中药对血脑屏障的影响及其展望_罗瑞静.pdf

第 29 卷第 5 期 2 0 1 1 年 5 月 中华中医药学刊 CHINESEARCHIVESOFTRADITIONALCHINESEMEDICINE Vol 28 No 5 May 2 0 1 1 中 华 中 医 药 1021 学 刊 中药对血脑屏障的影响及其展望 罗瑞静 何建成 上海中医药大学 上海 201203 摘要 中药对多种脑源性疾病具有良好的治疗效果 这与中药有效成分透过血脑屏障 blood brain barri er BBB 或改善 BBB 的形态结构和功能有关 近年来 许多学者从宏观到微观不同角度对单体 单味中药及复 方对 BBB 的影响进行了深入的研究 取得一定成绩 通过对中药影响 BBB 研究进展进行探讨 旨在为中药治疗 脑病机制研究提供思路 关键词 中药 脑病 血脑屏障 通透性 中图分类号 R742文献标识码 A 文章编号 1673 7717 2011 05 1021 03 En Effects and Prospect of Chinese Medicine on BloodBrainBarrier LUO Rui jing HE Jian cheng Shanghai University of Traditional Chinese Medicine Shanghai 201203 China Abstract Chinese medicine is effective in treating a variety of brain derived diseases Because active ingredients of Chinese medicine can cross the blood brain barrier BBB or improve its morphological structure and function In recent years many scholars have made a deep research from macroscopic to microcosmic about the effect of monomer single Chinese medicine and compound on BBB and obtained some achievements This article aims to provide research thinking of Chinese medicine treating brain disease mechanism by exploring the effect of Chinese medicine on BBB Key words Chinese medicine brain disease blood brain barrier permeability 收稿日期 2010 12 19 基金项目 国家自然科学基金资助项目 30973722 上海市第三期 重点学科资助项目 S30302 作者简介 罗瑞静 1982 男 山西人 硕士研究生 研究方向 中 医证候研究 通讯作者 何建成 1966 男 教授 博士研究生导师 医学博士 研究方向 四诊 证候及其中医药防治心脑血管疾病的 研究 Tel 021 51322142 E mail hejc8163 163 com 中枢神经系统 Central nervous system CNS 疾病 如阿 尔茨海默病 Alzheimer S Disease AD 帕金森病 Parkin son S Disease PD 中风 Stroke 等已成为越来越常见的 疾病 而用于治疗这些疾病的新药的开发却受到诸多因素 制约 其中最主要的就是药物如何通过血脑屏障 blood brain barrier BBB BBB 作为中枢神经系统和血液的分 界面 发挥着非常重要的生理功能 然而 BBB 是一把双刃 剑 