CVI-LM001I期临床试验计划及研究方案

注册分类：化学药品1.1类 资料项目编号：29国产药品注册申请资料资料项目名称：CVI-LM001片临床试验计划及研究方案产品名称：CVI-LM001片申报机构：西威埃医药技术(上海)有限公司地址：上海浦东张江高科技园区哈雷路898弄6号楼107室联系人：陶春梅联系电话13681688596申请日期：2013年12月资料撰写机构：北京佰荣泰华生物医药科技有限公司联系人：丛杰联系电话址：北京亦庄经济技术开发区科创十四街汇龙森科技园33号楼D幢D702CVI-LM001健康人单次给药和多次给药耐受性及药代动力学临床研究及高脂血症受试者随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究I期临床试验方案主要研究者：临床试验单位：样本分析单位：统计单位：申办单位：西威埃医药技术(上海)有限公司合同研究组织：北京佰荣泰华生物医药科技有限公司临床试验批件号：试验方案版本号：BT-CT-CVI-LM001-I-CTP-01目录缩略词表1试验方案摘要21研究背景81.1高脂血症81.2临床前药理学和毒理学研究82试验目的103试验设计103.1总体设计103.2试验流程113.3随机113.4盲法113.5平行对照113.6病例数113.7初始剂量113.8最大受试剂量123.9剂量递增123.10剂量限制性毒性（DLT）及最大耐受剂量（MTD）界定123.11剂量下调标准134受试者选择134.1入选标准134.2排除标准135试验用药物145.1药物名称和规格145.2合并用药145.3药物标签145.4药物编盲155.5药物保存155.6药物发放和回收166给药方法166.1 Ia期临床试验166.2 Ib期临床试验167临床观察项目167.1 Ia期临床试验167.2 Ib期临床试验178药代动力学评价178.1 生物样本采集178.2生物样本分析189疗效评价189.1主要评价指标189.2次要评价指标1810安全性评价和处理1910.1安全性指标1910.2不良事件1910.3严重不良事件2110.4不良事件的处理2111脱落病例2211.1脱落病例的判定2211.2脱落的原因2211.3脱落病例的处理2212剔除病例2212.1剔除的原因2212.2剔除病例的处理2213终止试验2313.1终止的原因2313.2终止试验的处理2314受试者管理2315数据管理2315.1病例报告表的填写与移交2315.2数据库的建立和数据的锁定2316统计分析2416.1统计分析数据集2416.2统计分析计划2417临床试验的质量控制和质量保证2517.1临床试验单位和研究人员2517.2临床监查2517.3临床稽查2518伦理学2518.1伦理委员会2518.2 GCP的指导2518.3知情同意书2518.4受试者信息保密2519试验管理2619.1伦理管理2619.2培训2619.3方案的偏离和违反2619.4数据跟踪与核实2719.5研究中心的替换2719.6研究中止和结束2720资料保存和信息使用2720.1资料的保存2720.2信息的使用2721各方承担的主要职责2821.1研究者的主要职责2821.2申办者的主要职责2822试验预期进度29参考文献34临床试验批件号：试验方案版本号：BT-CT-CVI-LM001-I-CTP-01缩略词表缩写词中文名缩写词中文名AE不良事件HDL-c高密度脂蛋白胆固醇ALB白蛋白HED人体等效剂量ALT丙氨酸氨基转换酶IBIL间接胆红素ALP碱性磷酸酶LDL-c低密度脂蛋白胆固醇ANOVA多因素方差分析LDLR低密度脂蛋白受体apoAI载脂蛋白AILEU尿白细胞apoB载脂蛋白BLp(a)脂蛋白(a)AST天门冬氨酸氨基转换酶MRSD最大推荐初始剂量BUN尿素氮MTD最大耐受量CK肌酸激酶NCI美国国立癌症研究院Cr肌酐NOAEL未见不良反应剂量CRF病例报告表PCSK9前蛋白转化酶枯草溶菌素9CTCAE不良事件通用术语标准PLT血小板DBIL直接胆红素PPS符合方案数据集DC白细胞分类PRO尿蛋白ECG心电图RBC红细胞ERY尿红细胞SAE严重不良事件FAS全分析数据集SS安全性数据集FBG空腹血糖TBIL总胆红素GCP药物临床试验质量管理规范TC总胆固醇GLB球蛋白TG甘油三酯GLU尿糖TP总蛋白HB血红蛋白WBC白细胞试验方案摘要试验名称CVI-LM001健康人单次给药和多次给药耐受性及药代动力学临床研究及高脂血症受试者随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究申办单位西威埃医药技术(上海)有限公司临床试验单位样本分析单位统计单位试验目的(1) 通过开放、剂量递增的I期临床试验，研究健康受试者对CVI-LM001单次给药和多次给药的耐受性，探索人体最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性; (2) 研究健康受试者接受不同剂量的CVI-LM001单次给药和多次给药后的药代动力学特征以及服药时点（空腹和餐后）对药代动力学参数的影响；(3) 通过随机、双盲、安慰剂平行组对照试验，研究高脂血症受试者接受不同剂量CVI-LM001多次给药后的临床疗效和安全性，为II期临床试验给药方案提供依据，同期研究本品在老年受试者的药代动力学特征。