微乳(及胶束).doc

微乳是由表面活性剂、助表面活性剂、油相及水相在适当比例下形成的一种澄清透明带乳光的胶体分散体系，是热力学及动力学稳定的系统。自微乳化释药系统由油相，非离子表面活性剂和助乳化剂形成的均一透明并包含药物的溶液，在环境温度(通常为37)和温和搅拌的情况下，遇水自发乳化形成粒径在10100 nm的水包油型乳剂，所以也为微乳的一种。自微乳化释药系统的这些特性使它成为一个很好的口服亲脂性药物载体。1 微乳的结构特点微乳从结构上分为3种，水包油型(OW)，双连续相微乳和油包水型(WO)1。OW 型微乳，细小的油相颗粒分散于水相中，表面覆盖一层表面活性剂和助表面活性剂分子构成的单分子膜，分子的非极性端朝着油相，极性端朝着水相，OW 型微乳可以和多余的水相共存；WO型微乳，其结构与OW 型微乳相反，可以和多余的油相相共存；双连续相微乳，即任一部分的油相在形成液滴被水相包围的同时，亦可与其它油滴一起组成油连续相，包围介于油相中的水滴。油水间界面不断波动使双连续相微乳也具有各向同性。一般来说，OW型微乳可以将水难溶性药物溶解在油相部分，然后通过表面活性剂的作用分散在水相中，形成均匀稳定的水相溶液，增加药物的溶解度，促进吸收，提高生物利用度，增强药物疗效。水溶性药物易增溶在WO型微乳的液滴中，双连续相微乳可同时增溶水溶性和油溶性的药物。研究发现，微乳作为难溶性药物的载体，可以提高药物的增溶量，不管是水溶性药物还是油溶性药物，在微乳中的增溶量远远高于药物在水中和油中的溶解度之和2。目前临床上50具有治疗作用的药物因为水难溶性成了口服和注射的最大障碍，所以微乳就成为这类药物给药的良好载体。同时药物增溶在微乳的液滴中，减少了与外界接触的机会，提高了药物的稳定性。2 微乳增溶药物的机理21 胶柬增溶理论胶束是由两亲性的聚合物(amphiphilic block copolvmers)分散在水相中自聚集而形成的具有球形内核一外壳结构的共聚物胶束，其疏水部分构成内核，亲水部分形成外壳。关于胶束的增溶机理，Monica L等3 认为，正相胶束的疏水内核可以作为水难溶性药物的容器，将药物增溶在核心，亲水性外壳对内核的保护作用能提高药物的稳定性。胶束的形成是两种力共同作用的结果，一个是导致分子缔合的吸引力，另一个则是阻止胶束无限制增长形成宏观态的排斥力。形成胶束主要的驱动力是内核一外壳结构自由能的减少。关于微乳增加难溶性药物的机理，有学者认为4，微乳是一种膨胀混合胶束，微乳形成时油相增溶到烃核内部，不仅增大了内核体积，而且由于油相对药物的溶解性较好，从而极大地提高药物在微乳中的溶解度，所以胶束的增溶理论可以部分解释微乳的增溶机理。22 微乳具有更强的增溶效果在对比油相、胶束和微乳增溶作用效果的研究中，姚静等4，5研究发现：微乳对药物的增溶效果远大于油相和胶束。胶束对水难溶性药物主要增溶在非极性的烃链形成的核内，而微乳对药物的增溶则有内核的油相和表面活性剂的烃链两部分的共同作用，所以微乳比胶束可以增溶更多的分散相。Ow 型微乳对油的最大增溶量可达60 ，同时微乳中的助表面活性剂如乙醇、丙二醇、PEG等对药物在脂质中的溶解有促进作用6。此外，微乳显著的增溶效果也与其高分散性有关。3 筛选增溶微乳处方的方法31 油相的选择7油相分子的体积越小，溶解力越强，油分子链过长不能形成微乳，为了提高主药的溶解度，增大微乳形成区域，应选择短链油相。常用的有豆油、IPM、中等脂肪链长度(C8一C10)的甘油三酯类。在油相中能很好地溶解药物的微乳，对其增溶效果更好。王晓黎等8研究发现，微乳和胶束表现出对不同脂溶性药物(吲哚美辛、硝酸咪康唑、布洛芬)溶解能力的不同，吲哚美辛和硝酸咪康唑在微乳及相应的表面活性剂胶束溶液中的溶解度没有显著性差异，而布洛芬在两个体系中的溶解度存在显著性差异。原因是，布洛芬的脂溶性远远大于硝酸咪康唑和吲哚美辛，在油相中的溶解度大26倍。因此在应用微乳作为给药系统时，不仅要考虑微乳中分散相的比例，还要考虑药物在分散相中的溶解能力，只有在油相中有较好溶解能力的水难溶性药物，微乳对其才会有显著的增溶效果。将两种酯混合作为油相，可以产生比单用任何一种油相都要强的增溶能力9，尽管苯基甘氨酸二羧酸酯(DCPG)几乎不能被任何表面活性剂增溶，但DCPG与中链甘油酸酯(MGG) (1：1)混合，以Tween 80或十二醇聚氧乙烯醚(C12E9)为乳化剂时，增溶量比单用MGG或DCPG分别提高了5倍和25倍。中链甘油三酸酯(MCT)与MGG以(4：6)混合为油相，以Tween 80为表面活性剂时增溶能力也显著提高。