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新生儿黄疸2017 4 10儿科张宗俊 1 一 定义 是指新生儿期由于胆红素在体内积聚并致皮肤 巩膜及黏膜黄染的临床现象 也是新生儿期的常见症状 2 二 胆红素生成与代谢 1 来源 衰老红细胞的血红蛋白80 旁路性胆红素3 其他 肝脏和其他组织含血红素的血红蛋白 20 血红素加氧酶胆绿素还原酶珠蛋白Hb衰老红细胞 破坏 血红素 胆绿素 胆红素铁 3 2 胆红素与蛋白质联结 间接胆红素在血液中大部分与白蛋白联结少数呈游离状态联结 有利于运输阻止胆红素透过细胞膜1g白蛋白联结15g胆红素正常血浆浓度白蛋白一般联结20 25g dl胆红素 4 3 胆红素在肝脏内的代谢 肝细胞对胆红素的摄取 结合胆红素的形成 胆红素的排泄 结合胆红素 胆汁 肠道 葡萄糖醛酸苷酶 在细菌作用下还原尿胆原少部分重吸收通过门静脉到肝脏 肠肝循环 5 三 新生儿胆红素代谢的特点 1 肝脏对胆红素的负荷过重2 肝脏对胆红素的清除能力差3 肠肝循环特点 肠蠕动差 菌群尚未完全建立 肠道B 葡萄糖醛酸酐酶活性相对高 可将结合胆红素转未结合胆红素 循环增加 6 生理性黄疸特点 1 一般情况好 2 足月2 3天出现 4 5天达高峰 5 7天消退 最迟不超2周 早产生后3 5天出现 5 7天达高峰 7 9天消退 最迟可延长3 4周 3 每日血清胆红素升高小于85 mol L 5mg dl 或每小时 0 5mg dl 4 血清总胆红素值尚达到相应日龄及危险因素光疗干预标准 7 病理性黄疸特点 病理性黄疸 1 黄疸出现早 生后24小时内出现黄疸进展快 2 胆红素达到相应日龄及危险因素光疗干预标准 或每天上升 85 5 mol L 5mg dl 每小时 0 5mg dl 3 黄疸程度重 结合胆红素 34 2 mol L 4 黄疸延续时间长 足月儿 2周 早产儿 4周仍有黄疸 5 黄疸退而复现 或进行性加重 8 四 诊断与鉴别诊断 1 黄疸出现时间生后24小时出现黄疸 应考虑母婴血型不合所致新生儿溶血症 红细胞G6PD缺乏症和宫内感染 9 黄疸于生后2 3天出现 多为生理性黄疸 如黄疸较深 应考虑病理性黄疸 如ABO溶血症 红细胞G6PD缺乏症 注意有无使生理性黄疸加重的因素如窒息 缺氧 头颅血肿 胎粪排出延迟等 生后第一周末出现黄疸 应注意感染 母乳性黄疸等 1周后出现黄疸者应考虑感染性疾病 母乳性黄疸 胆道闭锁等 10 2 黄疸进展情况新生儿溶血病黄疸进展迅速 其次是败血症 黄疸发展较慢而时轻时重者多为新生儿肝炎 黄疸发展缓慢但进行性加深者多为胆道闭锁 11 3 胆红素的性质血中未结合胆红素增高为主见于血溶性黄疸 新生儿早期感染性黄疸 母乳性黄疸 结合胆红素增高为主见于梗阻性黄疸 而两者均增高者见于新生儿肝炎 新生儿晚期败血症等 12 1 溶血性黄疸 新生儿溶血病 因母婴血型不合引起的同种免疫性溶血 已ABO系统血型不合 多为母O 婴儿A或B型 最常见 Rh系统血型不合 多为RhD溶血 母为Rh阴性 婴儿为Rh阳性 较少见 ABO溶血病可发生于第一胎 Rh溶血病如母无输血或流产史 一般不会发生在第一胎 其他血型不合 如MN系统血型不合 则罕见 13 一般Rh溶血病较ABO溶血病症状重 黄疸为主要表现 多在生后24小时内出现并迅速加重 如不及时处理可发生胆红素脑病 病情严重者可发生胎儿水肿 严重贫血 甚至死胎 一般ABO溶血病的贫血及肝脾大较Rh溶血病要轻 14 临床上疑为新生儿溶血病时应作血型血清学检查以确诊 首先查母子血型 了解母婴血型是否不合 如母婴血型不合时应作血清学检查 抗人球蛋白试验 Coombstest 