare2009 32 1224 30 LEAD 4 Russell Jonesetal Diabetologia2009 52 2046 55 LEAD 5 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6 利拉鲁肽可降低收缩压 Marreetal DiabetMed2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 Garberetal Lancet2009 373 473 81 LEAD 3 Zinmanetal DiabetesCare2009 32 1224 30 LEAD 4 Russell Jonesetal Diabetologia2009 52 2046 55 LEAD 5 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6 主要内容 GLP 1的发现及生理作用利拉鲁肽 更出色的GLP 1类似物 利拉鲁肽的基本介绍 利拉鲁肽与传统药物对比 LEAD3 基于肠促胰素的治疗的比较 LEAD3 与传统药物比较 LEAD3研究设计 0 52 104 Time 周 3 利拉鲁肽1 8mg一天一次 n 247 利拉鲁肽1 2mg一天一次 n 251 格列美脲8mg一天一次 n 248 T2DM 年龄18 80岁既往饮食 运动或口服药单药治疗 剂量达到最大剂量的一半HbA1c 11 0 饮食和运动 7 0 and 10 0 口服药 FPG7 0 13 9mmol L 饮食和运动 12 2mmol L 口服药 BMI 45kg m2 138个研究中心 美国和墨西哥 随机双盲 双模拟研究 利拉鲁肽剂量调整期 利拉鲁肽1 8mg一天一次 n 154 格列美脲8mg一天一次 n 137 利拉鲁肽1 2mg一天一次 n 149 随机双盲 52周 开放性观察 52周 随机化后停用口服药 Garberetal TheLancet earlyonlinepublication 25Sept2008 LEAD3 Dataaremean SD LEAD3研究 利拉鲁肽单药治疗长期维持HbA1c达标 周 6 5 9 0 8 5 8 0 7 5 7 0 0 Weeks HbA1c LEAD3 饮食运动控制的患者 利拉鲁肽1 2mg单药治疗 利拉鲁肽1 8mg单药治疗 格列美脲8mg 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 ChangeinHbA1c 1 4 1 2 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 1 6 1 6 1 2 0 9 Garberetal TheLancet earlyonlinepublication 25Sept2008 LEAD3 Dataaremean SD LEAD3研究 利拉鲁肽单药治疗长期维持HbA1c达标 2年 Observedmean 2SE noimputationformissingvalues 7 5 7 1 6 9 LEAD3研究 利拉鲁肽单药治疗FPG控制优于格列美脲 LEAD3研究 低血糖发生率明显低于格列美脲 2年 p 0 0001 p 0 0001 0 23 0 21 1 76 Rateofminorhypoglycemia eventsperpatient Year SlideNo 41 应用利拉鲁肽无严重低血糖发生 不同HbA1c控制水平时的低血糖发生率 LEAD1 6荟萃分析N 3967 Diabetes2010 59 Suppl 1 A208 9 764 P 低血糖事件 患者 年 LEAD3研究 利拉鲁肽降低体重并长期维持 2年 Observedmean 2SE noimputationformissingvalues 2 8kg 2 3kg 1 0kg Changeinbodyweight kg 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 与传统药物比较 利拉鲁肽的特点 维持血糖长期达标葡萄糖浓度依赖性降糖 低血糖发生率明显低于传统药物降低体重并长期维持改善 细胞功能降低收缩压 改善CVD风险 主要内容 GLP 1的发现及生理作用利拉鲁肽 更出色的GLP 1类似物 利拉鲁肽的基本介绍 利拉鲁肽与传统药物对比 LEAD3 基于肠促胰素的治疗的比较 基于肠促胰素治疗的分类 Wick49 Suppl 1 S30 40 人GLP 1类似物 利拉鲁肽 1860研究 比较利拉鲁肽与西格列汀 已知GLP 1受体激动剂与DPP 4抑制剂特点 GLP 1受体激动剂注射不受内源性分泌制约GLP 1升至药理学水平强效降低体重恶心时有发生 DPP 4抑制剂口服受内源性分泌水平的限制GLP 1水平在生理范围内升高疗效适中体重无变化耐受性良好 药理浓度的GLP 1才能够恢复其降糖作用 生理水平GLP 11 15mM高糖钳夹 药理水平GLP 12 15mM高糖钳夹 血浆GLP 1 46pM健康人 血浆GLP 1 41pM2型糖尿病患者 血浆GLP 1 126pM2型糖尿病患者 Vilsb lletal Diabetologia2002 45 1111 9 9H jbergetal Diabetologia200810 1860研究设计 利拉鲁肽1 8mg 西格列汀100mg 筛查 26周 利拉鲁肽1 2mg 扩展研究 随机 开放 三组活性药物对照 平行研究11中心 欧洲 美国 加拿大665例患者入组基线平均HbA1c8 5 PratleyRetal Lancet2010Apr24 375 9724 1447 56 人口学及基线资料 Dataaremean SD unlessstatedotherwise PratleyRetal Lancet2010Apr24 375 9724 1447 56 Bothp 0 0001 0 0 Mean 1 96SE dataarefromthefullanalysissetlastobservationcarriedforward LOCF p valuesrefertodifferencesbetweentreatmentsforthechangefrombaselinetoweek26 Estimatedtreatmentdifferencesarefromananalysisofcovariance ANCOVA modelwithtreatmentandcountryasfixedeffectsandbaselinevalueasacovariate 平均HbA1c变化 PratleyRetal Lancet2010Apr24 375 9724 1447 56 SlideNo52 