难治性肺炎支原体肺炎的发病机制.pdf

书书书 专家论坛 作者简介 辛德莉 女 主任医师 教授 硕士学位 研究方向为呼吸系统 疾病 电子信箱 xindl48 sina com DOI 10 3969 j issn 1003 515X 2012 04 001 难治性肺炎支原体肺炎的发病机制 辛德莉 马红秋 首都医科大学附属北京友谊医院 热带医学研究所 北京 100050 Mechanisms of Refractory Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia XIN De li MA Hong qiu Institute of Tropical Medicine Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University Beijing 100050 China 摘要 难治性肺炎支原体肺炎通常指经大环内酯类抗生素治疗效果不佳 单用大环内酯类抗生素治疗 1 周左右病情未见好 转 病情重 除严重肺部病变外还合并肺外多系统并发症 病程长 一般认为 3 周或 4 周 甚至迁延不愈的肺炎支原体肺炎 其发病原因主要涉及肺炎支原体对大环内酯类抗生素耐药 患儿机体免疫异常 病程中合并其他病原感染及患儿基础疾患等因素 实用儿科临床杂志 2012 27 4 233 234 关键词 难治性肺炎支原体肺炎 耐药 免疫机制 中图分类号 R725 6文献标识码 A 文章编号 1003 515X 2012 04 0233 02 肺炎支原体 MP 是儿童和青少年呼吸道感染的常 见病原 儿童社区获得性肺炎管理指南 试行 中指 出 MP 是 5 15 岁儿童社区获得性肺炎 CAP 的常见病 原 占 10 30 1 肺炎支原体肺炎 MPP 易复发或 迁延不愈 重症病例还可合并肺外组织 器官病变 对儿 童健康危害严重 近年来临床 MPP 难治或重症病例有 增多趋势 难治性肺炎支原体肺炎 RMPP 尚无统一确 切定义 通常指经大环内酯类抗生素治疗效果不佳 单用 大环内酯类抗生素治疗 1 周左右病情未见好转 病情重 除严重肺部病变外还合并肺外多系统并发症 病程长 一般认为 3 周或 4 周 甚至迁延不愈的 MPP 2 其 发病原因主要涉及 MP 对大环内酯类抗生素耐药 患儿 机体免疫功能异常 病程中合并其他病原感染及患儿基 础疾患等因素 1MP 的耐药现状 2001 年自日本首次从临床分离到对大环内酯类抗生 素耐药的 MP 后 3 中国 法国 美国 德国等相继报道了 在儿童及成人临床标本中分离得到对大环内酯类抗生素 耐药的 MP 菌株 4 6 其中在欧洲 德国的研究显示其 MP 耐药率约为 3 0 5 法国约为 9 8 6 在亚洲 日本 的一项研究显示从 2002 2006 年 MP 的耐药率从 5 增 至 30 以上 7 中国有报道住院儿童 MP 耐 药率 80 4 成人耐药率约为 69 8 耐药机制主要是核糖 体大亚基的 23S rRNA 的编码基因突变和核糖体大亚基 蛋白 L4 L22 编码的基因突变 其中 23S rRNA 结构域 V 区的 2 063 位和 2 064 位的点突变占主导地位 并且耐药 株存在大环内酯类药物的交叉耐药 4 9 目前对 MP 耐 药主要集中在呼吸道感染病例上 Morozumi 等 10 对 MPP 的临床观察显示 使用大环内酯类抗生素治疗敏感 株引起的 MPP 其热程为 1 6 0 8 d 而耐药株为 4 1 2 3 d 咳嗽症状的持续时间 敏感株为 7 0 d 耐 药株为 11 4 d Matsubara 等 11 观察大环内酯类抗生素 的疗效 MP 敏感株有效率为 91 5 耐药株有效率为 22 7 国内对 MPP 儿童研究结果显示 MP 耐药株引 起肺炎的热程 9 63 4 32 d 较敏感株 7 44 4 74 d 长 P 0 024 MP 耐药株引起的肺炎的病程 17 5 0 5 23 d 较敏感株 15 04 5 22 d 长 P 0 015 MP 耐药株引起的肺炎住院时间 11 05 3 65 d 较敏感株 8 96 2 69 d 长 P 0 047 12 张忠浩等 13 对 24 例耐药性 MPP 观察 发现 19 例出现肺 外并发症 Cao 等 8 报道 MP 感染在成人 CAP 约占 20 大环内类抗生素治疗 MP 感染 用药后耐药 MP 感 染者发热时间为 2 5 d 敏感 MP 感染者为1 75 4 00 d P 0 04 耐药 MP 感染者抗生素疗程为 7 12 d 敏感 