AED的安全性.ppt

复旦大学附属华山医院神经内科王开颜 AEDs的安全性 2 前言 癫痫是一种迁延日久慢性疾病 需要长期不间断AEDs治疗AEDs是通过干预某些病理性机制而表现抗痫作用 与此同时 正常生理功能亦受到不同程度的影响 因此 所有AEDs均具有安全性的问题 3 主要议题 AEDs的不良反应与安全性提高AEDs安全性的措施 癫痫的药物治疗 平衡 无发作 不良反应 疗效 安全 GlauserTA 1999 生活质量改善 5 治疗作用与不良反应 治疗作用 用药时希望达到防治效果的作用不良反应 与治疗目的无关的药物作用 并为病人带来不适或痛苦的反应 多为药物固有效应的延伸 6 不良反应 副反应 sidereaction 药理效应作用面广 选择性低所致 与治疗作用可相互转化 毒性反应 toxicreaction 剂量过大或蓄积过多或高敏性时发生的危害性反应 急性 循环 呼吸 CNS 慢性 肝 肾 骨髓 内分泌等 三致 致癌 致畸 致突变 7 不良反应 变态反应 allergicreaction 非肽类药物 机体蛋白结合为抗原后遗效应 停药后残存的药理效应 如肾上腺皮质激素停药后肾上腺皮质功能低下停药反应 withdrawalreaction 突然停药后疾病加剧特异质反应 idiosyncrasy 遗传异常所致 对某些药物特别敏感 8 不良反应的分类 A类可预测的 和剂量相关B类不可预测的 特异性的C类远期反应D类迟发反应 9 A类 可预测的不良反应 10 AEDs作用机制 传统抗癫痫药物的安全性 药物作用机制应用范围不良反应苯巴比妥GABAEP AB 嗜睡 头晕 皮疹 中毒性肝炎 PB1918 粒细胞减少 叶酸缺乏 小儿多动苯妥英钠钠离子通道EP AB 眩晕 眼震 复视 共济失调 多毛 PHT1938 齿龈增生 皮疹 粒细胞下降 致畸乙琥胺钙离子通道AB消化道症状 眩晕 畏光 PLT下降 ESM40 s 三甲双酮AB畏光 头痛 皮疹 肝肾损害 TMD40 s 致畸 骨髓抑制苯二氮卓类GABAAB嗜睡 头晕 乏力 淡漠 易激动 BDZ50 s 共济失调卡马西平钠离子通道EP AB 嗜睡 头晕 胃肠道反应 皮疹 CBZ1950 共济失调 白细胞下降 再障丙戊酸类钠离子通道EP胃肠道 嗜睡 脱发 体重增加 VPA1963 GABAEP肝损害 PLT下降 近20年开发的新AEDs 新一代AEDs 和剂量相关的不良反应 GlauserTA 2000FBM felbamate GBP gabapentin LTG lamotrigine TGB tiagabine B类特异性不良反应 特异性不良反应 少见和剂量相关不可预测通常在用药的前3 6个月出现可以重复发生可能危及生命 对部分性发作有效的AEDs的特异不良反应 广谱抗癫痫药物的特异性不良反应 C类远期不良反应 远期的不良反应 Neurologic psychiatricHematologic immunologicGastrointestinal hepaticMetabolic endocrinologicMusculoskeletal connectivetissueSkinandhairHeart lungsandkidneys 神经 精神血液 免疫系统消化系统 肝脏代谢 激素肌肉骨骼 结缔组织皮肤和毛发心 肺 肾 20 代谢 激素 Hyponatremia 低钠血症 Edema 水肿 Weightgain 体重增加 Hyperinsulinemia 高胰岛素血症 Menstrualirregularities 月经紊乱 Polycysticovaries 多囊卵巢 Weightloss 体重减轻 CBZ OCBZ VPAVPAVPA GBP VGBVPAVPAVPATPM 21 皮肤和毛发 HypertrichosisHairlossAcneChloasmaAnhidrosis 多毛症PHT脱发VPA TMD痤疮PB PRM TMD Br黄褐斑PHT无汗TPM 窄谱抗痫药应用于儿童的远期不良反应 广谱抗痫药应用于儿童的远期不良反应 广谱抗癫痫药物对儿童生长的影响 VPA体重过分增加可能对身高的增长有不良影响LTG对生长没有明显影响TPM没有影响 仅轻微地减轻体重 D类迟发的不良反应 