试验设计I期临床试验分为Ia期和Ib期两个阶段进行。Ia期临床试验为单中心、开放、剂量递增临床试验，分为单次给药剂量递增临床试验和多次给药剂量递增临床试验两部分。受试人群为健康人。单次给药试验设置50 mg、100 mg、150mg、225 mg、300 mg、400 mg、500 mg 7个剂量组，单次给药试验在各剂量组同期做药代动力学研究，其中50 mg剂量组采用随机双周期交叉设计，旨在考察空腹给药和餐后给药对药物代谢动力学参数的影响，为随后的受试者给药方式（空腹给药或餐后给药）提供依据。根据单次给药试验结果，设定低、中、高3个剂量组做多次给药试验，并同时在3个剂量组做药代动力学研究。根据Ia期临床试验的药代动力学参数中的消除半衰期确定Ib期试验的给药间隔时间（每日1次或每日2次）。根据Ia期多次给药试验的药物耐受性数据，确定低、中、高3个剂量作为Ib期剂量探索试验。Ib期临床试验为多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照组剂量探索试验。试验组设低、中、高3个剂量组，对照组为安慰剂1组。为观察本品在老年人体内的药代动力学特征，选择中剂量试验组60岁的受试者做药代动力学研究。试验用药试验药物：CVI-LM001片，25mg/片，100mg/片。对照药物：CVI-LM001模拟片。试验流程Ia期临床试验：健康受试者随机分配进入初始剂量100mg组，进行双周期交叉试验，完成耐受性观察和双周期药代动力学数据采集。每例受试者用药后观察1周。根据此项药代动力学数据检测结果，确定后续受试者服药方式（空腹给药或餐后给药）。健康受试者随机依次进入200mg、300 mg、400 mg、500 mg 4个剂量组接受单次给药耐受性和药代动力学试验。每例受试者用药后观察1周，前一组所有受试者完成试验后，下一组受试者才开始试验。根据单次给药试验结果，确定低、中、高3个剂量组。健康受试者随机依次进入低、中、高3个剂量组接受多次给药耐受性和药代动力学试验。每例受试者给药结束后观察1周。前一组所有受试者完成试验后，下一组受试者才开始试验。Ib期临床试验：受试者为高脂血症患者。受试者首先进入为期1周的导入期。在导入期，受试者接受安慰剂治疗。导入期末，受试者按照方案规定接受各项筛选。符合要求的受试者随机分配进入低、中、高剂量试验组或安慰剂对照组，接受为期4周的给药治疗，对受试者进行临床疗效和安全性评价。治疗结束后观察2周，完成各项检查后出组结束试验。病例数Ia期临床试验：32-48例，每剂量组4-6例；Ib期临床试验：80例，每组20例；受试者选择Ib期临床试验：入选标准(1) 年龄为18-65周岁，同一剂量组受试者年龄差距不超过10岁；(2)男女不限，男:女=1:1；(3) 体重在5095 kg范围内，体重指数在1930kg/m范围内；(4) 经过全面体检，身体健康，无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史，无显著的有临床意义的异常实验室检查结果；(5) 具有与医护人员正常交流的能力并能遵守医院和本次临床研究有关管理规定；(6) 自愿签署知情同意书的患者。排除标准(1) 有既往病史或目前存在明显的系统性疾病者，如心血管系统、呼吸系统、内分泌和代谢系统、泌尿系统、消化系统、血液系统、神经系统疾病或精神病学疾病；(2) 对试验药物过敏者，或有多种药物过敏史者，或有特异性反应史者；(3) 妊娠期、哺乳期以及不愿采取可靠避孕措施的育龄期女性；(4) 长期酗酒、吸毒或滥用药物以致影响试验结果评价者；(5) 入选前1个月内饮食、运动等生活习惯有显著变化者；(6) 入选前1个月内用过已知对主要脏器有损害的药物者；(7)除上述以外，研究者判断不适合参加本次临床试验的患者。Ib期临床试验：入选标准(1) 年龄为18-65周岁，性别不限；(2) 体重指数在1930 kg/m范围内；(3) 原发性高脂血症患者；(4)目前血液LDL-c水平为3.37mmol/L；(5)入选前1个月内未接受任何降脂治疗；(6) 自愿签署知情同意书的患者。排除标准(1) 既往有心绞痛、心肌梗死、急性冠状动脉综合征、心脏血运重建、心力衰竭、心律失常、外周血管疾病、脑卒中等疾病史；(2) 有中枢神经系统疾病者；(3) 高血压，且未控制或控制不佳；(4) 有糖尿病、黏液性水肿、甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能亢进等疾病；(5) 对试验药物过敏者，或有多种药物过敏史者，或有特异性反应史者；(7) 妊娠期、哺乳期以及不愿采取可靠避孕措施的育龄期女性；(8) 长期酗酒、吸毒或滥用药物以致影响试验结果评价者；(9)除上述以外，研究者判断不适合参加本次临床试验的患者。