及抗体释放 放散 试验阳性即可确诊 仅有游离抗体阳性不能作为确诊依据 15 红细胞 6 磷酸葡萄糖脱氢酶 G6PD 缺乏症 本病是一种性联不完全显性遗传性疾病 病理基因在X染色体上 男性杂合子和女性纯合子均发病 女性杂合子发病与否与G6PD缺陷的红细胞数量占红细胞群的比例有关 16 G6PD缺乏在我国南方是高胆的主要原因之一 感染 缺氧 酸中毒 病理产 某些药物 维生素K3 K4 C 川莲 腊梅花 阿司匹林 磺胺类药等 穿着附有樟脑气味的衣 被等均可诱发溶血 有些病例无明显诱因发生急性溶血 17 黄疸大多于生后2 4天出现 少数生后24小时内或一周后发生 可有轻 中度贫血及肝脾大 严重病例可发生胆红素脑病 诊断上应了解家族史 直接作G6PD活性测定有较高的特异性 其活性低下时可诊断 但应注意在急性溶血时可由于年轻红细胞较老红细胞的酶活性高而致G6PD活性测定正常 18 2 感染性黄疸 新生儿败血症 各种细菌感染引起的败血症 肺炎 脑膜炎 尿路感染等可伴有黄疸 以败血症的黄疸发生率最高 细菌毒素可直接破坏红细胞导致溶血 同时又可抑制细胞内参与胆红素代谢的酶的活力 新生儿早期发病者 因肝脏形成结合胆红素的能力较差 故以未结合胆红素升高为主 后期肝脏结合胆红素的酶系统已较成熟 但由于感染时肝细胞损害 因而未结合胆红素和结合胆红素升高 19 新生儿肝炎 各种病毒感染损害肝细胞时可出现黄疸 新生儿期出现黄疸者多为宫内感染 以乙型肝炎病毒 巨细胞病毒感染较常见 其他如风疹病毒 单纯疱疹病毒 EB病毒 弓形体等 20 新生儿肝炎起病非常缓慢 于生后1 3周出现黄疸 黄疸可时轻时重 大便色泽变浅 阻塞程度高时大便可呈灰白色 尿色深黄 可有厌食 呕吐 体重不增 肝脾轻至中度增大 血中未结合胆红素和结合胆红素均升高 谷丙转氨酶升高 甲胎蛋白增高 血清学检查及病毒分离可检出相应病原体 21 感染学说认为是由于宫内病毒感染引起的炎性病变所致 主要症状为黄疸及排灰白色 白陶土色 大便 黄疸常在生后2 3周出现 逐渐加深 由于结合胆红素明显升高故皮肤常见黄绿色 大便颜色逐渐变浅 尿色深黄 肝脾明显增大 随着病情的发展 出现营养和发育障碍 3个月后逐渐发展为肝硬化 以后死于肝衰竭 22 3 梗阻性黄疸 由先天性胆道畸形的梗阻性黄疸较多见 常见为先天性胆道闭锁 其确切发病机制尚未明了 先天性畸形学说的理论依据是胆道闭锁患儿常可见到其他先天性畸形 包括下腔静脉或门静脉畸形 室间隔缺损 多脾综合症及小肠旋转不良 23 实验室检查可见血中结合胆红素升高 碱性磷酸酶持续增高 低密度脂蛋白X阳性等 作B超或同位素胆道扫描 胆道造影等可协助诊断 若上诉检查未能确诊可行剖腹探查 24 4 其他遗传代谢问题 红细胞酶的缺乏 除G6PD缺乏外 丙酮酸激酶 己糖激酶等的缺乏 红细胞膜的异常如遗传性球形红细胞增多症 椭圆形红细胞增多症 血红蛋白病如地中海贫血症等均可在新生儿期出现溶血性黄疸 25 先天性葡萄糖醛酸转移酶 UDPG T 缺乏症使肝细胞结合胆红素的功能低下引起黄疸 1 抗胰蛋白酶缺乏症 半乳糖血症 果糖不耐受症 酪氨酸血症 囊性纤维变等遗传代谢缺陷疾病可使肝细胞对胆红素的排泄发生障碍而引起胆汁郁积性黄疸 26 某些药物如维生素K 磺胺 水杨酸盐 氯霉素 红霉素 地西泮等 与胆红素竞争葡萄糖醛酰转移酶或白蛋白结合位点 使游离的未结合胆红素增高 27 黄疸 溶血性黄疸 肝炎综合征 胆管异常 遗传代谢性疾病 1 血型不合引起的免疫溶血2 自身免疫溶血3 红细胞膜异常引起的溶血4 酶异常引起的溶血5 蛋白异常引起的溶血 1 宫内感染2 严重感染 1 胆道闭锁2 胆总管囊肿3 早产儿胆汁淤积综合症 1 