微球的制备PPT课件.ppt

微球 1 微球 microspheres 含义 指药物分散或吸附在高分子 聚合物基质中而形成的微粒分散体系 微球多数产品为灭菌的冻干流通性粉末 微球是一种微小球状实体的固体骨架物 大小在1 300微米 甚至更大 微球和微囊统称微粒 microparticles 2 3 4 5 分类 按载体材料生物学特点1 生物降解微球白蛋白微球 淀粉微球 明胶微球等此类微球可口服 注射 栓塞给药 2 非生物降解微球聚丙烯酰胺微球 乙基纤维素微球 离子交换树脂微球 多仅供口服给药 6 按靶向性分类1 普通注射微球经静脉或腹腔注射后粒径在2微米以下的微粒被网状内皮系统吞噬 而达到肝 脾等部位 粒径在7 12微米的可被肺摄取 主要浓集于肺 7 2 栓塞性微球注射大于12微米的微球 可滞留于肿瘤部位的血管内发挥作用 提高药物浓度 增强药物作用时间 3 磁性微球在制备过程中将磁性微粒包入其中 用二度空间磁场在体外定位 使其具有靶向性 8 4 生物靶向微球制剂微球经表面修饰具有生物靶向性 特点 1 靶向性微球在体内特异性分布 使药物在所需要部位释药 提高药物有效浓度 降低药物毒性和不良反应 应用于肿瘤化疗极为有利 9 2 缓释与控释性属长效制剂 减少给药次数 消除药物峰谷现象 3 栓塞性微球直接经动脉管导入 阻塞在肿瘤血管 断绝养分 抑杀癌细胞 为双重抗肿瘤制剂 4 掩盖药物不良气味 10 5 提高药物的稳定性 易氧化的胡萝卜素 对水敏感的阿司匹林 易挥发的挥发油 樟脑混合物 6 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 如尿激酶 红霉素 胰岛素等7 使液态药物固态化便于应用和贮存如油类 香料 脂溶性维生素 11 8 将活细胞或生物活性物质包囊如胰岛 血红蛋白 在体内生物活性高而具有很好的生物相容性和稳定性 12 研究进展 20世纪70年代 粒径5微米 2毫米的微囊 20世纪80年代 1 10微米的微粒第三代 靶向性微球 13 典型药物1 多肽微球注射剂亮丙瑞林 黄体生成素释放激素 LHRH 类似物 活性为LHRH15倍其微球注射剂缓释时间可达1个月由日本武田化学制药公司开发 14 2 免疫微球注射剂传统免疫手段 一定时间内 多次注射加强 使人体获得尽可能高的抗体水平 采用免疫微球注射 一次注射 抗原在体内连续释放数周甚至数月 产生持续的高抗体水平 15 3 壳聚糖微球壳聚糖具有比较好的生物相容性 分解产物无毒性 有促进伤口愈合 凝血 直接抑制癌细胞等作用 以壳聚糖为原料制备的各种药物微球制剂进展较快 16 成球材料 1 按材料来源分类 天然的 半合成的 合成的 2 按溶解性1 水溶性材料白蛋白明胶等2 水不溶性材料淀粉乙基纤维素 17 3 按生物降解性1 可生物降解的成球材料天然高分子材料多可生物降解 如白蛋白 淀粉 明胶等一部分合成高分子材料如聚乳酸 聚丙烯葡聚糖 2 生物不可降解的成球材料一些合成高分子材料如聚丙烯 乙基纤维素 18 主要成球材料1 天然高分子材料最为常用 稳定 无毒 成球性好 1 明胶 动物皮骨中的胶原的部分水解产物 不溶于冷水 能溶于热水 冷却后成凝胶 最为常用的成球材料之一 可口服或注射 19 2020 2 5 20 2 阿拉伯胶 常与明胶等量配合使用 用量为20 100g L3 海藻酸盐 多糖类化合物 稀碱从褐藻中提取 可溶于不同温度水中 常用海藻酸钠 由于加热可使其断键 破坏其粘度 故采用膜过滤除菌 4 白蛋白 动物血液中分离提取 变性后无抗原性 比较理想的微球载体材料 21 22 淀粉 常用玉米淀粉 杂质少 色泽好 价格低廉 因不溶于水 故淀粉微球常用作动脉栓塞微球来暂时性阻塞小动脉血管 2 半合成高分子材料 纤维素衍生物1 羧甲基纤维素盐 CMC Na属阴离子高分子电解质 