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替罗非班在冠心病患者中的应用及研究进展天津海滨人民医院 李振龙摘要：替罗非班作为一种非肽类的血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂，可以竞争性抑制血液中血小板b/a受体与凝血因子结合，以阻断血小板聚集最终共同途径，目前被公认是最强的抗血小板聚集药物，在急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndrome，ACS)患者行经皮冠状动脉血管介入治疗(Percutaneous Coronary Intervention，PCI)围手术期中的应用可以使患者获得明显益处，对于高危的稳定性冠心病患者PCI围手术期的应用也可以改善预后。目前，替罗非班在急性冠脉综合症患者PCI术前有用尚存争议，对冠状动脉内给药亦需进一步累及证据。本文通过清华同方数据库检索，参阅了20102014年国内外相关文献，综述替罗非班在冠心病PCI围手术期应用及近年研究进展做一综述。正文：冠状动脉介入治疗已成为目前治疗冠心病的重要手段，但是应用PCI技术在解除冠状动脉血管狭窄的同时，球囊扩张及支架植入会压破斑块、损伤血管内皮细胞、激活血小板，有导致血栓形成的可能，对患者预后的影响巨大。Kabbani等1研究表明:在PCI术后并发症的发病机制中血小板的活性是一个关键因素，所以在PCI围术期给予强化抗血小板聚集治疗对于减少血栓事件德发生及改善护着预后有非常重要的作用。血小板GPb/a受体拮抗剂被公认为是目前效力最强的抗血小板聚集药物。在迄今的众多研究中(EPIC，EPILOG，CAPTURE，IMPACT-)显示GPb/受体拮抗剂的应用可以使急性冠脉综合症患者在PCI术后明显获益。盐酸替罗非班是目前国内被批准应用于临床的GPb/a受体拮抗剂唯一药物，本文就替罗非班在冠心病PCI围手术期应用及近年研究进展做一综述。1、替罗非班的作用机制。血小板在正常的生理条件下是不会发生聚集，而在血管内皮细胞被损伤后，血小板会被激活，并且迅速黏附在损伤部位，而后凝血酶、二磷酸腺苷和血栓烷等进一步引起血小板聚集。现在的研究已经认识到血小板聚集的最终共同途径是凝血因子同时与两个血小板膜表面激活的GPb/a受体结合，从而导致血小板聚集。替罗非班正是通过对血小板膜GPb/a受体与凝血因子结合的阻断而达到抑制血小板聚集的目的。其次，替罗非班还可以抑制血小板得活化、阻止或减少血管活性物质和趋化递质的释放，减轻微小血管痉挛，减少心肌梗死面积，还具有增加内皮一氧化氮合酶生成，改善血管内皮舒张功能的作用。2、治疗急性ST段抬高型心肌梗死。夏豪等2对当地中心医院2012年65例急性ST段抬高心肌梗死患者的研究，在应用阿司匹林、氯吡格雷、肝素等基础治疗上给予盐酸替罗非班进行观察。研究结果:受试组心绞痛的发作次数及发作平均发作时间，较对照组显著降低;疗程结束后择期行冠状动脉血管造影检查，心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流分级达3级比率高于对照组;主要终点事件趋势下降。综上所述可以认为强化替罗非班治疗，可改善平板运动试验ST段抬高患者的临床症状和近期预后3。郑海军等4对62例急性ST段抬高型心肌梗死的患者在行阿替普酶静脉溶栓的同时给予盐酸替罗非班的有效性和安全性进行研究。结果受试组24 小时及28天的主要不良心脏事件的发生率对于照组显著降低。受试组和对照组均无大出血，皮肤、黏膜小出血发生率为26%和21%，受试组梗死相关血管(IRA)再通率明显高于对照组(68%比24%)。认为联合应用阿替普酶静脉溶栓和替罗非班治疗STEMI，IRA再通率高，可以进一步改善预后，并且安全性好。3、在冠脉介入治疗的非ST段抬高心肌梗死患者中应用。RE-STORE研究显示，在阿司匹林和肝素基础上PCI术中联合替罗非班(用法:静脉予负荷量10gkg静注，继之以015gkg1min维持36 小时)，可以明显降低急性冠脉综合症患者介入术后2 d、7 d的心脏不良事件，P值分别为0005和0022，30d的心脏不良事件降低无统计学意义，P=016。该研究显示对行PCI、PTCA的ACS患者中给予替罗非班未能减少远期缺血事件及再狭窄发生率，但对围手术期仍有保护作用。RESTORE研究和PRISM-PLUS研究相比未能减少远期终点事件，推测可能的原因与试验中替罗非班负荷量偏小，不能早期充分抑制血小板聚集有关。