给药方法Ia期临床试验：单次给药组：口服CVI-LM001片1次, 空腹口服或饭后30分钟口服（根据药代双周期交叉试验结果而定）多次给药组：每日1次口服CVI-LM001片，连续口服1周。Ib期临床试验：CVI-LM001：口服CVI-LM001片，连续口服4周，每日1次口服或每日2次口服（根据Ia期药代试验结果而定）安慰剂组：口服CVI-LM001模拟片，连续口服4周，每日口服次数与CVI-LM001试验组相同。起始剂量和最大受试剂量选择依据以每次100mg作为起始剂量。CVI-LM001在大鼠和比格犬进行的重复给药毒性试验结果表明，大鼠长期口服给药的NOAEL为120mg/kg,按体表面积折算为人用剂量约19.2mg/kg，如以19.2mg/kg的1/10作为起始剂量，则起始剂量应为1.92mg/kg（约115mg）。比格犬长期口服给药的NOAEL为36mg/kg,按体表面积折算为人用剂量约19.5mg/kg，如以19.5mg/kg的1/10作为起始剂量，则起始剂量应为1.95mg/kg（约117mg）。高脂血症兔和金黄地鼠两个模型的有效剂量分别为30mg/kg和40mg/kg，按体表面积折算为人用剂量分别为9.6mg/kg（576mg）和5.2mg/kg（312mg）。由于CVI-LM001首次用于人体，为确保首次临床应用的安全性，综合考虑临床前药理学和毒理学研究结果，结合药物制剂规格，以100mg作为初始剂量既可以保证受试者的安全又有使受试者获益的可能。最大受试剂量选择依据：一般用动物在长期毒性试验中引起功能或脏器可逆性损害剂量的1/10作为估计的最大受试剂量。大鼠长期毒性试验结果表明，SD大鼠经口连续给予120 mg/kgCVI-LM001后可见轻微且可逆毒性反应；Beagle犬长期毒性试验结果表明，Beagle犬经口连续给予36 mg/kgCVI-LM001后未见明显异常。120 mg/kg的1/10是12 mg/kg（约720mg）。结合药物制剂规格，本次临床研究的最大受试剂量为每次725mg。剂量递增方法本研究采用改良的Modified Fibonacci剂量递增方法。起始剂量为100mg/次，以后各组剂量分别200mg/次、300mg/次、400mg/次、500mg/次（100%、50%、33%、25%）的次序依次递增给药。每组需要3例健康受试者，只有某剂量组无剂量限制性毒性出现，方可开始下一组试验，依此类推，直至患者出现DLT。如果某剂量组有1例出现DLT，该组需补加3人重试（此时该组总共6人），若补充的3人无DLT发生，则可进入下一组试验；若在补充的3人中有1人（含）以上或总共6人中有2人（含）以上发生了DLT，不得再继续进行剂量递增。同时，需另外征集3人进行前一组剂量的重新试验（方法依次类推）直至确定出最大耐受剂量（MTD），MTD剂量组需至少6人方可确认。如无DLT发生，完成最大受试剂量后也终止试验。剂量下调标准如果受试者口服CVI-LM001后出现了剂量限制性毒性，治疗将暂停并应提供受试者相应的支持治疗。在剂量递增阶段不允许剂量下调。如果受试者因为非剂量限制性毒性而未完成7天服药，则应按计划做相应的补充。Ib期试验的患者，如果出现3级或4级的毒性或者患者不能耐受的毒性，14天内缓解或恢复至NCI CTC V4.03 0级或1级或基线水平，研究者判断继续治疗能够给患者带来获益，则允许进行一次剂量下调，即以前一组剂量水平对该患者进行治疗。如果在剂量限制性毒性出现的14天内不能缓解或恢复至NCI CTC V4.03 0级或1级水平，则该受试者须退出本研究。剂量限制性毒性（DLT）指在用药治疗过程中引起的相关毒性，其严重程度在临床上常常难以接受，限制了药物剂量的进一步递增。按照国内国际通用的NCI CTC V4.03毒性评价标准，剂量限制性毒性（DLT）通常是指非血液毒性的严重程度已达到3级或以上的毒性。但是疲劳、恶心、呕吐、腹泻、便秘、疼痛、以及高血压等症状虽达到3级但临床可用药控制则可不认为是剂量限制性毒性。最大耐受剂量（MTD）的界定最大耐受剂量（MTD）通常是指在小于或等于1/6的受试者出现DLT的最大剂量。临床观察项目Ia期临床试验：观察指标在试验开始前3日内完成受试者人口学资料、病史和用药史等信息采集，并进行有关临床检查。(1) 生命体征和体格检查完整的生命体征检查应包括脉搏、血压、呼吸频率、体温等的检查；完整的体格检查应至少包括身高、体重、皮肤、淋巴结、头颈、五官、胸部、心脏和血管、肺、腹部、脊柱和四肢、淋巴系统、神经系统等的检查。(2) 实验室检查I. 血常规检查应包括WBC及DC、RBC、HB、PLT；II. 尿常规检查应包括PRO、GLU、ERY、LEU；III. 血液生化检查应包括ALT、AST、ALP、TP、ALB、GLB、TBIL、DBIL、IBIL、BUN、Cr、FBG、CK；IV. 血脂检查应包括TC、TG、HDL-c、LDL-c、apoAI、apoB、Lp(a)；V. 血液电解质检查应包括K+、Na+、Cl-。(3) 心电图检查心电图（ECG）检查为常规12导联心电图检查。(4) 尿妊娠试验采用市售尿妊娠检测试纸检测尿中是否含有一定量人绒毛膜促性腺激素。