一方面对维系脑的稳态起重要作用 保护脑免受病原生 物 毒性分子甚至机体自身免疫系统等的侵扰 另一方面也 阻碍了可能的治疗药物分子等物质的出入 成为脑病治疗 中难以逾越的障碍 1 中药治疗多种脑源性疾病具有良 好的疗效 其疗效的取得与中药有效成分透过 BBB 或改善 BBB 的形态结构和功能有关 因而 深入开展中医方药对 BBB 影响的研究可能从微观上为治疗脑病提供实验支持 1BBB 结构及功能 BBB 是维持 CNS 内环境稳定的结构基础 其结构和功 能的完整性对维持 CNS 的正常功能具有重要作用和意义 一般认为 BBB 基本结构包括 脑毛细血管内皮细胞及其间 的紧密连接 毛细血管基底膜及嵌入其中的周细胞和星形 胶质细胞终足形成的胶质膜 紧密连接是构成 BBB 的结 构基础 它是由 3 种膜内在蛋白 即闭合蛋白 咬合蛋白和 连接黏附分子 JAM 以及包括闭锁小带蛋白 ZO 1 ZO 2 ZO 3 扣带蛋白和其他蛋白在内的多种胞 质辅助蛋白组成 相邻细胞间 细胞内的这些分子互相连 接和 或互相作用 诱导 维持和调节 BBB 的通透特性 BBB 的结构特点使得血循环中的有害物质 如毒素等难以 进入脑内 也能将脑内有害或过剩物质排出脑外 从而维持 脑的内环境稳定 2 3 2药物通过 BBB 的方式及影响因素 物质透过 BBB 主要有 4 条途径 水溶性小分子直接经 细胞间隙扩散 脂溶性分子的跨膜扩散 特异受体介导的胞 饮作用 特异载体通道和酶系统的激活 4 药物透过 BBB 的能力受相对分子质量 脂溶性 荷电性 同血浆蛋白的结 合能力以及特定的载体或受体转运系统等因素的影响 除 水 电解质以及部分大分子物质可自由通过外 大多数能够 透过 BBB 的药物 如左旋多巴 可待因等 则是通过载体介 导转运入脑的 其机制包括 易化扩散 主动转运以及胞饮 作用 亲水性 大分子的药物本身难以透过 BBB 而一些亲 脂性 分子量适宜的药物虽能透过 BBB 但易被血脑屏障上 的 P 糖蛋白 P gp 等外排泵转运出来 致脑内有效药物 浓度低且作用时间短 3脑病与 BBB 现代医学证实 多种脑病的发生及发展与 BBB 功能异 常有着密切的联系 如众多的研究表明 BBB 功能异常导 致外周有毒物质进入脑内是 PD 的发病机制之一 5 7 AD 以脑内具有神经毒性和血管毒性的 A 水平升高为特征 BBB 功能异常对 A 的调节失控是 AD 发病机制之一 8 中风时脑水肿是其基本病变 而 BBB 的结构与功能损害是 血管源性脑水肿的病理基础 9 总之 BBB 结构及功能异 1201 第 29 卷第 5 期 2 0 1 1 年 5 月 中华中医药学刊 CHINESEARCHIVESOFTRADITIONALCHINESEMEDICINE Vol 28 No 5 May 2 0 1 1 中 华 中 医 药 1022 学 刊 常可以通过多条途径与各种脑病的发生及发展产生联系 4中药与 BBB 中医古籍中记载有很多能够循经入脑的中药 也是中 医治疗脑病的常用药 对于脑病的治疗具有重要意义 近 年来由于电子显微镜和生物技术等的发展和应用 发现有 些中药或药物单体能迅速通过 BBB 有些则可以促进其他 药物通透 有些通过改变 BBB 通透性 对 BBB 发挥双向调 节作用 中医方药可以通过多条途径对 BBB 进行调控 进 而发挥治疗脑病的作用 4 1直接透过 BBB 发挥作用 BBB 可把有害物质阻止于脑细胞外 同时很多治疗性 药物也无法通过 约 95 以上的药物无法透过 BBB 而达到 治疗浓度 10 晚近的研究发现 不少中药或其单体自身能 迅速通过 BBB 发挥治疗脑病的作用 如吴寿荣等 11 研究 发现 冰片在胃中吸收迅速 进人体循环后 极易透过 BBB 进入脑组织 李瑾翡等 12 研究麝香酮药代动力学时 发现 麝香酮口服给药后很快透过 BBB 进入脑组织 进一步证实 其开窍作用 唐洪梅等 13 方永奇等 14 研究发现石菖蒲 中某些成分 顺式甲基异丁香酚 榄香素 B 