3.2表面活性剂表面活性剂对油相的增溶能力也有影响，最适合增溶的表面活性剂为聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油(HCO-60)、Tween80和普朗尼克P84。加入可口服的有机溶剂(乙醇，丙二醇，去氧胆酸钠，十二烷基磺酸钠)作助乳化剂可促进溶解表面活性剂和药物，并降低界面张力，增加界面膜的流动性，调节表面膜的亲水亲油平衡值，并能提高微乳的增溶能力10。33 制备工艺研究发现，微乳组分的加入顺序不影响微乳的乳化性能，但增溶难溶性药物时，采用先溶药后分散的制备工艺，有助于提高药物的增溶量。34 药物本身的性质药物性质对微乳增溶能力的影响主要受其脂溶性及空间结构的双重制约，药物的脂溶性越大、空间结构越小，微乳的增溶效果越明显。药物的空间结构如果具有较大的位阻，不利于微乳对该药的包裹或者增加了药物插入微乳内核的难度，从而限制微乳的增溶能力。姚静等4以二氢吡啶类药物为模型药物，测定其在微乳、胶束和油相中的溶解度及油水分配系数。药物在油相和胶束中的溶解度由大到小依次为非洛地平、尼莫地平、尼群地平、硝苯地平；在微乳中的溶解度由大到小依次为非洛地平、尼群地平、尼莫地平、硝苯地平。非洛地平在2，3位各有1个Cl，脂溶性远大于其他模型药物，其在油、胶束溶液、微乳液中的增溶量均最大，尤其在微乳体系中，其增溶量是油酸的110倍，胶束的482倍，而脂溶性最小的硝苯地平在各个体系中的溶解度均最小，故脂溶性可能是决定各体系对药物增溶能力的决定因素。但就微乳体系而言，它对脂溶性较大的尼莫地平的增溶没有其他药物明显，甚至小于比它脂溶性小的尼群地平，这可能与其分子的大小有关。从结构上看，尼莫地平的侧链分别为甲氧乙基和仲丙基，与其他药物比较，它的平面二维空间位阻和立体三维空间位阻均最大。作者以亮菌甲素和氧氟沙星为模型药物，研究脂溶性小分子药物在OW 型微乳中的分配行为11。结果显示各体系中药物均倾向于增溶在对药物溶解能力最强的组分所处的微环境中，具体的存在位置与该组分的用量有关。由此可见脂溶性药物在OW 型微乳中的存在部位可能取决于各组分对药物的溶解能力。4 微乳增溶作用的临床应用微乳作为药物载体能增加药物的溶解度，提高药物在载体中的稳定性，达到靶向或缓释作用，目前微乳和自微乳化释药系统作为难溶性药物的给药载体的研究很多，成为这类药物给药的良好载体，在注射、口服、透皮等给药系统中均显示了良好的优势。41 注射给药的载体注射给药为吸收速度最快的一种给药方式，水难溶性药物由于溶解度和注射体积的限制，在体内达不到有效的治疗浓度，而微乳的增溶作用成为较好的给药载体。治疗类风湿关节炎的脂溶性药物氟洛比芬用于静脉注射12，在油酸乙酯和吐温20形成的微乳体系中增溶量最大可达10mgml，是其在水中溶解度的800倍，并且氟洛比芬在微乳液中的质量分数小于1时，粒径小于100 nm。Neshhan G等制备了抗肿瘤药紫杉醇注射给药的自微乳化给药系统，载药量比目前市售的处方提高了5倍，而且降低毒副作用。1342 口服给药的载体马玉坤等14研究OW型微乳对槲皮素的增溶作用。以三角相图法制备了Tween 80乙醇花生油水的微乳体系，用比色法测定了在微乳、水和Tween 80乙醇 水体系中槲皮素的溶解度，并考察了槲皮素OW 型微乳的初步稳定性。结果表明槲皮素在微乳中的溶解度为水中的50倍以上，所制备的微乳对槲皮素有明显的增溶作用。口服自微乳化给药系统是脂溶性性药物给药的良好载体，将药物增溶在油、表面活性剂和助表面活性剂组成的均一的油相溶液中，口服后遇胃液并在胃肠的蠕动下自微乳化，形成载药的微乳，延长药物的释放时间，提高吸收和生物利用度。许多脂溶性药物由于低的溶出而影响口服生物利用度，口服自微乳化给药系统是一个很好解决办法，用于研究的药物很多，如环孢菌素、沙奎那韦、辅酶Q10、消炎痛等，并有四种产品已经上市5。环孢素A是一种由11个氨基酸组成的环状多肽类物质，亲脂性强，水溶性差，口服后药动学参数波动大，生物利用度低。以辛酸癸酸甘油三酯(Captex 355)为油相，聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)为表面活性剂，卡必醇(Transcuto1)为助表面活性剂，生理盐水为水相制备OW型微乳，当Cremophor EL：Transcutol：Captex 355= 10：5：4时，对主药增溶效果最好，含药微乳的粒径最小，新处方Cmax和AUC分别是山地明的35和33倍，体内生物利用度比山地明和新山地明(微乳化的山地明)分别增加了33和125倍。15 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