利尿药及合成降血糖药物.ppt

第十章利尿药及合成降血糖药物 DiureticsandSyntheticHypoglycemicDrugs 从磺酰胺类化合物发展而来磺胺类利尿药磺胺类降血糖药 氢氯噻嗪 格列齐特 第一节口服降血糖药HypoglycemicDrugs 糖尿病是由于不同病因引起的胰岛素分泌不足或作用减低 导致碳水化合物 脂肪及蛋白质代谢异常 以慢性高血糖为主要表现的一组综合证 三多一少 多尿 多饮 多食 消瘦 分类 分类 一 原发性糖尿病 胰岛素依赖性糖尿病胰岛素治疗二 II型糖尿病 非胰岛素依赖性糖尿病NIDDM口服降糖药进行治疗 NIDDM发病机制 胰岛素分泌不足 胰岛素释放延迟 胰岛素外周组织作用损害 肝糖的产生 目前应用和在研的药物作用机制 改变营养物质在胃肠道的吸收 增加胰岛素分泌量和速度 抑制肝糖的产生 增加胰岛素敏感性 增加非胰岛素介导的糖代谢 口服降糖药分类 磺酰脲类非磺酰脲类双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增效剂糖尿病并发症治疗药物 磺酰脲类降糖药物的发现与发展 二战期间 1942年 用磺胺类药物治疗伤寒病时 病人出现低血糖反应 1955年 氨磺丁脲首先用作降糖药物 因骨髓抑制和肝毒性而停用 随后出现第一代安全性口服磺酰脲类降糖药 如甲苯磺丁脲 氯磺丁脲 醋酸己脲 70年代出现第二代口服磺酰脲类降糖药 如格列本脲 格列吡嗪 格列齐特等 80年代出现第三代口服磺酰脲类降糖药 如格列美脲 甲苯磺丁脲Tolbutamide 化学名 4 甲基 N 丁氨基 羧基 苯磺酰脲物理性质 本品为白色结晶或结晶性粉末 无臭 无味 易溶于丙酮或氯仿 溶于乙醇 几乎不溶于水 mp 126 130 化学性质 本品含磺酰脲结构 具有酸性 可溶于氢氧化钠溶液 可采用酸碱滴定法进行含量测定 0 1mol LNaOH液滴定本品中性乙醇液 2 本品脲结构不稳定 在酸性溶液中受热易水解 化学合成路线 正丁醇氯化 胺化 成盐后与对甲苯磺酰脲缩合 磺酰脲类降糖作用机制刺激胰岛素分泌 同时减少肝脏对胰岛素的清除 长期使用磺酰脲类还能改善外周组织胰岛素敏感性 增加胰岛素受体数量和增强胰岛素与其受体的结合 还能增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶的活性 减少肝糖的产生 磺酰脲类降糖作用机制 特异性抑制胰岛 细胞上的K ATP通道 使其关闭 细胞去极化 钾通道关闭 钾离子停止内流 钙通道打开 钙离子内流 促进胰岛素分泌 同类药物 第一代 苯环及脲基末端不同取代基导致药物作用强度及持续时间存在差别 苯环对位氯不易代谢失活 半衰期长 苯环对位羰基在肝脏还原为仲醇 降糖作用增强2 5倍 作用时间延长 苯环对位甲基二步氧化为羧基失活 代谢中间体羟基和甲氧基衍生物具有活性 作用时间延长 氯磺丙脲醋磺己脲妥拉磺脲 第二代口服降糖药 格列齐特格列波脲格列苯脲 结构特点 1 苯环磺酰脲对位引入较大侧链结构 2 脲基末端带有脂环或含氮脂环 3 脂环氧化失活 降糖作用更强 副作用更少 用量更少 第三代口服降糖药 特别适用于对其它药物无效的糖尿病人用量更小 安全更好 格列美脲 格列本脲Glibenclamide 化学名 N 2 4 环己氨基 羰基 氨基 磺酰基 苯基 乙基 2 甲氧基 5 氯苯甲酰胺 又名优降糖 物理性质 白色结晶性粉末 几乎无臭 无味 略溶于氯仿 