细辛醚 a 细辛醚 可以直接通过 BBB 通过多个成分综合作用进而 发挥治疗 CNS 疾病的作用 陈光亮等 17 研究显示 薄荷 油易通过血脑屏障 对 CNS 有抑制作用 4 2通过改变 BBB 的功能发挥作用 现代医学证实 多种脑病的发生及发展与脑内过多的 自由基 兴奋性氨基酸等有毒有害物质无法及时清除有关 因此及时将这些有毒有害物质从脑内清除对脑病的治疗具 有重要意义 而通过改变 BBB 通透性 快速将毒物转移至 外周能够起到脑保护作用 此外 某些脑病的发生又与外 周的某些物质过多入脑或者某些毒物入脑有关 通过调节 BBB 通透性来减少这些物质入脑有利于控制或缓解疾病 4 2 1能够增加 BBB 通透性的中药及时清除脑内有毒 有害物质 有利于脑病的治疗 研究中也发现某些中药能开 放 BBB 赵保胜等 16 董先智等 17 陈艳明等 18 应用不 同实验方法研究证实 冰片可增强 BBB 的通透性 促进水 溶性造影剂泛影葡胺等多种物质进入大脑实质 从而佐证 冰片具有的 独行则势弱 佐使则有功 和 芳香走窜 引药 上行 之功 进一步揭示其开窍之机 葛朝莉等 19 则进一 步证实冰片可使大鼠 BBB 的超微结构发生改变 通透性增 加 且其改变是可逆性的 胡园等 20 证实 石菖蒲可以影 响大鼠 BBB 的超微结构 使内皮细胞之间的紧密连接松 弛 增加 BBB 的通透性 薛洪利等 21 通过实验研究发现 罂粟碱入血后可迅速扩张小动静脉 使管腔扩大 血流加快 充盈 同时使内皮细胞间隙扩大 BBB 开放 4 2 2能够降低 BBB 通透性的中药多种因素 如脑缺 血 缺氧 炎症 外伤等 可以使 BBB 遭到破坏 引起局部或 广泛的 BBB 通透性改变 就会使某些物质入脑过量或毒物 入脑 进而引起脑组织的病理性改变 药物治疗的目的就 是保护 BBB 减少 BBB 的通透性 稳定脑内在环境 在实 验中发现中药单体或复方可以减少 BBB 的通透性 保护脑 组织 彭镜等 22 研究证实川芎嗪能降低 BBB 的通透性 其机制与它能影响 BBB 紧密连接蛋 ZO 1 表达有关 巩 沅鑫等 23 研究认为 中药银杏叶提取物可以通过多条途径 降低 BBB 的通透性 缓解脑水肿 范崇桂等 24 研究发现 黄芪甲苷是一种脑组织保护剂 可以降低 BBB 的通透性 保护脑组织 孙蓉等 25 研究发现 芍药苷可以通过降低 BBB 对水的通透性来减轻脑缺血后脑水肿 进而发挥保护 作用 季爱玲等 26 研究证实茶多酚能够有效地抑制寒冷 所诱导的 BBB 的开放 谢健等 27 研究发现参附注射液可 通过降低 BBB 通透性来减轻局灶性脑缺血再灌注损伤造 成的神经功能受损 谭峰等 28 实验发现补阳还五汤可以 通过降低 BBB 通透性来保护脑毛细血管内皮细胞与 BBB 的功能 5分析与展望 中医药在临床治疗脑部疾病中取得了较好的疗效 而 且实验研究也在一定程度上证实了中医方药对 BBB 的影 响 揭示了部分作用机制 研究中药对 BBB 作用机制的意 义就在于 1 确定作用于中枢神经系统疾病中药的物质 基础 2 有助于验证中药归经 配伍理论 更好的揭示中 药的作用本质 3 分析中药的作用机理 有助于新药研 发 4 探索中西医药物的联合应用 有助于减毒增效 就 目前而言 研究方向主要集中在以下两方面 1 直接透过 BBB 来发挥治疗作用 2 改变 BBB 的通透性来发挥治疗 作用 然而 某一疾病的发生是多因素作用的结果 病理变 化复杂 且疾病状态下机体的不同代谢物质发生了升高或 降低 治疗的过程就是调衡的过程 而现有的研究多数集中 在对某一疾病模型状态下中药能否直接透过或改变 BBB 通透性来发挥作用单一方面的研究 综合全面研究的较少 众所周知 中药具有双向调节作用 因此调节的方式可 能是多样化的 如对同一疾病 既可以直接透过 BBB 发挥 治疗作用 同时又可以通过改变 BBB 的通透性来发挥作 用 而中药复方作用方式则更加多样化 其除了能够从上述 途径发挥作用 