所有的AEDs都存在致畸的可能性有些药物已经被肯定其它的目前还不清楚 广谱抗癫痫药物 致畸性 治疗癫痫的药物要求 癫痫病是一种慢性病 且多有复发 为此需要长期服药 即使症状消失 还需用3 5年 NICE指南推荐患者治疗持续2年以上无癫痫发作时 可考虑停药 并且需2 3个月逐渐停药 药物治疗目标 完全控制复发 不良反应最少且较轻 包括对认知能力影晌小 耐受性好 无严重代谢性相互作用 获得最佳生活质量 为此 理想的AEDs必须是有效 长期应用更安全 价格适当 癫痫治疗的最终目标生活质量正常化 1 终止发作去除癫痫发作的病理生理影响去除 癫痫 标签的心理影响2 避免治疗伴随的不良影响药物副作用是影响生活质量的重要因素3 控制共患疾病 改善生活质量 AEDs不良反应的分类 抗癫痫药物常见的副作用 发表在文献中 皮疹 CBZ PHT LTG认知功能 PB PRM CBZ VPA TPM ZNS白细胞减少 CBZ PHT FBM肝功能异常 VPA FBM低钠血症 CBZ OXC肾结石 TPM ZNS体重 增加 VPA GBP降低 FBM TPM ZNS骨质丢失 PB PHT CBZ VPA 抗癫痫药的比较 自1912年首次应用苯巴比妥治疗癫痫以来 AEDs有了很大的发展 第一代AEDs 苯妥英 扑米酮 乙琥胺 卡马西平 Tegretol 丙戊酸 钠 德巴金 Depakene 及双丙戊酸氢钠 Divalproex Depakote 存在问题 长期使用不安全 增加内源性激素水平 骨质改变 药物经济学差 效 价比差 卡马西平不良反应 1 骨髓毒性 卡马西平可抑制骨髓 其中10 的病人引起一过性白细胞减少 已有粒细胞缺乏症的报告 5 的病人引起轻度贫血 2 的病人出现血小板减少症 1 50 000的病人出现再生障碍性贫血 可致死 卡马西平说明书已加有再生障碍性贫血和粒细胞缺乏的警告 其发生危险性是未用药者的5 8倍 普通人群发生率较低 约为6 百万 年 2 抑制NE能和拟GABA能 引起思睡和共济失调 比锂盐常见 思睡能抑制记忆 思维和运动功能 当抑制不全时 皮质抑制 皮质下脱抑制 引起激惹 激越 失眠和情绪不稳 共济失调则能抑制操作功能 3 增加5 HT2能 引起头痛 恶心 呕吐和窦性心动过缓 4 因抗胆碱能 引起青光眼 视力模糊 口干和便秘 5 抑制CAMP而诱发甲低 低钠血症 体重增加及脱发 国际精神病学杂志2005 32 242 246 卡马西平不良反应 6 因拮抗Ca2 性能 即维拉帕咪样效应 故可抑制窦房结和房室结功能 引起窦性心动过缓和房室传导阻滞 7 变态反应 皮肤 服卡马西平10 12天可出现皮疹 红色 隆起和瘙痒 还可见光敏性皮炎 皮肤色素沉着 剥脱性皮炎 结节性红斑 系统性红斑狼疮和毒性表皮细胞坏死 少数发生严重的Stevens Johnson综合征可致死 需立即停药处理 常见的良性皮疹可能预示将发生罕见的严重皮疹 肝脏 20 的出现肝功能异常 罕见发热 发疹和腹部触痛等症状 多于服药头1个月内出现 可致死 故当转氨酶升高时应停药 8 致畸性 卡马西平致畸率5 7 FDA定为妊娠用药D类 相反 结构类似的奥卡西平却为C类 可能是后者使用较少之故 国际精神病学杂志2005 32 242 246 来自SFDA不良反应监测中心的报告 2003年8月第四期 药品不良反应信息报 刊登了1999年至2003年第一季度数据库中 关于卡马西平严重皮肤损害52例 其中重症多形性红斑39例 大疱性表皮松解型药疹8例 剥脱性皮炎5例 并有1例死亡 血液系统反应9例 其中白细胞减少7例 全细胞减少1例 血小板减少1例 肝功能异常3例 卡马西平相互作用 CBZ减弱口服和皮下避孕药的效应 且引发突破性出血 CBZ能降低丙戊酸钠血药浓度 而丙戊酸钠则能升高卡马西平血药浓度 氟西汀 西咪替丁 大环内酯抗生素 异烟肼 维拉帕咪和酮康唑能升高卡马西平血药浓度 而奥氮平 阿普唑仑 丁氨苯丙酮和口服避孕药则能降低卡马西平血药浓度 CBZ并用锂盐可增加神经毒性 故宜小心 CBZ可大幅增加利培酮血药浓度 CBZ与苯妥因互相升高其浓度或效应 卡马西平和氯硝安定相互降低其血药浓度 CBZ与其他抗惊厥药并用可改变甲状腺动能 丙戊酸 双丙戊酸氢钠的不良反应 在本品说明书的 警告栏 内 