(5) 血清梅毒试验及HIV检测单次给药观察时间及频次(1) 生命体征：入组前，用药当日，停药后1周；(2) 体格检查：入组前，用药当日，停药后1周；(3) 实验室检查：入组前，用药当日，停药后1周；(4) 心电图检查：入组前，用药当日，停药后1周(5) 尿妊娠试验：入组前；(5) 血清梅毒试验及HIV检测：入组前；多次次给药观察时间及频次(1) 生命体征：入组前，停药当日，停药后1周；(2) 体格检查：入组前，停药当日，停药后1周；(3) 实验室检查：入组前，停药当日，停药后1周；(4) 心电图检查：入组前，试验期间每日1次，停药后1周(5) 尿妊娠试验：入组前；(5) 血清梅毒试验及HIV检测：入组前；Ib期临床试验：观察指标(1) 生命体征和体格检查(2) 实验室检查I. 血常规检查应包括WBC及DC、RBC、HB、PLT；II. 尿常规检查应包括PRO、GLU、ERY、LEU；III. 血液生化检查应包括ALT、AST、ALP、TP、ALB、GLB、TBIL、DBIL、IBIL、BUN、Cr、FBG、CK；IV. 血脂检查应包括TC、TG、HDL-c、LDL-c；V. 血液电解质检查应包括K+、Na+、Cl-；VI. 肾上腺素与去甲肾上腺素（限女性受试者）；VII. 游离PCSK9。(3) 心电图检查(4) 尿妊娠试验观察时间及频次(1)生命体征：入组前，用药期间每周1次，停药后2周；(2) 体格检查：入组前，用药期间每周1次，停药后2周；(3) 实验室检查：入组前，用药期间每周1次，停药后2周；(4) 心电图检查：入组前，用药期间每周1次，停药后2周(5) 尿妊娠试验：入组前及停药后2周；药代动力学研究Ia期试验单次给药采样：服药后0（给药前）、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、20、24、30h小时进行血样采集；做粪便和尿样采集。Ia期试验多次给药采样：服药前0时刻及第7天服药后0（给药前）、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、20、24、30h小时进行血样采集；第4、5、6日给药前采集血样，以测定血药谷浓度。做粪便和尿样采集。Ib期试验中剂量组采样：血液样本采样点为第1日和第28日给药的0（给药前）、给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、20、24、30h。第25、26、27日给药前采集血样，以测定血药谷浓度。检测指标：(1) 血药浓度时间曲线。(2) 药代动力学参数：AUC0t、AUC0、Cmax、Tmax、t1/2、F、CL、Vd。(3) 尿样和粪样检测。疗效评价指标主要评价指标LDL-c：与基线相比LDL-c的变化。次要评价指标(1) TG：与基线相比TG的变化。(2) TC：与基线相比TC的变化。(3) HDL-c：与基线相比HDL-c的变化。(4) apoAI：与基线相比apoAI的变化。(5) apoB：与基线相比apoB的变化。(6) Lp(a)：与基线相比Lp(a)的变化。(7) 游离PCSK9：与基线相比游离PCSK9的变化。安全性评价指标(1) 研究者在试验过程中观察到的和病人报告的试验相关不良事件；(2) 治疗前后生命体征和体格检查有临床意义的变化；(3) 治疗前后实验室检查值有临床意义的变化；(4) 治疗前后心电图的变化。统计分析计量资料的描述将计算均数、标准差、中位数、最小值、最大值。计数资料的描述用各分类的例数及百分数。所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。试验期限整个试验预期18个月内完成。1研究背景1.1高脂血症高脂血症是一类较常见的疾病，其临床分型主要包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型高脂血症和低高密度脂蛋白血症等四种类型。根据疾病产生的根源又可分为原发性和继发性高脂血症。其中继发性高脂血症是由于全身性疾病所引起。只占高脂血症的很少的一部分。绝大部分的高脂血症是原发性高脂血症，其病因主要包括饮食生活习惯等环境因素和遗传基因异常或者缺陷等。2004年由国家卫生部、科技部和国家统计局开展的中国居民营养与健康状况调查显示，全国血脂异常患者数也上升到1.6亿人，其中40%患者服用降血脂药。此外，还有上百万冠心病、脂肪肝、糖尿病等患者，也需要降血脂治疗。目前临床用于治疗高脂血症的药物有多种。根据化学结构和主要作用机理，目前调节血脂药主要归纳为五大类：羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)原酶抑制剂（他汀类），苯氧芳酸类（贝特类），烟酸类，胆酸络合剂类，多不饱和脂肪酸类等。在我国市场占有率最大的类别是他汀类和贝特类，其他类别的药物应用相对较少。临床常用他汀类药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。