中药间还可以相互作用 某些中药可以改变 方中其它一些中药的通透性 进而发挥联合作用 总之 中 药对于 BBB 的影响是多样化的 因此 我们不能从单一角 度看待中药对某一脑病状态下 BBB 的作用机制 以后的研 究要从单一化向复杂化进行深入研究 参考文献 1 Daneman R Barres BA The blood barrier lessons from moody flies J Cell 2005 123 1 9 12 2 Persidsky Y Ramirez SH Blood brain barrier structural com ponents and function under physiologic and pathologic conditions J J Neuroimm Pharm 2006 1 3 223 236 3 王顺蓉 张英 李著华 血脑屏障的结构与功能研究进展 J 四川生理科学杂志 2005 27 2 88 89 4 Lockman PR Mumper RJ Nanoparticle technology for drug de livery across the blood brain barrier J Drug Dev Ind Pharm 2002 28 1 1 13 5 Bartels AL van Berckel BN Blood brain barrier P glycolp rotein function is not impaired in early Parkinson s disease J Parkinsonism Relat Disord 2008 14 6 505 508 6 Bartels AL Willemsen AT Decreased blood brain barrier P glycoprotein function in the progression of Parkinson s disease PSP and MSA J J Neural Transm 2008 115 7 1001 1009 7 Desai BS Monahan AJ Blood brain barrier pathology in Alzheimer s and Parkinson s disease implications for drug thera py J Cell Transplant 2007 16 3 285 299 8 于艳 周亮 血脑屏障与阿尔茨海默病的发病及防治 J 神 经疾病与精神卫生 2008 8 6 411 413 9 杨利军 脑水肿机制研究进展 J 山西医科大学学报 2002 33 2 175 177 10 颜冰 黄培堂 血脑屏障与脑药物转运 J 生物技术通讯 2002 13 3 199 201 2201 收稿日期 2010 12 02 基金项目 国家自然科学基金资助项目 30973003 作者简介 夏金鑫 1984 男 四川宜宾人 助理实验师 硕士 研 究方向 中药药理 通讯作者 周晓辉 1971 男 河北景县人 副教授 主治医师 博 士 研究方向 CP CPPS 基础与临床研究 E mail zhxh cpu edu cn 11 吴寿荣 程刚 冰片药理作用的研究进展 J 中草药 2001 32 12 1143 1145 12 李瑾翡 王宁生 麝香酮药代动力学研究 J 中药新药与临 床药理 2000 11 4 208 210 13 唐洪梅 李锐 石菖蒲透过大鼠血脑屏障的化学成分分析 J 中医药研究 2002 18 1 40 41 14 方永奇 魏刚 吴启端 石菖蒲醒脑开窍作用物质基础及其 作用机制研究 J 医学研究杂志 2007 36 9 60 15 陈光亮 佘玉宝 薄荷油及其有效成分药理作用的研究概况 J 中国中医药信息杂志 2000 7 2 33 34 16 赵保胜 刘启德 冰片促血脑屏障开放与病理性开放的比较 J 中药新药与临床药理 