微溶于甲醇或乙醇 不溶于水或乙醚 mp 170 174 熔融时分解 正常贮藏比较稳定 但对湿度比较敏感 作用机理 1 刺激胰腺胰岛b细胞分泌胰岛素 先决条件是胰岛b细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能 2 通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用 抑制肝糖原分解和糖原异生作用 使肝生成和输出葡萄糖减少 3 也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利用 可能主要通过受体后作用 因此 总的作用是降低空腹血糖和餐后血糖 药物相互作用 1 与酒精同服时 可以引起腹部绞痛 恶心 呕吐 头痛 面部潮红和低血糖 2 与b受体阻滞剂合用 可增加低血糖的危险 而且可掩盖低血糖的症状 如脉率增快 血压升高 小量用选择性b受体阻滞剂如阿替洛尔 atenolol 和美托洛尔 metoprolol 造成此种情况的可能性较小 3 氯霉素 胍乙啶 胰岛素 单胺氧化酶抑制剂 保泰松 羟保泰松 丙磺舒 水杨酸盐 磺胺类与本品同时用 可加强降血糖作用 4 肾上腺皮质激素 肾上腺素 苯妥英钠 噻嗪类利尿剂 甲状腺素可增加血糖水平 与本类药同用时 可能需增加本类药的用量 5 香豆素类抗凝剂与本类药同用时 最初彼此血浆浓度皆升高 但以后彼此血浆浓度皆减少 故需要调整两者的用量 双胍类降糖药物发现及发展情况1918年人们发现胍降糖作用 因毒性大而不能药用 20年代胍衍生物SynthalinA和SynthalinB 因毒性弱而用于临床 但因作用小 长期使用会引起肝损害 在30年代停用 50年代苯乙双胍的出现 本类药物得以发展 陆续出现二甲双胍和丁福明 二甲双胍是目前应用最广的双胍类化合物 双胍类降糖作用机制增加葡萄糖的无氧酵解和利用 增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢 减少肠道对葡萄糖的吸收 有利于降低餐后血糖 同时能抑制肝糖的产生和输出 有利于控制空腹血糖 并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和结合后作用 因此 双胍类降糖药成为肥胖伴胰岛素抵抗II型糖尿病病人的首选药物 盐酸二甲双胍MetforminHydrochloride 化学名 1 1 二甲基双胍盐酸盐物理性质 本品为白色结晶或晶性粉末 无臭 mp 220 225 易溶于水 溶于甲醇 微溶于乙醇 不溶于丙酮 乙醚和氯仿 化学性质 具有高于一般脂肪胺的强碱性 其pKa值为12 4 盐酸盐的1 水溶液pH为6 68 呈中性 盐酸二甲双胍水溶液呈氯化物的鉴别反应 盐酸二甲双胍水溶液加10 亚硝基铁氰化钠溶液 铁氰化钾试液 10 氢氧化钠溶液 3分钟内溶液呈红色 薄层色谱法检测 可能发生分子内重排 分解产生二甲基胍和氰胺 盐酸二甲双胍的合成 盐酸二甲双胍的体内代谢本品吸收快 半衰期短 1 5 2 8小时 很少在肝脏代谢 也不与血浆蛋白结合 几乎全部以原形由尿排出 故肾功能损害者禁用 老年人慎用副作用小 仅约20 有轻度胃肠道反应 由氯化二甲胺与双氰胺缩合而成 第二节利尿药 常作为抗高血压用药 尿液产生过程 肾小管重吸收 利尿药作用机理 原尿重吸收 按利尿药效能分类 高效利尿药 抑制髓袢升支粗段的髓质部和皮质部对Na