微丸处方工艺影响因素及质量评价.docx

微丸制备的影响因素一、 处方因素载药量的筛选载药量对微丸的成型及质量有很大影响。随着载药量的增大，微丸的圆整度、成品收率都在不断下降；当载药量较小时，微丸成球性能好，得率高，但是药物含量过少。选择载药量时需在综合考虑微丸成型性、收率的同时要尽量选择高载药量的处方。成丸辅料的选择微丸有很多种，有骨架型、包亲水薄膜衣型、包不溶性薄膜衣型、微孔膜包衣型等。骨架微丸一般由药物、骨架材料和致孔剂组成。微晶纤维素MCC为挤出滚圆技术制备微丸非常理想的骨架材料，是挤出滚圆技术中最重要的辅料，被认为是一种成球促进剂，它能控制水分在湿料中的分布和运动，将水分保留在内部空隙处，增加物料的塑性，使物料较易变形，利于挤出滚圆成丸。MCC在水中不溶，吸水后有一定的膨胀，用量较大时，易形成骨架型微丸，若主药在介质中溶解度大，则为速释微丸；若主药在介质中溶解度很小，则会形成缓释微丸。所以需要对MCC的不同用量进行考察。乳糖常与MCC一起使用，加入乳糖可促进微丸的成型效果，乳糖起到水溶性填充剂与致孔剂的双重作用，加快药物释放速度。壳聚糖(CS)具有良好的生物相容性和生物降解性，在缓控释微丸制备中应用较多，常与MCC混合使用。壳聚糖的加入对释药量有很大影响，表现为阻滞药物释放，壳聚糖可作为很好的缓释骨架材料。卡波姆(974p)，又名聚羟乙烯，是一种高分子丙烯交联聚合物，亲水凝胶骨架材料，已被药典收载。由于卡波姆具有内在特有的交联结构，其良好的黏滞性和亲水凝胶使其具有较好的控缓释作用。其化学性质十分稳定，可与各种性质药物及其他辅料混合，以湿法制粒技术制备相应制剂。卡波姆的用量需要考察，卡波姆本身在润湿后具有一定的黏性，随着卡波姆用量增大，软材容易粘结在挤出螺杆周围，致使收率下降。粉状纤维素PC是微粉化的纤维素，结构中存在大量亲水无定形区，类似“分子海绵”。PC用水量比MCC多，挤出-滚圆法单用PC时，挤出物由于受压部分水从湿料析出而被迫终止制丸。尚有报道认为单用PC可制备微丸，但其质量不及MCC微丸。非溶蚀性的乙基纤维素和生物溶蚀性的硬脂酸可作为微丸疏水性骨架材料，微晶纤维素作为填充剂。该骨架缓释微丸主要通过骨架溶蚀作用以及药物扩散，来实现药物持续释放。润湿剂、黏合剂及用量的选择润湿剂的种类和用量对微丸的制备与成型具有显著影响作用，是挤出滚圆法制备微丸的重要工艺参数之一。而润湿剂的种类多取决于药物本身的粘性和亲水性。因中药浸膏粉一般黏性较强，因此润湿剂一般不选具有致黏作用HPMC或CMC-Na等溶液，而选择水或一定体积分数的乙醇。当中药提取物自身的黏性不强，在以70%或更高浓度乙醇或水为润湿剂时，提取物软材不够紧密，制备的微丸在滚圆时易松散，所以常选择稀乙醇。一般而言，药物为水溶性且黏度不太大时，首选水为黏合剂。若药物有一定黏性，为了降低黏性，应使用稀乙醇为黏合剂。当水和乙醇作为润湿剂均无法降低物料黏性时，可考虑使用强电解质1CaCl2作为润湿剂，强电解质能够减少亲水性胶体的黏性。释药调节剂的选择用MCC作为骨架材料制备的微丸，药物为水不溶性时释放不太完全，为了使药物释放完全，常在骨架材料中加入水溶性填充剂、表面活性剂或崩解剂。常用5%的PVPP，CMS-Na，PVP(K30)，L-HPC和乳糖，20%泡腾崩解剂， 2%十二烷基硫酸钠(SDS)为释药调节剂。其中CMS-Na，PVPP，L-HPC为溶胀性崩解剂。SDS为表面活性剂，表面活性剂的加入还能有效克服挤出物表面缺陷，减少挤出物与筛网的摩擦力从而显著降低挤出操作时的能耗，使成球表面更光滑。处方考察注意事项一、 滚圆机的投料量对微丸性质也有一定影响，当投料量过低时，极易使所投物料的大部分粘结于此，而收得微丸很少，且粒度分布很宽；当增加投料量时，微丸粒度分布变窄，硬度和圆整度提高，收率增加。