突出强调可能诱发三个严重不良反应 致死性肝衰竭 尤其是小儿或与其他抗惊厥药联合应用时更易发生 致畸性 如可致神经管缺乏症 致死性胰腺炎 丙戊酸钠的不良反应 1 影响认知 通过抑制腺苷酸环化酶而抑制环 磷酸腺苷合成 当抑制皮质功能时 引起镇静 继之抑制注意 记忆 思维和运动协调性 当抑制锥体外系时引起震颤 当抑制小脑时 引起共济失调 2 增加体重 激动脂肪细胞 3受体 环 磷酸腺苷系统能分解脂肪 丙戊酸钠通过抑制腺苷酸环化酶而抑从而抑制脂肪分解 增加体重 长期治疗时50 病人体重增加 丙戊酸钠的不良反应 3 胰腺炎 儿童和成人均可发生 已有致命性胰腺炎报道 多数在服药半年内发生 也有服药数年后出现 从出现症状到死亡发展很快 如果病人在服丙戊酸钠期间出现厌食 恶心 呕吐和腹痛 应考虑胰腺炎的可能性 可查淀粉酶 如淀粉酶升高 应停药 并按胰腺炎处理 FDA已要求将其致胰腺炎的警告列于丙戊酸钠产品说明书黑框之中 4 骨髓抑制 丙戊酸钠可直接抑制造血系统 引起白细胞 红细胞和血小板数量低下 即恶血质 以血小板低下为常见 老人居多 60岁以上出现率为54 而60岁以下出现率仅13 相差4倍之多 故需监测血象 丙戊酸钠的不良反应 5 致畸 妊娠期服用丙戊酸钠可致先天性畸形 发生率为11 包括神经管缺损 胎儿丙戊酸钠综合征 心血管异常和骨骼异常 鉴于此 FDA局将其归为D类妊娠药物 6 多囊综合征 20岁以下的癫痫女性服丙戊酸钠的发生率高达89 故主张20岁以下的女性不宜将其作为一线药物 Hepaticfailureresultinginfatalitieshasoccurredinpatients children 2yearsofageareatconsiderablerisk Otherriskfactorsincludeorganicbraindisease mentalretardationwithsevereseizuredisorders congenitalmetabolicdisorders andpatientsonmultipleanticonvulsants Hepatotoxicityhasbeenreportedwithin6monthsoftherapy Monitorpatientscloselyforappearanceofmalaise weakness facialedema anorexia jaundice andvomiting discontinueimmediatelywithsigns symptomofsignificantorsuspectedimpairment Liverfunctiontestsshouldbeperformedatbaselineandatregularintervalsafterinitiationoftherapy especiallywithinthefirst6months 肝功能衰竭会导致患者出现死亡性事故 2岁儿童被认为是一种危险因素 其它危险因素包括器质性脑病 精神发育迟滞伴重度痉挛性疾病 先天性代谢障碍以及服用多种抗精神病药物的患者 有报道肝毒性在治疗6个月内就可以发生 对有乏力 虚弱 颜面水肿 厌食 黄疸 呕吐的患者需严密监测 对有明显或潜在性损伤症状 体征的患者立即停用 在基线期应进行肝功能检查 治疗期内 尤其是治疗的最初6个月内也应定期监测 FDA对于丙戊酸肝脏损害的黑框警告 丙戊酸降低癫痫患者的止血能力 VPA的药物相互作用 VPA 合适的血药浓度 大环内酯类 90 肝脏代谢 抑制 抑制血小板凝集第二期 血小板数量减少 UGT 注意VPA合并用药的不良反应 肝脏损伤 丙戊酸钠的不良反应 1掉发2震颤3出血 第二代抗癫痫药的比较 拉莫三嗪 Lamotrigine Lamictal LTG 最大问题是因不良反应而使其停药率高达10 2 n 3 501 其中 因皮疹的停药率亦高达3 8 皮疹发生率约10 有些 现巳报告73例 发展为严重的Stevens Johnson综合征和中毒性表皮坏死需住院治疗 如与丙戊酸并用发生率更高 因丙戊酸可延缓拉莫三嗪的代谢 另一问题是剂量滴定很慢 一般需时8 12周才能达到最佳维持剂量 如与丙戊酸并用则更长 第二代抗癫痫药的比较 托吡酯 Topiramate