他汀类降脂作用的机制是抑制细胞内胆固醇合成的限速酶，即HMG-CoA还原酶，造成细胞内游离胆固醇减少，并反馈性上调细胞表面LDL受体的表达，从而使细胞LDL受体数目增多及活性增强，加速了循环血液中VLDL残粒(或IDL)和LDL的清除。临床常用贝特类药物包括非诺贝特、吉非罗齐、苯扎贝特。贝特类降脂作用的机制是增强脂蛋白脂酶的活性，加速VLDL分解代谢，并抑制肝脏中VLDL的合成和分泌。1.2临床前药理学和毒理学研究CVI公司首次从不同来源的紫堇属植物的根部提取得到了新型降血脂单体化合物，并对这些化合物进行了结构改造；通过对几百种化合物的筛选分析，最终获得了具有自主知识产权的新药CVI-LM001。CVI-LM001在动物实验中显示出良好的降TC、TG同时又升HDL-c的效果，并且无明显不良反应。1.2.1临床前药理学研究(1) 临床前主要药效学I. CVI-LM001对外源性高脂血症兔的降血脂试验日本大耳白兔连续饲喂高脂饲料，建立兔外源性高脂血症模型。试验分为5组：模型对照组（10mLkg-10.5%西黄蓍胶）、低剂量组（30mgkg-1 CVI-LM001）、中剂量组（60mgkg-1 CVI-LM001）、高剂量组（120mgkg-1 CVI-LM001）和阳性对照组（2.5mgkg-1阿托伐他汀），另取饲喂普通饲料的日本大耳白兔作为正常对照组（10mLkg-10.5%西黄蓍胶）。各组每日一次经口灌胃给予相应的药物，连续给药4周。给予30mgkg-1、60mgkg-1、120mgkg-1 CVI-LM001可不同程度地降低高脂血症兔血浆TC、LDL-c，降低TC/HDL-c比值和动脉硬化指数AI，具有明显的降血脂作用，可有效降低动脉粥样硬化的风险；同时，可改善高脂血症兔的轻度脂肪肝。CVI-LM001降血脂作用效果与剂量和给药时间有一定的相关性。IICVI-LM001对金黄地鼠高脂血症模型的降血脂试验金黄地鼠连续饲喂高脂饲料，建立高脂血症金黄地鼠模型。试验分为5组：模型对照组（10mLkg-10.5%西黄蓍胶）、低剂量组（40mgkg-1 CVI-LM001）、中剂量组（80mgkg-1 CVI-LM001）、高剂量组（160mgkg-1 CVI-LM001）和阳性对照组（100mgkg-1非诺贝特），另取饲喂普通饲料的金黄地鼠作为正常对照组（10mLkg-10.5%西黄蓍胶）。各组每日一次经口灌胃给予相应的药物，连续给药4周。给予40、80、160mgkg-1 CVI-LM001可显著降低高脂血症金黄地鼠血清TC、TG、LDL-c水平，提高血清HDL-c水平，降低TC/HDL-c比值和动脉硬化指数AI，能降低动脉粥样硬化的风险；同时，可降低高脂血症金黄地鼠血清GLU水平和减少肝脏的脂质沉积。CVI-LM001降血脂作用效果与给药剂量有一定的相关性。(2)非临床药代动力学吸收：CVI-LM001在大鼠体内血浆浓度达峰时间Tmax平均为5.38.5h；雄性大鼠单次灌胃给予40、80和160mg/kg CVI-LM001后的绝对生物利用度分别为5.45%、5.60%和23.8%；雌性大鼠单次灌胃给予40、80和160 mg/kg CVI-LM001后的绝对生物利用度分别为25.2%、22.3%和25.1%。CVI-LM001在犬体内的血浆浓度达峰时间Tmax约为0.251h；食物对比格犬吸收的药动学参数有明显影响，单次空腹灌胃给予40mg/kg CVI-LM001后的绝对生物利用度分别为8.3%，进食后灌胃给予40 mg/kgCVI-LM001后的绝对生物利用度为60.2%。分布：CVI-LM001在大鼠体内表观分布容积Vss为9.5L/h/kg，主要分布消化道、肾上腺、肝、脂肪、胰腺和卵巢等，且能透过血脑屏障；血浆蛋白结合率为66.1%。CVI-LM001在犬体内Vss为19.1L/kg，在2080mg/kg剂量范围，血浆蛋白结合率为41.0%。清除：CVI-LM001在大鼠体内血浆清除率CL为2.52L/h/kg（雄性）和1.33 L/h/kg（雌性），血浆消除半衰期t1/2约为3.667.45h（雄性）和6.0811.3 h（雌性）；主要代谢物为O-单去甲基代谢物M1和M2。灌胃给药后，主要以原形药物和代谢物（M1、M2和M1-2）形式经粪排出，给药后0-96h内，粪样中原形药物和代谢物总体累积排泄量占给药剂量的72.9%，尿中总体累积排泄量占给药剂量的不足0.5%；在犬体内CVI-LM001血浆清除率CL为1.26L/h/kg，主要代谢产物为O-去甲基代谢物M1。1.2.2临床前毒理学研究(1) 安全药理学：清醒SD大鼠单次经口给予CVI-LM001对呼吸系统和中枢神经系统均无影响，未观察到损害作用剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）均为480 mg/kg。清醒Beagle犬单次经口给予CVI-LM001对心血管系统无影响，NOAEL为480 mg/kg。