Cl 的再吸收 干扰肾脏的稀释功能和浓缩功能 如呋塞米 速尿 中效利尿药 抑制髓袢升支粗段的皮质部和远曲小管前段对Na Cl 的再吸收 只影响肾脏的稀释功能 如氢氯噻嗪 低效利尿药 作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制剂和作用于远曲小管后段和皮质集合管 干扰Na 再吸收和K 分泌的保钾利尿药 如乙酰唑胺 按作用机制分类 1 渗透性利尿药 甘露醇2 碳酸酐酶抑制剂 乙酰唑胺3 髓袢升支利尿药 呋噻米 氢氯噻嗪4 保钾利尿药 螺内脂 利尿药作用部位 呋塞米Furossemide 化学名 2 2 呋喃甲基 氨基 5 氨磺酰基 4 氯苯甲酸 又名速尿 利尿磺胺 物理性质 白色或类白色结晶性粉末 无臭无味 易溶于二甲基甲酰胺 稍易溶于甲醇及丙酮 稍难溶于乙醇 难溶于乙醚 几乎不溶于水 mp 200 溶解于氢氧化钠试液中 遇光渐渐变色 化学性质 1 酸性 磺酰胺基和羧基pKa 3 9 2 本品的钠盐水溶液 加硫酸铜试液生成绿色铜盐沉淀 3 水解后产生芳伯胺基 可发生重氮偶合反应 药理作用 1 呋塞米等髓袢利尿药存在明显的剂量 效应关系 随着剂量加大 利尿效果明显增强 且药物剂量范围较大 本类药物主要通过抑制肾小管髓袢厚壁段对NaCl的主动重吸收 结果管腔液Na C1 浓度升高 而髓质间液Na Cl 浓度降低 使渗透压梯度差降低 肾小管浓缩功能下降 从而导致水 Na Cl 排泄增多 起效快 作用时间短 2 对血流动力学的影响 呋塞米能抑制前列腺素分解酶的活性 使前列腺素E2含量升高 从而具有扩张血管作用 扩张肾血管 降低肾血管阻力 使肾血流量尤其是肾皮质深部血流量增加 在呋塞米的利尿作用中具有重要意义 也是其用于预防急性肾功能衰竭的理论基础 化学合成路线 临床应用及不良反应 临床作用有效治疗心因性水肿 肝硬化引起的腹水和肾性浮肿 有温和的降血压作用 不良反应体液和电解质失衡 高尿酸症 胃肠道反应 氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide 化学名 6 氯 3 4 二氢 2H 1 2 4 苯并噻二嗪 7 磺酰胺 1 1 二氧化物 又名双氢克尿噻物理性质 本品为白色结晶 无臭 略带苦味 因磺酰基的吸电子效应 本品具有酸性 易溶于无机碱溶液 如氢氧化钠 氨水 有机碱和正丁醇 中性 酸性液中溶解度很小 难溶于醋酸 氯仿 乙酸乙酯 略溶于甲醇 乙醇 易溶于丙酮 化学性质 固体氢氯噻嗪室温贮存5年 未见发生显著降解 加热至230 2小时 仅见颜色略变黄色 其它物理性质无明显变化 岁日光稳定 但不能在强光下爆晒 磺酰基的吸电子性 使本品具有酸性 溶解于NaOH 氨水 有机碱和正丁胺 3 本品水溶液发生水解 生成6 氯 2 4 二磺酰胺基苯胺 该反应受温度和溶液pH值影响 水解产生的芳伯氨基 可以发生重氮化偶合反应 生成稳定的偶氮染料 作用与用途 主要抑制髓拌升支皮质部对Na 和C1 的再吸收 从而促进肾脏对氯化钠的排泄而产生利尿作用 为一中效利尿药 本品还有微弱的抑制碳酸酐酶的作用 因此尿中HCO3 丢失较轻 口服后1小时出现作用 约2小时达高峰 维持12一18小时 本品还有降压作用 并能增强其他降压药的降压作用 降压效应弱但确实 临床上作为基础降压药与其他降压药配伍应用 还有抗利尿作用 减少尿崩症病人的尿量 但疗效不及脑垂体后叶素 作用机制不详 