MP 感染者为 6 11 d P 0 032 因此 耐药 MP 引起 的肺炎发热时间长 病程长 并发症多 RMPP 或重症 MPP 增多可能与 MP 出现耐药有关 2免疫功能紊乱 MP 侵入机体后 机体多种非特异防御机制共同抵抗 MP 的定居 如分泌抑制物 补体及吞噬细胞 电镜下可 见中性粒细胞表面有支原体黏附 并能吞噬 MP 但吞噬 泡中 MP 仍有活性 MP 感染初期 支气管分泌物中补体 成分 C1 C4 水平显著升高 而这时组织未发生病理变 化 抗体水平正常 1 2 周 特异性抗体水平升高 补体 水平下降 提示 MP 感染初期补体发挥了非特异性保护作 用 MP 感染后机体可启动局部乃至全身的特异性免疫 系统产生免疫应答 诱导机体产生血清抗体 并通过这些 抗体与补体共同作用抑制 MP 生长 并在补体存在时溶解 MP MP 感染后首先出现的是 IgM 然后出现 IgG 和 IgA 类抗体 齐建光等 14 发现 RMPP 患儿血浆 IgM 水平明显 高于轻症 MPP 患儿 研究表明 MP 感染可引起机体细胞免疫和体液免疫 332 第 27 卷第 4 期 2012 年 2 月J Appl Clin Pediatr Vol 27 No 4 Feb 2012 功能紊乱 CD3 CD4 水平及 CD4 CD8 水平比值下 降 CD8 上升 Th1 细胞介导的免疫受抑 Th2 型细胞介 导的免疫处于相对优势 15 免疫球蛋白 IgG IgM 及补体 C1q C3 C4 水平明显升高 16 相关的 IFN IFN IFN 及 TNF IL 2 IL 4 IL 6 IL 8 等 多 种细胞 因 子 紊 乱 17 研究证明 多次感染 MP 可加重 MPP 的发生 这 是反复感染对致敏的机体产生的超敏反应 研究表明年 龄 6 周的婴儿及免疫功能缺陷者感染 MP 后症状轻微 给 MP 感染患者注射 MP 抗原 可出现迟发型超敏反应 症状明显的 MPP 多发生于年长的儿童及成人 提示细 胞免疫在 MP 感染的发生机制中起一定作用 由于 MP 抗原与人体心 肺 肝 脑 肾和平滑肌组织存在部分共同 抗原 MP 感染后可产 生相应组织的自身抗体 沉积于相 应部位形成抗原抗体免疫复合物 激活补体和免疫细胞 从而发生强大的免疫反应 不仅累及呼吸系统 使肺内炎 症进一步加重 而且可产生肺外各系统的严重并发症 目前已有大量研究发现 RMPP 患儿的免疫功能紊乱 更明显 尤其是过强免疫 重者可表现为全身炎性反应综 合征或多器官功能障碍综合征 或引起多脏器功能衰竭 如不及时治疗则会危及生命 3混合感染或误诊误治 混合感染及治疗初期误诊误治也是导致 RMPP 的一 个原因 MP 可以单独成为 CAP 的病原 也可能存在混 合感染 细菌 病毒和结核杆菌都是临床常见的病原 儿童 CAP 的混合感染率为 8 40 年龄越小 混合感 染的概率越高 在 MP 感染发病初期 因 WBC 总数与分 类正常 而目前应用最广泛的血清学抗体检测受检测时 间的限制 所以在发病初期不敏感抗生素的应用也是导 致 RMPP 的一个原因 另外 因为部分 MPP 患儿病变初 期可以无呼吸道症状 而以其他系统的症状起病 胸腔积 液 关节病变 心肌损害 神经系统损害和溶血等 18 所 以早期易误诊为其他系统疾病 从而使用不恰当治疗方 案 最终导致 RMPP 的发生 4既存疾病 既存疾病包括先天性或获得性免疫功能缺陷 先天 性心脏病 先天性遗传代谢性疾病 先天性肺支气管疾病 及营养不良等 是导致 RMPP 和重症 MPP 的危险因素 先天性的基础疾病常会导致患儿病情重 难以治疗 而 存在先天性肺支气管疾病的患儿常出现肺部大面积受 累 部分患儿还可发生坏死性肺炎及闭塞性支气管炎等 刘建梅等 19 对重症 MPP 进行纤维支气管镜检查发现 80 例患儿均有支气管内膜感染 黏膜充血 水肿 分泌物 多 其中 55 例同时存在呼吸道的其他疾病 单纯支气 管内膜感染 25 例 31 3 多数灌洗后可见黏膜纵行皱 褶慢性炎性改变 气管支气管发育异常 28 例 35 0 气管支气管异物 14 例 17 5 会厌畸形 6 例 主要表 现为会厌襞过度生长 吸气时向声门方向卷曲 疑似副鼻 窦炎 6 例 术后鼻旁窦 CT 确诊 右主支气管肿物 1 例 疑 为支气管内膜结核 综上 随着医疗手段的进步 人们对 RMPP 的产生机 制有了更进一步的了解 儿科医师在临床上应考虑到 RMPP 的可能发病机制 有针对性地治疗 更好地解决 RMPP 的治疗问题 参考文献 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志 