(2) 急性毒性：SD大鼠单次经口给予CVI-LM001，动物未见明显异常，最大耐受剂量为2000 mg/kg；Bagle犬两次（间隔约4h）经口给予CVI-LM001，剂量为1000 mg/kg时，动物未见明显异常，剂量为1500 mg/kg时，动物的主要征状为摄食量减少；剂量为2000 mg/kg时，动物的主要征状为呕吐（雌性）、腹泻（稀便，雄性）和摄食量减少，上述征状于给药后的第2或3天可恢复，最大耐受剂量为2000 mg/kg。(3) 长期毒性：SD大鼠经口给予CVI-LM001连续四周恢复期四周的长期毒性试验结果显示，雌性动物最小有害作用的剂量（LOAEL）为120 mg/kg，雄性动物NOAEL为240 mg/kg。Beagle犬经口灌胃给予CVI-LM001四周恢复期四周的长期毒性试验结果显示，NOAEL为750 mg/kg。(4) 遗传毒性：有或无代谢活化系统时，CVI-LM001对组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌TA97a、TA98、TA100、TA102和TA1535均无潜在致突变性。ICR小鼠经口给予2000 mg/kg CVI-LM001时未观察到骨髓嗜多染红细胞微核率显著增加，CVI-LM001小鼠微核试验结果为阴性。有及无代谢活化系统的条件下，均未发现CVI-LM001可诱导中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL细胞）染色体结构畸变。综合上述三个试验结果，CVI-LM001无遗传毒性。(5) 生殖毒性：SD大鼠经口给予CVI-LM001，进行生育力和早期胚胎发育毒性试验。雄鼠720 mg/kg组3例（3/25例）雄性动物睾丸生精上皮细胞空泡化、精子形成障碍（轻微轻度）或伴多核巨细胞出现、间质细胞增多（轻微轻度）以及附睾管内精子减少（轻微轻度），该剂量可能会对受试动物睾丸的生精功能产生一定的影响；雌鼠720 mg/kg组黄体数显著低于0 mg/kg组，其它剖宫参数未见显著改变，该变化可能与供试品相关；各组雌鼠的交配参数、动情周期和生育率等指标均未见显著改变。CVI-LM001对亲代雄性和雌性SD大鼠的NOAEL为240 mg/kg，CVI-LM001对雄性和雌性SD大鼠生育力和早期胚胎发育的NOAEL为240 mg/kg。总的来说，CVI-LM001总体安全性较好，没有出现严重的毒性反应，试验中出现的毒性损伤均为可逆伤害。目前，国际上还没有CVI-LM001的同类或相似药物上市用于治疗高脂血症。CVI-LM001属于我国药品注册分类中化学药1.1类。现拟开展CVI-LM001用于治疗高脂血症的I期临床试验，以探明CVI-LM001在人体内的安全性和药代动力学特点，为开展后续临床研究奠定基础。2试验目的 (1) 通过开放、剂量递增的I期临床试验，研究健康受试者对CVI-LM001单次给药和多次给药的耐受性，探索人体最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性; (2) 研究健康受试者接受不同剂量的CVI-LM001单次给药和多次给药后的药物代谢动力学特征以及服药时间（空腹和餐后）对药物代谢动力学参数的影响；(3) 通过随机、双盲、安慰剂对照试验，研究高脂血症受试者接受不同剂量CVI-LM001多次给药后的临床疗效和安全性，为II期临床试验给药方案提供依据，同期研究本品在老年受试者的药物代谢动力学特征。3试验设计3.1总体设计I期临床试验分为Ia期和Ib期两个阶段进行。Ia期临床试验为单中心、开放、剂量递增临床试验，分为单次给药剂量递增临床试验和多次给药剂量递增临床试验两部分。受试人群为健康人。单次给药试验设置100 mg、200mg、300 mg、400 mg、500 mg 5个剂量组，单次给药试验在各剂量组同期做药代动力学研究，其中100 mg剂量组采用随机双周期交叉设计，旨在考察空腹给药和餐后给药对药物代谢动力学参数的影响，为随后的受试者给药方式（空腹给药或餐后给药）提供依据。根据单次给药试验结果，设定低、中、高3个剂量组做多次给药试验，并同时在3个剂量组做药代动力学研究。根据Ia期临床试验的药代动力学参数中的消除半衰期确定Ib期试验的给药间隔时间（每日1次或每日2次）。根据Ia期多次给药试验的药物耐受性数据，确定低、中、高3个剂量作为Ib期剂量探索试验。Ib期临床试验为多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照组剂量探索试验。试验组设低、中、高3个剂量组，对照组为安慰剂1组。为观察本品在老年人体内的药代动力学特征，选择中剂量试验组做药代动力学研究。3.2试验流程3.2.1 Ia期临床试验健康受试者随机分配进入初始剂量50mg组，进行双周期交叉试验，完成耐受性观察和双周期药代动力学数据采集。每例受试者用药后观察1周。根据此项药代动力学数据检测结果，确定后续受试者服药方式（空腹给药或餐后给药）。健康受试者随机依次进入100 mg、150 mg、225mg、300 mg、400 mg、500 mg 6个剂量组接受单次给药耐受性和药代动力学试验。每例受试者用药后观察1周，前一组所有受试者完成试验后，下一组受试者才开始试验。