2002 13 5 287 288 17 董先智 汤小爱 高秋华 等 冰片对顺铂透血脑屏障促进作 用的研究 J 中国药学杂志 2002 37 4 275 277 18 陈艳明 王宁生 冰片对血脑屏障体外模型细胞间紧密连接 和细胞吞饮囊泡的影响 J 中国中西医结合杂志 2004 24 7 632 634 19 葛朝莉 韩漫夫 白润涛 冰片促进血脑屏障开放的超微结 构研究 J 中西医结合心脑血管病杂志 2008 10 6 1183 1185 20 胡园 袁默 刘屏 等 石菖蒲对血脑屏障超微结构及通透性 的影响 J 中国中药杂志 2009 34 3 349 351 21 薛洪利 孔令权 董宝印 婴粟碱可逆性开放血脑屏障的实 验及临床应用 J 中华医学杂志 1995 75 1 42 43 22 彭镜 尹飞 李玉飞 等 川芎嗪对内毒素脂多糖诱导的体外 血脑屏障模型通透性增高的保护作用及其机制 J 解剖学 杂志 2007 30 5 594 596 23 巩沅鑫 周其全 银杏叶提取物对血脑屏障通透性保护作用 的分子机制 J 中国新药杂志 2008 17 17 1474 1477 24 范崇桂 王桂敏 黄芪改善脑出血大鼠血脑屏障损伤及 TNF 机制的研究 J 中西医结合心脑血管病杂志 2008 6 11 1312 1313 25 孙蓉 吕丽莉 郭守东 芍药苷对局灶性脑缺血模型及血脑 屏障的影响 J 哈尔滨商业大学学报 自然科学版 2005 21 4 405 410 26 季爱玲 王枫 蔡同建 茶多酚对急性寒冷暴露诱导血脑屏 障开放的保护 J 贵阳医学院学报 2010 35 1 37 39 27 谢健 闵苏 参附注射液对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠 血脑屏障通透性及神经功能的影响 J 重庆医科大学学 报 2009 34 11 1506 1509 28 谭 峰 贺石林 补阳还五汤对大白鼠血脑屏障影响的实验 研究 J 中国中医急症 1993 2 5 223 225 第 29 卷第 5 期 2 0 1 1 年 5 月 中华中医药学刊 CHINESEARCHIVESOFTRADITIONALCHINESEMEDICINE Vol 28 No 5 May 2 0 1 1 中 华 中 医 药 1023 学 刊 浙贝母对免疫原性慢性非细菌性前列腺炎的作用 夏金鑫1 韩蕾2 周晓辉1 魏博3 1 中国药科大学 江苏 南京 211198 2 江苏建康职业学院 江苏 南京 210029 3 辽宁中医药大学 辽宁 沈阳 110847 摘要 目的 建立小鼠慢性非细菌性前列腺炎模型 探讨浙贝母治疗慢性前列腺炎临床疗效 方法 参考 Robinette 的方法选取 25 35g 昆明种小鼠 于第 1 14 天分别用小鼠前列腺匀浆 免疫佐剂 饱和氢氧化铝 溶液 0 5 mg 只皮下注射 观察实验小鼠前列腺组织的大体病理表现 给药组每日浙贝母灌胃 每只0 1mL 10g 给药 7 天后观察浙贝母对大鼠病理学与血清 NO 的影响 结果 建模 14 天后 模型组小鼠前列腺出现不同程度的干湿 重增加 组织粘连等大体病理学改变 与模型组相比 给药组小鼠则具有较轻的炎症表现 差异均呈显著性 P 0 05 NO 含量亦呈相同趋势变化 结论 运用小鼠前列腺匀浆 免疫佐剂饱和氢氧化铝溶液方法建立了慢性 非细菌性前列腺炎模型 为以后进一步研究前慢性非细菌性前列腺炎的发病机理以及临床用药提供了另一种方 法 浙贝母则有减轻慢性非细菌性前列腺炎动物模型炎症表现的作用 关键词 慢性非细菌性前列腺炎 动物模型 免疫方法 浙贝母 中图分类号 R697 3文献标识码 A 文章编号 1673 7717 2011 05 1023 03 The Effect of Zhejiang Fritillaria Thunbergii Against Immunological CP CPPS XIA Jin xin1 HAN Lei2 Z