糖原累积症2 甲状腺功能低下3 新生儿胆汁淤积症 28 新生儿胆红素水平对个体危害性受机体的状态等因素影响 日龄 胎龄 体重 高危因素 新生儿黄疸的干预标准应为随日龄 胎龄 出生体重而变化的多条动态曲线 29 30 30 根据不同的胆红素水平升高程度 胎龄 35周的新生儿高胆红素血症还可以分为 31 31 干预的方法 光照治疗换血疗法药物治疗 32 1 光疗qA 光疗指征 光疗标准很难用单一的数值来界定 不同胎龄 不同日龄的新生儿都应该有不同的光疗指征另外还需考虑是否存在胆红素脑病的高危因素 出生胎龄35周以上的晚期早产儿和足月儿可参照2004年美国儿科学会推荐的光疗参考标准 或将TSB超过95百分位数作为光疗干预标准 33 33 34 美国儿科学会黄疸光疗干预指南 35 黄疸高危因素 新生儿免疫溶血病窒息缺氧酸中毒 尤其高碳酸血症 败血症高热 低体温低蛋白血症 3g dl 低血糖等G6 PD缺乏 明显神萎 36 出生体重 2500g的早产儿光疗标准亦应放宽 可以参考下表 37 37 注意点 在极低出生体重儿或皮肤挤压后存在淤斑 血肿的新生儿 可以给予预防性光疗 但对于 1000g早产儿 应注意过度光疗的潜在危害 在结合胆红素增高的患儿 光疗可以引起 青铜症 但无严重不良后果 38 38 光疗设备与方法 光源 可选择蓝光 波长425 475nm 绿光 波长510 530nm 或白光 波长550 600nm 光疗设备 可采用光疗箱 荧光灯 LED灯和光纤毯 光疗方法 有单面光疗和双面光疗 光疗的效果与暴露的面积 光照的强度及持续时间有关 光照强度以光照对象表面所受到的辐照度计算 标准光疗光照强度为8 10 W cm2 nm 强光疗为30 W cm2 nm 胆红素水平接近换血标准时建议采用持续强光疗 39 39 光疗中应注意的问题 1 光疗时采用的光波波长最易对视网膜黄斑造成伤害 且长时间光疗可能增加男婴外生殖器鳞癌的风险 因此光疗时应用遮光眼罩遮住双眼 对于男婴 用尿布遮盖会阴部 尽量暴露其他部位的皮肤 40 40 光疗过程中不显性失水增加 应注意补充液体 保证足够的尿量排出 监测患儿体温 避免体温过高 光疗时可出现腹泻 皮疹等不良反应 依据其程度决定是否暂停光疗 轻者暂停光疗后可自行缓解 光疗过程中密切监测胆红素水平的变化 一般6 12h监测一次 对于溶血症或TSB接近换血水平的患儿需在光疗开始后4 6h内监测 当光疗结束后12 18h应监测TSB水平 以防反跳 光疗中应注意的问题 41 41 停止光疗指征 对于 35周新生儿 一般当TSB 222 239 mol L 13 14mg dl 可停光疗 具体方法可参照 1 应用标准光疗时 当TSB降至低于光疗阈值胆红素50 mol L 3mg dl 以下时 停止光疗 2 应用强光疗时 当TSB降至低于换血阈值胆红素50 mol L 3mg dl 以下时 改标准光疗 然后在TSB降至低于光疗阈值胆红素50 mol L 3mg dl 以下时 停止光疗 3 应用强光疗时 当TSB降至低于光疗阈值胆红素50 mol L 3mg dl 以下时 停止光疗 42 42 几个概念 考虑光疗 指在该日龄的血清胆红素水平 可以根据临床病史 病程和体检做出判断 权衡利弊 选择光疗或严密监测胆红素 光疗失败 指光疗4 6h后 血清胆红素仍上8 6 mol L h 如达到上述标准可视为光疗失败 准备换血 B A值 胆红素 血清白蛋白 在黄疸干预中的作用 43 B A值 实用新生儿学 胆红素值 17 1 10 白蛋白 美国指南中推荐 对于胎龄 38周新生儿 B A 8 0 mg dl g dl 要考虑换血 35 37周健康新生儿或38周有高危因素或G 