Topamax 妥泰 TPM 迄今资料显示 未见托吡酯有严重的全身性 特异性不良反应和器质性毒性 Noidiosyncraticreactionsororgantoxicitieshaveheenreportedtodate Noserioussystemicidiosyncraticadverseeffectshavebeenrecognizedsofar 一般可见运动失调 注意力下降 意识不清 嗜睡 疲劳 还有肾结石 发病率约1 5 为一般人群的2 4倍 体重减轻 治疗头3个月降低1 6kg 除可使雌二醇和地高辛血清水平分别降低30 和12 苯妥英血清水平升高外 与其他药无严重相互作用 药酶诱导剂使其血清水平低 为什么托吡酯的安全性高 化学名 2 3 4 5 双氧 亚异丙基 D 呋喃果糖氨基磺酸酯 托吡酯 副反应解决方法认知减慢慢加量意识混乱慢加量感觉障碍短暂的作用命名不能 找词困难 慢加量体重下降个体化的治疗肾结石足量液体摄入青光眼 近视眼疼 发红视力模糊 6周 新AED蛋白结合率低 中华医学会 临床诊疗指南 癫痫病分册 2007年 其他抗癫痫药物对游离型药物影响大 传统抗癫痫药物的肝酶诱导作用强 Millennium2006 6 30 AEDs选择尤其重要 PHT PB CBZ增强P450系统VPA抑制P450系统 在与LTG或PB合用时尤其要注意传统AEDs具有较高蛋白率 低蛋白水平的病人 如老年人 毒性明显增加 新型AEDs特征 加巴喷丁 LEV TPM肾代谢 OXC经肝代谢 其产物可促进OCP代谢 TPM也可加快OCP的代谢 OXC与红霉素 西米替丁 华法令无相互作用 LTG经肝脏代谢 与其药物无相互作用 但与其它肝酶诱导性AEDs合用时 其血清水平明显下降 与VPA合用时 半衰期明显延长 新型AEDs特征 LTG有5 10 不严重的皮疹 SJS为1 1000 1 10000 对CBZ超敏者 oxc禁用 TPM与肾结石 少汗 闭角型青光眼 老年人同服利尿剂者 OXC易引起低钠血症 LEV对于存在学习障碍 精神异常或症状性全面性发作易引起激惹或人格改变 与剂量无关 加巴喷丁可使体重增加 TPM可减轻体重 与卡马西平相比 奥卡西平更安全 更方便 Trileptal prescribinginformation EastHanovar NJ NovartisPharmaceuticalsCorp May2001Tegretol prescribinginformation Physicians DeskReference 55thed Montvale NJ MedicaleconomicsCoInc 2001 2220 2231 1临床应用时无需血药浓度监测2与卡马西平相比 曲莱 与其它药物间相互作用轻微 3曲莱 在代谢过程中 不会产生环氧化物 皮疹的发生率明显低于卡马西平 曲莱 卡马西平相比 安全性和耐受性更好 续 DamM etal Adouble blindstudycomparingoxcarbazepineandcarbamazepineinpatientswithnewlydiagnosed previouslyuntreatedepilepsy EpilepsyRes 1989 3 1 70 76 表中显示的是奥卡西平组和卡马西平组因不良反应而退出试验的患者不良反应分布情况卡马西平组因过敏事件而退出研究的患者数为16人 16 而奥卡西平组仅9人 9 5 与卡马西平相比 奥卡西平起效更快 与卡马西平相比 奥卡西平可更快达到药物治疗的稳态血药浓度奥卡西平的起始剂量即为临床有效量 Trileptal prescribinginformation EastHanovar NJ NovartisPharmaceuticalsCorp May2001Tegretol prescribinginformation Physicians DeskReference 55thed Montvale NJ MedicaleconomicsCoInc 2001 2220 2231梁惠芬等 中国药品手册年刊MIMSAnnual 2006 2007 第十版 从卡马西平换用曲莱 后 患者生活质量显著提高 相对于基线的平均改善百分比 QOLI