为了验证上述推测，有报道5入选202位接受PCI的高危患者，随机分为替罗非班组与安慰剂组，术中给予替罗非班以负荷量25gkg13 min内静推，继之以015gkg1min1静滴2448 h，结果:替罗非班组185 天的心脏不良明显降低，P=001;亚组分析显示，急性冠脉综合症患者可获益更多，提示急性冠脉综合征患者在围手术期需要更强的抗血小板治疗，而RESTORE研究对象均为急性冠脉综合症患者，该研究未能减少30 d的MACE可能与替罗非班负荷量小有关。该研究提示PCI早期充分血小板抑制可提供更多保护。综上所述，替罗非班联合应用阿司匹林和肝素可以降低非ST段急性抬高心肌梗死患者PCI围手术期缺血事件并改善预后，对于无PCI治疗计划的高危患者可能获益，在2011年AHA/ACCF关于NSTEMI /UA的指南中，对初始选择侵入策略低危患者，替罗非班和氯吡格雷均可作为第二位抗血小板药物上游使用(类推荐)，而对选择侵入策略高危患者在造影前二者应联合使用(类推荐)，对选择保守治疗高危患者替罗非班可能有益(b推荐)。2012中国PCI指南对NSTE-ACS术前已使用氯吡格雷者不推荐替罗非班预治疗，对高危缺血者术中可使用替罗非班，证据等级aB。4、在稳定性冠心病患者PCI围手术期应用。对接受择期PCI治疗的低危患者一般不建议术中使用替罗非班，3T/2R亚组研究6亦显示，对阿司匹林和氯吡格雷反应正常的低危冠心病患者，替罗非班不能降低围手术期心梗发生率，随访1年的主要终点事件降低夜没有统计学意义，P=009。但ADVANCE研究显示对那些合并多种血管疾病，如糖尿病、多支血管病变的稳定性冠心病患者，围手术期使用替罗非班仍然可以使患者获益。另外，近几年来阿司匹林和氯吡格雷的药物抵抗作用逐渐受到众多临床医师的重视，在3T/2R试验7总共对阿司匹林和氯吡格雷反应差的低危患者263例，随机分为安慰剂组和替罗非班组，都接受择期冠脉介入治疗，结果:替罗非班组与安慰剂组相比在PCI围手术期心肌梗死显著降低，P=0009，30 天的MACE显著降低(38%vs 107%，P=0031)。综上所述，对于合并有糖尿病、复杂病变(多支血管病变、植入多枚支架)灯多种疾病等患者或对阿司匹林(或)氯吡格雷药物抵抗的稳定性冠心病患者，冠脉介入围手术期中给予替罗非班治疗可以改善患者预后。5、关于冠状动脉内注射给药的研究。Deibele等8和Gu等9研究证实，对急性ST段抬高心肌梗死患者冠状动脉内注射替罗非班可改善微血管灌注、降低心肌酶峰值及减少心脏不良事件的发生。Yan等10对STEMI患者行冠脉支架时使用抽吸导管注入替罗非班进行了研究，结果显示，经抽吸导管注入替罗非班05mg，可获得梗死相关动脉更好TIMI血流、较低心肌酶峰值、更高的左室射血分数，随访9个月心脏不良事件无统计学差异意义，但稍有降低趋势。而在另一项随机对照试验11中，对急性心肌梗死患者在上游已经静脉应用替罗非班的患者行冠脉支架术时，经指引导管注入替罗非班(0.5mg)与安慰剂相比，可降低冠脉循环血小板活性和炎症进展，显著改善心肌再灌注、左室功能及6个月时的无心脏不良事件生存率，同时该研究亦显示对那些GRACE风险评分高的患者冠状动脉内注射替罗非班获益更大。冠状动脉内注射替罗非班改善冠脉微循环及心肌灌注的机制可能有：局部高药物浓度抑制血小板聚集，迅速而有效溶解血栓，改善内皮功能，抑制炎症反应。上述几项研究显示冠状动脉内注射替罗非班可以提高急性ST段抬高心肌梗死患者心肌血流灌注及改善随访结局，而没有增加大出血的风险。胆识冠脉内注射替罗非班目前临床资料有限，仍需进行大规模的临床试验以评估患者获益及风险。2012年我国PCI指南尚未对冠脉内使用替罗非班进行推荐，但认为根据中国心血管医生临床应用的经验，对于富含血栓病变的患者行PCI时，可以考虑冠状动脉内推注替罗非班。6、综上所述，近几年的多项大型研究均已证实替罗非班可以明显降低冠心病冠脉介入治疗围手术期及近期心脏不良事件，但是对于药物的最佳负荷量、维持量以及对冠脉介入治疗术后的远期影响尚未明确，对冠脉介入治疗术前上游预治疗也存有争议，冠状动脉内注射替罗非班尚需累积更多临床证据，目前对替罗非班在冠心病患者中应用的临床研究仍是热点。参考文献：1Kabbani SS，Watkins MW，Ashikaga T，et alPlatelet reactivity charac-terized prospectively:a 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