体内代谢和药理作用本品很少经肝脏代谢 主要以原形从肾小管排泄 本品对碳酸酐酶抑制作用很弱 产生利尿作用主要是通过抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段对Na Cl 和水的再吸收而发挥作用 临床主要用于慢性心功能不全 远发性高血压病 尿崩症 高尿钙症和肾结石等 合成路线 构效关系 乙酰唑胺Acetazolamide 化学名 N 5 氨磺酰基 1 2 4 噻二唑 2 基 乙酰胺 醋唑磺胺 醋氨酰胺 DIAMOX物理性质 白色针状结晶或晶性粉末 mp 258 259 无臭 味微苦 易溶于碱性溶液如氨水 微溶于水和乙醇中 不溶于乙醚和氯仿 化学性质 本品磺酰氨基的氢离子能解离 呈现弱酸性 pKa值7 2 可形成钠盐并能与重金属盐形成沉淀 如与硝酸汞试液生成白色沉淀 本品与硫酸铜试液生成蓝绿色沉淀 本品与乙醇和硫酸共热 有乙酸乙酯特殊香味生成 药理作用碳酸酐酶将体内二氧化碳和水催化为碳酸 碳酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而促进钠离子的重吸收 当碳酸酐酶被抑制后 势必影响尿的pH值和离子成分 由此导致钠离子浓度增加 机体维持渗透压 也增加了排尿量 服用磺胺药物的母鸡产软壳蛋的原因 磺胺化合物抑制碳酸酐酶 导致碳酸生成受阻 蛋壳中碳酸钙不能形成 合成路线 主要作用为抑制体内的碳酸酐酶 使碳酸的形成减少 近曲及远曲肾小管处氢 钠离子的交换大为减慢 肾脏排出大量碱性尿 钠 钾 重碳酸离子的排出均增加 同时携带大量水分 产生利尿作用 口服30分钟后产生作用 持续时间8一12小时 利尿作用较弱 还能使房水的生成速度减慢 因而降低眼内压 用于轻度心脏性水肿 脑水肿 青光眼等 螺内酯Spironolactone 化学名 17 羟基 3 氧 7 孕甾 4 烯 21 羧酸 内酯 又名安体舒通 物理性质 略黄白色结晶粉末 mp 258 259 熔融时分解 有少许硫醇气味 有旋光性 比旋度 33 5 CHCl3 难溶于水易溶于氯仿 乙醇 化学性质 本品在空气中稳定 室温放置7天未见变色 降解在一般制剂中和纯品中很少见 46 放置5年 只有1 或更少的坎利酮生成 本品中加入一定量浓硫酸 呈现红色 并有硫化氢气体产生 颜色的产生与硫酸对甾核氧化而形成大的共轭体系有关 异烟肼与本品在甲酸溶液中反应生成可溶性黄色产物 本品在甲酸中和羟胺盐酸盐 三氧化铁反应产生红色络合物 坎利酮无此反应 药理作用 螺内酯代谢物坎利酮是其体内活性形式 螺内酯代谢物是盐皮质激素 如醛固酮 的完全拮抗剂 有抑制排钾和重吸收钠的作用 从而具有利尿作用 醛固酮的蛋白受体有两种构象形式 仅有一种构象能与醛固酮分子结合而有活性 螺内酯能与非活性构象形式的醛固酮受体键合 而阻止受体向活性构象翻转 从而抑制钠离子和氯离子的重吸收 同时大大减少水的重吸收 本品主要作用部位在远曲小管和集尿管 螺内酯的副作用 引起高血钾症 所以有时与固定量的氢氯噻嗪合用 抗雄性激素作用 引起阳痿和男性女性化 同时有微弱孕激素作用 导致妇女月经不调 在1 2位引入双键 可以降低对雄性激素 孕激素受体的亲和力 减少副作用 适应症 1 水肿性疾病与其他利尿药合用 治疗充血性水肿 肝硬化腹水 肾性水肿等水肿性疾病 其目的在于纠正上述疾病时伴发的继发性醛固酮分泌增多 并对抗其他利尿药的排钾作用 也用于特发性水肿的治疗 2 高