达到ADA EASD及AACE血糖控制标准患者比例 ADA EASD 7 0 AACE 6 5 56 35 1 21 2 43 7 22 11 3 p 0 0001 p 0 0001 p 0 0001 p 0 0059 LOCFFAS Subjectsreachingtarget PratleyRetal Lancet2010Apr24 375 9724 1447 56 平均体重变化 Mean 1 96SE dataarefromthefullanalysissetLOCF p valuesrefertodifferencesbetweentreatmentsforthechangefrombaselinetoweek26 EstimatedtreatmentdifferencesarefromanANCOVAmodelwithtreatmentandcountryasfixedeffectsandbaselinevalueasacovariate Bothp 0 0001 0 96 2 86 3 38 PratleyRetal Lancet2010Apr24 375 9724 1447 56 轻度低血糖事件 confirmed 3 1mmol L Onemajorhypoglycaemicepisode liraglutide1 2mggroup bloodglucoselevel 3 6mmol L withoutseizuresorcoma Dataarefromthesafetyanalysisset PratleyRetal Lancet2010Apr24 375 9724 1447 56 复合终点 HbA1c 7 0 无体重增加及低血糖事件 24 0 17 1 13 5 6 2 HbA1c 7 0 无体重增加且SBP 130mmHg 34 9 45 9 p 0 0001 p 0 0001 p 0 0001 p 0 0005 SBP systolicbloodpressure PratleyRetal Lancet2010Apr24 375 9724 1447 56 伴有恶心的患者比例 使用利拉鲁肽的患者出现恶心症状 往往呈一过性 16 Dataarefromthesafetyanalysisset Patients 10 8 6 4 2 0 12 14 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 3 4 1 2 1 1 1 Numbersnexttodatapointsarenumbersofpatientswithdrawnduetonausea Time weeks PratleyRetal Lancet2010Apr24 375 9724 1447 56 GLP 1受体激动剂的比较 Wick49 Suppl 1 S30 40 人GLP 1类似物 利拉鲁肽 SlideNo 58 出现抗体增多的患者比率 利拉鲁肽1 0 20 40 60 80 100 艾塞那肽 二甲双胍2 43 8 6 97 的氨基酸与人GLP 1同源 53 的氨基酸与人GLP 1同源 利拉鲁肽抗体未导致疗效降低 Studyduration Liraglutide26weeks exenatide30weeks 1LEAD1 2 3 4 5meta analysisofantibodyformation Dataonfile 2DeFronzoetal DiabetesCare2005 28 1092 内源性人GLP 1 利拉鲁肽 艾塞那肽 利拉鲁肽 与人GLP 1同源性高 较少产生抗体 LEAD6研究设计 BID twicedaily OD oncedaily Blondeetal CanJDiabetes2008 32 Suppl A107 LEAD6 人口统计学资料及患者基线特征 Buseetal Lancet2009 374 39 47 除特殊说明 数据均为均数 标准差 SlideNo 61 Timeofday 07 00 09 00 Timeofday 17 00 19 00 Rosenstocketal Diabetes2009 LEAD6 与艾塞那肽相比 利拉鲁肽药代动力学曲线平稳 能够保证24小时有效 利拉鲁肽降低HbA1c显著优于艾塞那肽 Mean 2SE Buseetal Lancet2009 374 39 47 1 12 0 79 利拉鲁肽组患者HbA1c的达标率更高 Buseetal Lancet2009 374 39 47 54 43 35 21 LEAD6研究 利拉鲁肽控制FPG显著优于艾塞那肽 利拉鲁肽组患者平均体重降低3 2Kg Buseetal Lancet2009 374 39 47 Mean 2SE 两不同治疗组间无显著性差异 利拉鲁肽组平均降低sBP2 51mmHg Mean 2SE 两不同治疗组间无显著性差异 Buseetal Lancet2009 374 39 47 2 51 2 00 LEAD6研究 利拉鲁肽改善 细胞功能优于艾塞那肽 较基线改善32 12 较基线改善2 74 p 0 0001 Liraglutide1 8mgOD Exenatide10 gBID Blondeetal CanJDiabetes2008 32 Suppl A107 LEAD6 疗效总结 利拉鲁肽1 8mgOD与艾塞那肽10 gBID相比 降低HbA1c的效果更显著控制FPG的效果更优患者HbA1c达标率 HbA1c 7 0 和 6 5 更高减轻体重及降低收缩压方面二者相当有效改善 细胞功能 利拉鲁肽在良好控制血糖的同时安全性如何 利拉鲁肽轻度低血糖 确定血糖 3 1mmol L 发生少于艾塞那肽 艾塞那肽组有两次重度低血糖事件发生 Buseetal Lancet2009 374 39 47 1 93 2 60 利拉鲁肽组发生恶心的频率显著低于艾塞那肽 数据为占所暴露于治疗的患者人数的比例 安全人群 Buseetal Lancet2009 374 39 47 p 0 0001不同治疗组间比较 利拉鲁肽治疗与艾塞那肽治疗比较 发生恶心的比值比为0 448 安全性小结 利拉鲁肽1 8mgOD与艾塞那肽10 gBID相比 更少的轻度低血糖风险更少的重度低血糖发生 利拉鲁肽组为0 艾塞那肽组为0 02次 患者 年 更少的持续性恶心 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6总结 利拉鲁肽1 8mgOD与艾塞那肽10 gBID相比 降低HbA1c和FPG更优减轻体重及降低收缩压相当更少的轻度低血糖发生风险 无重度低血糖发生更少的持续性恶心发生 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6延长研究 研究设计 利拉