但是投料量过大时，一方面，由于滚圆转速有限，部分粒子未能获得足够的剪切力、离心力，则微丸圆整度降低，粒度分布变大；另一方面，由于粒子表面的黏性，过多的粒子极易造成相互之间碰撞黏结，从而导致制丸过程失败。二、 单因素考察时，在提高微丸载药量的同时，有些因素对药物释放的影响具有前后矛盾性，或者前期释药太快，或者后期释药太慢。在实验中，对药物的前期释药行为很难调整，而对药物的后期释药行为通过处方的调整可以得到很好的解决。因此在确定单因素时主要选择前期释药行为较好的。对于一些对药物释放没有显著影响的因素，尽量少用或不用。三、 一直以来，人们都是以传统经验的方式“紧握成团，轻压即散”来判断软材，缺乏量化的指标。物料的粉体学性质与微丸的成型性有密切的相关性，物料的粒径以及加入润湿剂制备成软材后其黏附性要在一定的范围内才适合采用挤出滚圆法制备。可通过粉体黏附性试验，计算粉体的黏附系数以定量表征混合物粉体的黏附性。方法是：将主药与辅料按一定比例混合均匀后，加入润湿剂不断捏合制成软材，按黏附性试验装置测定软材的黏附系数。试验时，向容器中均匀地装满已制备好的软材，杠杆的一端系一金属叶片，将其插入软材中，轻轻敲击容器壁，使软材在自重作用下密实，与叶片全面接触。通过杠杆测力装置，向杠杆另一端的吊桶中缓慢加入细沙，直至叶片开始从软材中向上拔出。按下式计算软材的黏附系数：黏附系数（GG0）9.8/S，式中G是拔出叶片时吊桶与细沙的重量之和，G0是叶片的重量，S是叶片与软材的接触面积。二、 工艺因素挤出速度当挤出速度过快，螺杆旋转带动切刀切割的速度也加快，致使切割形成的短圆柱状软材过短，在高速滚圆时，形成的粉末增加，致使微丸收率下降；挤出速度过慢，则生产耗时较长且使软材内部的水分被挤到软材表面，影响微丸的圆整度及收率，同时所制得的粒子堆密度较小。滚圆速度滚圆机在一定速度下旋转，在摩擦力和离心力作用下使挤出的条状物先切割断裂成许多小段，再结合软材自身的粘结力和凝聚力滚圆制成球形。因此，滚圆速度对微丸的硬度、圆整度和溶出度均有一定影响。滚圆速度慢则剪切力不够，不能将挤出的条状物完全打断，制得的微丸圆整度较低，多为棒状或哑铃状；滚圆速度快则剪切力强，微丸圆整度好，但易产生细粉并有黏壁现象。滚圆时间一定范围内滚圆时间延长，微丸圆整度越好，收率也增加，但时间过长，微丸粒径增大，收率降低；时间过短，则不规则粒子较多。三、 质量评价粉体学性质评价1. 堆密度取适量定量微丸缓缓通过玻璃漏斗倾倒至量筒内，测出微丸的松容积即可计算出微丸的堆密度。2. 表面形态和圆整度由目测法观察判定微丸的表面形态。采用测定微丸的平面临界稳定性反映圆整度。取适量微丸置一平板上，将平板一侧缓慢抬起，当微丸突然滚动时，测量倾斜平面与水平面的夹角(即平面临界角)，中越小表明微丸圆整度越好。3. 休止角的测定休止角是表示微丸流动性的最常用方法之一。休止角(angieofrePose)采用固定圆锥槽法，将两个串联漏斗固定在圆形表面皿的中心上方，使含药丸芯从其中流出，至微丸堆积得到最高的锥体为止，测出锥体高度，表面皿半径，算出休止角，评价微丸流动性。休止角既可反映微丸的流动性，又可间接反映其圆整度。一般休止角小于30就说明微丸的流动性及圆整度均较好。4. 脆碎度脆碎度是衡量微丸剥落趋势的指标。测定方法是取定量微丸置四用仪中脆碎仪盒内加7 mm的20个不锈钢珠一起放在脆碎仪中振荡10分钟，然后将物料置80目的筛中，收集并称定通过筛的细粉量，计算细粉占微丸重的百分率。5. 振实密度的测定称取一定量的微丸置100 mL量筒中，从距离桌面5 cm处下落