6 PD等溶血性疾病的患儿 B A 7 2 要考虑换血 35 37周有高危因素或G6PD等溶血性疾病的患儿 B A 6 8要考虑换血 44 换血 多采用外周动静脉输液泵同步换血法 双倍换血法 双倍换血量可换出86 循环红细胞并使血清胆红素降至换血前一半 影响换血治疗的因素 出生体重 日龄 胆红素上升速 0 5mg8 dl h 缺氧 酸中毒 感染及低蛋白 换血前1小时输注白蛋白 有助于胆红素的清除 45 换血疗法 1 换血指征 l 出生胎龄 35周以上的晚期早产儿和足月儿可参照2004年美国儿科学会推荐的换血参考标准 出生体重76 mol L 4 5mg dl 血红蛋白 110g L 伴有水肿 肝脾大和心力衰竭 3 已有急性胆红素脑病的临床表现者无论胆红素水平是否达到换血标准 或TSB在准备换血期间已明显下降 都应换血 在上述标准的基础上 还可以B A作为换血决策的参考 如胎龄 38周新生儿B A值达8 0 胎龄 38周伴溶血或胎龄35 37周新生儿B A值达7 2 胎龄35 38周伴溶血新生儿B A值达6 8 可作为考虑换血的附加依据 46 46 美国儿科学会黄疸换血干预指南 47 48 48 2 换血方法 1 血源的选择 Rh溶血病换血选择Rh血型同母亲 ABO血型同患儿 紧急情况下也可选择0型血 ABO溶血病如母亲0型血 子为A型或B型 首选0型红细胞和AB型血浆的混合血 紧急情况下也可选择0型血或同型血 建议红细胞与血浆比例为2 3 1 2 换血量 为新生儿血容量的2倍 150 160ml kg 3 换血途径 可选用脐静脉或其他较粗的外周静脉 也可选用脐动脉或外周动脉 外周静脉同步换血 49 49 换血疗法 在Rh 抗D 溶血病无Rh阴性血时 也可用无抗D IgG 的Rh阳性血 50 3 换血中应注意的问题 51 51 52 53 药物治疗 苯巴比妥 可通过增加脑细胞内受体蛋白的浓度诱导葡萄糖醛酸转移酶生成 增加胆红素排泄 起作用慢3 7天 指征 确诊胎儿有溶血疾病 在分娩前1 2周应用 新生儿葡萄糖醛酸转移酶缺乏 54 静脉丙球的应用 对于免疫性溶血病人 早期应用800mg 1gkg 次 1 封闭作用 封闭巨噬细胞上Fc受体 减少溶血发生 2 保护作用 在RBC表面形成保护膜 减少致敏RBC被巨噬细胞吞噬 3 抑制作用 抑制免疫反应使抗RBC抗体产生 55 白蛋白应用 指征 达光疗失败换血胆红素浓度者 使白蛋白与胆红素联结 减少游离胆红素 绝对使用指针 白蛋白 25g L B A 8 0 mg dl g dl 5 0 mg dl g dl 酌情 金属卟啉 临床尚未广泛应用 微生态制剂 通过调节肠道菌群 减少肠壁对间接胆红素的重吸收 56 预防措施 任何 24h出现黄疸需要检测胆红素值 并检查有无溶血 不足48小时出院新生儿应提供随访及胆红素监测 35 38周新生儿随访更为重要 对家长进行有关胆红素危害性的宣传 提高保健及随访人员对早期新生儿黄疸重视并加强监测手段 改变某些不良生活方式 避免新生儿潜在性及隐性感染 57 出院后随访计划的制定 每例新生儿出院前都应该测1次TSB或TcB 若出院前胆红素水平处于Bhutani曲线 图1 的第75百分位以上 建议延长住院时间 继续留院监测胆红素水平的动态变化 出院前胆红素水平处于Bhutani曲线 图1 的第75百分位以下的新生儿可以出院 但需根据出院日龄或出院前的胆红素水平制定出院后的随访计划 58 58 鉴于我国目前大部分产科阴道分娩新生儿在出生后48至72h出院 剖宫产在96至120h出院 出院后随访计划可参考表2 对于存在上述高危因素的新生儿 出院后随访时间可以考虑提前 59 59 附 和母乳喂养相关的黄疸