常与明胶配合作复合材料 CMC Na遇水溶胀 体积可增大10倍 可单独做成球材料 23 2 邻苯二甲酸醋酸纤维素 CAP 在强酸中不溶解 可溶于 6的水溶液 分子中含游离羧基 可单独使用 或与明胶配合使用 3 甲基纤维素 MC 用于成球材料的用量10 30g L 亦可与明胶 羧甲基纤维素 聚乙烯吡咯烷酮 PVP 等用作复合成球材料 24 4 乙基纤维素 不溶于水 丙二醇 甘油 可溶于乙醇 遇强酸易水解 故对强酸性药物不适宜 3 合成高分子材料1 聚酰胺 尼龙 由二元酸和二胺类 或氨基酸经催化剂作用下聚合而成制得的结晶型颗粒 对大多数化学物质稳定 在体内不分解 不吸收 常用作动脉栓塞或口服给药 25 26 3 聚酯类 迄今研究最多 研究最广泛的可生物降解的合成高分子材料 它们基本都是羧基酸或其内酯的聚合物 常用的羧基酸是乳酸和羟基乙酸 聚乳酸 研究最多的的可生物降解材料之一 它经FDA批准用于医用手术用线 及注射用微球 微囊 埋植剂的材料 聚羟基乙酸 可生物降解 无毒大多用于外科手术用线 27 制备方法 包埋法 在制备过程中将药物分散于基质中 再形成微球 吸附法 先制备具有网孔的微球 再加入药物溶液中得含药微球 制备要点 制备过程通常先用乳化法把药物分散成小滴 粒 即形成W O或O W的乳浊液再形成微球 28 1 加热固化法即用白蛋白遇热变性制备微球 将含药白蛋白水溶液用棉籽油乳化成W O型乳浊液 将此乳浊液滴注到高温 130 180 的棉籽油中 搅拌 固化 分离 洗涤得微球 29 例 5 Fu微球取牛血清白蛋白250mg溶于1ml5 Fu溶液中 再与100ml含10 Span 85的注射用棉籽油混合 搅拌 2500r min 再超声乳化 另取注射用棉籽油100ml加热至180 在搅拌 2500r min 下逐渐加入上述乳浊液 保温180 10min 继续搅拌至室温 加乙醚或石油醚200ml脱脂 离心 3000r min 弃去油相 沉淀依次用乙醚 30 乙醇漂洗 再用含有0 2 聚山梨醇 80的生理盐水分散 并经超声波处理成均匀的注射液 微球直径约1微米 5 Fu为常用的抗癌药 但有抑制骨髓和胃肠反应的不良反应 制成微球可以增强癌细胞的吞噬 减少不良反应 本品主要分布于肝脏 而5 Fu主要在肝脏代谢 31 2 加交联剂固化法加热固化法通常会使热敏感药物分解 如用加热法制备多柔比星白蛋白微球 工艺温度达到100 以上会导致大量分解 本法克服了加热法的缺点 但应注意药物对交联剂的敏感 如用戊二醛进行化学交联 带有氨基的药物 如甲氨蝶呤 可与戊二醛反应失活 失去抗癌活性 32 方法 将药物分散于基质材料的溶液中 加入加入交联剂固化成凝胶状 再分散成微粒分散系 例 丝裂霉素C微球按1 100 质量比 比例取丝裂霉素C和褐藻胶 先将褐藻胶用蒸馏水于80 溶解成均一粘稠液体 浓度为6 再依次加入丝裂霉素C和0 1 氯化钙溶液适量混匀 此混合液在交联固化剂 33 的作用下形成交联网状结构生成凝胶 在加工撕碎成400 700微米直径的圆形微球 灭菌即得 3 溶剂挥发法 液中干燥法 系指从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微球的方法 34 连续干燥法工艺流程 将材料溶解在易挥发的溶剂中 将药物溶解或分散在材料溶液中 加连续相及乳化剂制成乳状液 连续蒸发除去材料中的溶剂 分离得微球注意 1 材料的溶液与水不混容 用水做连续相 加入亲水性乳化剂 称水中干燥法2 材料的溶液与水混容 用液状石蜡做连续相 加入亲油性乳化剂 称油中干燥法 35 3 控制干燥速度 36 纳米粒 囊 概述 有天然或合成的高分子材料组成 粒径在10 100nm 可作为理想的静脉注射的药物载体 亦可供口服或其他途径 特点 1 组织透过性好2 靶向性好3 提高药物生物利用度和稳定性