根据单次给药试验结果，确定低、中、高3个剂量组。健康受试者随机依次进入低、中、高3个剂量组接受多次给药耐受性和药代动力学试验。每例受试者给药结束后观察1周。前一组所有受试者完成试验后，下一组受试者才开始试验。3.2.2 Ib期临床试验高脂血症受试者进入为期1周的导入期。在导入期，受试者接受安慰剂治疗。导入期末，受试者按照方案规定接受各项筛选。符合要求的受试者随机分配进入低、中、高剂量试验组或安慰剂对照组，接受为期4周的给药治疗，对受试者进行临床疗效和安全性评价。治疗结束后观察2周，完成各项检查后出组结束试验。3.3随机本次临床研究采用按研究中心分层分段的区组随机方法，随机分配各个中心的编号和药物编号。按照参加单位的病例分配数及随机比例，由统计人员使用SAS统计软件产生随机数字分组表，得到各中心的随机编码（包括中心编号以及药物编号）。随机数字分组表封存为盲底，交由主要研究单位及申办方分别妥善保管。3.4盲法本次临床研究使用双盲技术，所有的试验药和对照药均采用相同的外包装，并依据随机数字重新进行包装和编盲。由与本次试验数据管理和统计分析无关的生物统计学家在计算机上采用统计软件包产生随机编码，所选择的区组（block）长度和随机初值种子参数等作为保密数据一起密封在盲底中。编盲后统计单位的编盲人员向申办单位移交密封盲底，包括根据随机号制作的一级盲底和二级盲底。盲底一式两份，分别单独密封，由本次试验组长单位药物临床试验基地和申办单位分别妥善保存，双方均不得随意拆阅或破损盲底。双盲试验失效规定：盲底泄露或应急信件拆阅率超过20%。3.5平行对照本次临床研究以CVI-LM001模拟片为安慰剂进行平行对照。CVI-LM001模拟片除不含CVI-LM001外，其他成分均与CVI-LM001片一致。3.6病例数根据药品注册管理办法及其他相关法规要求，结合统计学要求，本次临床研究计划Ia期临床试验入组32-48例，每剂量组4-6例； Ib期临床试验入组80例，每组20例。最终入选和完成的受试者数量以本次临床研究结束时实际入选和完成的受试者数量为准。3.7初始剂量初始剂量估算方法：根据毒理学试验中未见不良反应剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL），通过标准系数计算出人体等效剂量(Human Equivalent Dose，HED)，再用HED除以安全系数(通常为10)便可得到在健康成人的最大推荐初始剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD）。根据动物试验模型中的药理活性剂量，换算得到人体药理活性剂量。两个数据进行比较，如果药理学HED低于MRSD，基于实际的或科学的原因而降低临床起始剂量是恰当的。综合考虑得到最终用于首次人体临床研究的MRSD。根据CVI-LM001的临床前毒理学研究资料，大鼠长期毒性试验结果表明，SD大鼠经口连续给予120 mg/kgCVI-LM001后可见轻微且可逆毒性反应；Beagle犬长期毒性试验结果表明，Beagle犬经口连续给予36 mg/kgCVI-LM001后未见明显异常。根据毒性研究结果推算出的HED分别为19.2mg/kg、19.5mg/kg，取其中最低的HED推算出MRSD是1.92mg/kg（约115mg）。根据CVI-LM001的临床前体内药效学研究资料，CVI-LM001用于高脂血症兔和金黄地鼠两个模型的有效剂量分别为30mg/kg和40mg/kg。根据体内药效学研究结果推算出的HED分别为9.6mg/kg（约576mg）和5.2mg/kg（约312mg），均高于MRSD。由于CVI-LM001首次用于人体，为确保首次临床应用的安全性，综合考虑临床前药理学和毒理学研究结果，结合药物制剂规格，以100mg作为初始剂量可以保障受试者的安全。3.8最大受试剂量最大受试剂量的确定原则：一般用动物在长期毒性试验中引起功能或脏器可逆性损害剂量的1/10作为估计的最大受试剂量，或根据同类药品的临床最大受试剂量作出估计。根据CVI-LM001的临床前毒理学研究资料，大鼠长期毒性试验结果表明，SD大鼠经口连续给予120 mg/kgCVI-LM001后可见轻微且可逆毒性反应；Beagle犬长期毒性试验结果表明，Beagle犬经口连续给予36 mg/kgCVI-LM001后未见明显异常。120 mg/kg的1/10是12 mg/kg（约720mg）。结合药物制剂规格，本次临床研究的最大受试剂量为725mg。3.9剂量递增本研究采用改良的Modified Fibonacci剂量递增方法。起始剂量为50mg/次，以后各组剂量分别100 mg、150 mg、225mg、300 mg、400 mg、500 mg（100%、50%、50%、33%、33%、25%）的次序依次递增给药（见表1）。每组需要4例健康受试者，只有某剂量组无剂量限制性毒性出现，方可开始下一组试验，依此类推，直至患者出现DLT。如果某剂量组有1例出现DLT，该组需补加4人重试（此时该组总共8人），若补充的4人无DLT发生，则可进入下一组试验；若在补充的4人中有1人（含）以上或总共8人中有2人（含）以上发生了DLT，不得再继续进行剂量递增。