编辑委员会 儿 童社区获得性肺炎管理指南 试行 J 中华儿科杂志 2007 45 2 83 89 2 曹兰芳 儿童难治性肺炎支原体肺炎的诊治现状和进展 J 临床 儿科杂志 2010 28 1 94 97 3 Okazaki N Narita M Yamada S et al Characteristics of macrolide re sistant Mycoplasma pneumoniae strains isolated from patients and in duced with erythromycin in vitro J Microbiol Immunol 2001 45 8 617 620 4 Xin D Mi Z Han X et al Molecular mechanisms of macrolide resistance in clinical isolates of mycoplasma pneumoniae from China J Antimi crob Agents Chemother 2009 53 5 2158 2159 5 Dumke R von Baum H L ck PC et al Occurrence of macrolide resis tant Mycoplasma pneumoniae strains in Germany J Clin Microbiol In fect 2010 16 6 613 616 6 Peuchant O M nard A Renaudin H et al Increased macrolide resis tance of Mycoplasma pneumoniae in France directly detected in clinical specimens by real time PCR and melting curve analysis J J Antimi crob Chemother 2009 64 1 52 58 7 Morozumi M Iwata S Hasegawa K et al Increased macrolide resistance of Mycoplasma pneumoniae in pediatric patients with community ac quired pneumonia J Antimicrob Agents Chemother 2008 52 1 348 350 8 Cao B Zhao CJ Yin YD et al High prevalence of macrolide resistance in Mycoplasma pneumoniae isolates from adult and adolescent patients with respiratory tract infection in China J Clin Infect Dis 2010 51 2 189 194 9 刘禧杰 辛德莉 李靖 等 肺炎支原体对大环内酯类抗生素的耐 药分子机制 J 实用儿科临床杂志 2008 23 22 1730 1733 10 Morozumi M Takahashi T Ubukata K Macrolide resistant Mycoplas ma pneumoniae Characteristics of isolates and clinical aspects of com munity acquired pneumonia J J Infect Chemother 2010 16 2 78 86 11 Matsubara K Morozumi M Okada T et al A comparative clinical study of macrolide sensitive and macrolide resistant Mycoplasma pneu moniae infections in pediatric patients J J Infect Chemother 2009 15 6 380 383 12 辛德莉 王斯 李靖 等 耐药肺炎支原体患儿的临床特点 J 实用儿科临床杂志 2010 25 16 1213 1215 13 张忠浩 辛德莉 刘禧杰 等 耐红霉素肺炎支原体肺炎 24 例临床 分析 J 中国实用儿科杂志 2008 23 12 927 929 14 齐建光 张韶杰 陈永红 等 儿童重症支原体肺炎的临床特征和