同时，需另外征集4人进行前一组剂量的重新试验（方法依次类推）直至确定出最大耐受剂量（MTD），MTD剂量组需至少6人方可确认。如无DLT发生，完成最大受试剂量后也终止试验。表1 单次给药剂量递增组别ABCDEFG递增比例起始量100%50%50%33%33%25%CVI-LM001(mg)50100150225300400500受试者数(例)4-64-64-64-64-64-64-63.10剂量限制性毒性（DLT）及最大耐受剂量（MTD）界定如果受试者口服CVI-LM001后出现了剂量限制性毒性，治疗将暂停并应提供受试者相应的支持治疗。在剂量递增阶段不允许剂量下调。如果受试者因为非剂量限制性毒性而未完成7天服药，则应按计划做相应的补充。Ib期试验的患者，如果出现3级或4级的毒性或者患者不能耐受的毒性，14天内缓解或恢复至NCI CTC V4.03 0级或1级或基线水平，研究者判断继续治疗能够给患者带来获益，则允许进行一次剂量下调，即以前一组剂量水平对该患者进行治疗。如果在剂量限制性毒性出现的14天内不能缓解或恢复至NCI CTC V4.03 0级或1级水平，则该受试者须退出本研究。最大耐受剂量（MTD）通常是指在小于或等于1/6的受试者出现DLT的最大剂量。3.11剂量下调标准如果受试者口服CVI-LM001后出现了剂量限制性毒性，治疗将暂停并应提供受试者相应的支持治疗。在剂量递增阶段不允许剂量下调。如果受试者因为非剂量限制性毒性而未完成7天服药，则应按计划做相应的补充。Ib期试验的患者，如果出现3级或4级的毒性或者患者不能耐受的毒性，14天内缓解或恢复至NCI CTC V4.03 0级或1级或基线水平，研究者判断继续治疗能够给患者带来获益，则允许进行一次剂量下调，即以前一组剂量水平对该患者进行治疗。如果在剂量限制性毒性出现的14天内不能缓解或恢复至NCI CTC V4.03 0级或1级水平，则该受试者须退出本研究。4受试者选择4.1入选标准4.1.1 Ia期临床试验(1) 年龄为18-65周岁，同批受试者年龄差距不超过10岁；(2) 性别不限，男:女=1:1；(3) 体重在5095kg范围内，体重指数在1930kg/m范围内；(4) 经过全面体检，身体健康，无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史，无显著的有临床意义的异常实验室检查结果；(5) 具有与医护人员正常交流的能力并能遵守医院和本次临床研究有关管理规定；(6) 自愿签署知情同意书的患者。4.1.2 Ib期临床试验(1) 年龄为18-65周岁，性别不限；(2) 体重指数在1930kg/m范围内；(3) 原发性高脂血症患者；(4)目前血液LDL-c水平为3.37mmol/L；(5)入选前1个月内未接受任何降脂治疗；(6) 自愿签署知情同意书的患者。4.2排除标准4.2.1 Ia期临床试验(1) 有既往病史或目前存在明显的系统性疾病者，如心血管系统、呼吸系统、内分泌和代谢系统、泌尿系统、消化系统、血液系统、神经系统疾病或精神病学疾病；(2) 对试验药物过敏者，或有多种药物过敏史者，或有特异性反应史者；(3) 妊娠期、哺乳期以及不愿采取可靠避孕措施的育龄期女性；(4) 长期酗酒、吸毒或滥用药物以致影响试验结果评价者；(5) 入选前1个月内饮食、运动等生活习惯有显著变化者；(6) 入选前1个月内用过已知对主要脏器有损害的药物者；(7)除上述以外，研究者判断不适合参加本次临床试验的患者。4.2.2 Ib期临床试验(1)既往有心绞痛、心肌梗死、急性冠状动脉综合征、心脏血运重建、心力衰竭、心律失常、外周血管疾病、脑卒中等疾病史；(2)有中枢神经系统疾病者；(3) 高血压，且未控制或控制不佳；(4) 有糖尿病、黏液性水肿、甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能亢进等疾病；(5) 对试验药物过敏者，或有多种药物过敏史者，或有特异性反应史者；(6) 妊娠期、哺乳期以及不愿采取可靠避孕措施的育龄期女性；(7) 长期酗酒、吸毒或滥用药物以致影响试验结果评价者；(8) 除上述以外，研究者判断不适合参加本次临床试验的患者。5试验用药物5.1药物名称和规格5.1.1试验药物CVI-LM001片；规格：25 mg/片，100mg/片；保存条件：常温干燥避光保存。5.1.2对照药物CVI-LM001模拟片（不含CVI-LM001）；保存条件：常温干燥避光保存。上述试验用药物由西威埃医药技术(上海)有限公司向临床研究单位统一提供，用于本次临床试验。5.2合并用药本次临床研究期间，除试验用药物外，禁止使用其它降血脂药物或治疗，包括具有降血脂作用的中药、其他处于研究中的降血脂药物以及可能影响血脂水平的药物（如利尿剂、受体阻滞剂、糖皮质激素等）和治疗（如输血）。本次临床研究期间，研究者可以对受试者进行以缓解不良反应或伴随症状为目的的支持治疗或药物治疗。除此以外，试验期间必须加用其它药物治疗或进行其它治疗时，必须事先