积极降脂防治冠心病的关键-赵水平.ppt

积极降脂防治冠心病的关键 赵水平中南大学湘雅二医院 美国冠心病死亡率显著下降1980 2000 51 49 100 000 NEnglJMed2007June7 356 2388 治疗与危险因素控制对冠心病死亡率降低的贡献 NEnglJMed2007June7 356 2388 Riskfactorreduction 44 11 10 2ndpreventionpostAMIorPCI includingstatins InitialTxforAMIandUA 9 7 4 9 3 7 TxofHF TxofHT Statinprimaryprevention CABGforchronicangina PCIforchronicangina 1 3 治疗领域中PCI 2 4 46 6 5 2 Statin 8 5 46 6 18 2 Smoking11 7 SBP20 1 T Chol24 2 PhysicalA 5 1 BMI 7 6 DM 9 8 危险因素 治疗降胆固醇 24 2 他汀 8 5 调脂 32 7 2010年ESC报告 欧洲数国经验 心血管病可防可控 CHD死亡率 65岁男性 1980 2006 DatafromESC2010 瑞典数据 CHD死亡率下降 胆固醇管理贡献巨大 2002年与1986年预期相比 CHD死亡人数减少13 180人 危险因素控制不佳糖尿病 5 肥胖 2 危险因素控制胆固醇 40 吸烟 9 血压 7 治疗AMI 6 二级预防 9 心衰 7 心绞痛 4 高血压 4 波兰心血管防治同样取得巨大成功 0 64岁人群CVD死亡率 心血管拐点 心血管拐点 进一步分析发现 CVD死亡率下降 40 归功于胆固醇管理 冠心病的基本概念 1 冠状动脉粥样硬化性心脏病冠状动脉粥样硬化 atherosclerosis 狭窄痉挛血栓形成心肌缺血 缺氧冠心病 冠心病的基本概念 2 冠心病 冠状动脉管腔狭窄心肌缺血 坏死 发病基础 动脉粥样硬化 血栓形成 动脉粥样硬化发病机制 动脉粥样硬化 AS 胆固醇与冠心病100年 1907年前苏联的病理学家首次提出 胆固醇与AS直接相关 1913年Antischkow首次证实 给兔喂胆固醇 可在短时间内产生AS 现代典型的动脉粥样硬化动物模型 载脂蛋白E或LDL受体敲除鼠 胆固醇升高是冠心病致病性危险因素 流行病学调查高胆固醇血症相关基因研究大规模临床试验结果 AS发生必备因素 LDL和单核 巨噬细胞 Nature2008 动脉粥样硬化发生机制 2008 LDL进入血管内皮下层是一动态过程 胆固醇在血管壁内沉积三要素 脂蛋白的特性 血浆浓度 颗粒直径 电荷等内皮通透性 内皮损伤 内皮细胞更新和凋亡血管壁内胆固醇流出 冠心病防治总过程上游 冠状动脉粥样硬化 1 防止病变发生或进展中游 狭窄 痉挛 血栓形成 2 缓解症状或防止事件中游 心肌缺血 缺氧下游 冠心病 AMI 猝死 3 防范与减轻事件后果下游 AMI复发 猝死 心衰 4 防治复发或延缓病情 1 防止病变发生或进展 AS是一多危险因素所致的慢性 进展性病变四大主要危险因素 吸烟 血脂异常 高血压和糖尿病血脂异常 尤其是胆固醇升高 是最为重要的危险因素基础与临床研究证实 防止AS 降脂最重要 他汀治疗对冠状动脉粥样硬化消退的疗效 ASTEROID试验 507例患者具有基线IVUS检查结果 并接受至少1剂研究药物 在24个月后 349例患者具备能够用以评价的系列IVUS结果 干预 所有患者接受瑞舒伐他汀40mg d强化治疗 ASTEROID 研究设计 注 瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册 LDL C 低密度脂蛋白胆固醇 HDL C 高密度脂蛋白胆固醇 TC 总胆固醇 在整个治疗期间以时间进行均数加权 p 0 001 LDL C HDL C TC 以及LDL C HDL C之比的百分比变化 Ref NissenSetal JAMA2006 295 13 1556 1565 注 瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册 Ref NissenSetal JAMA2006 295 13 1556 1565 终点分析 关键IVUS参数的变化 注 瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册 ASTEROID研究中采用IVUS显示瑞舒伐他汀治疗的动脉粥样硬化病变消退的实例 图像由Cleveland临床血管内超声中心实验室授权 注 瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册 IVUS研究中 平均LDL C与动脉粥样硬化病变体积百分比 PAV 变化之间的关系 斑块逆转 强化降低LDL C可以使冠脉管腔扩大 Wilcoxon秩和检验Q1 25th分位 Q3 75th分位 QCA结果基线和治疗期间最小管腔直径 MLD 变化 Ref BallantyneCetal Circulation2008DOI 10 1161 CIRCULATIONAHA 108 773747 COSMOS研究冠状动脉粥样硬化研究采用血管内超声测定瑞舒伐他汀在日本患者中的作用COronaryatheroscerosisStudyMeasuringeffectsOfrosuvastatin 评价瑞舒伐他汀2 5 20mg治疗76周对CHD和高胆固醇血症的日本患者动脉粥样硬化斑块的影响采用血管内超声 IVUS 测定斑块体积的进展 CircJ2009 73 11 2110 7 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症 处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息 COSMOS 研究设计 患者 n 200 20 75岁CHD 等待行CAG PCI未接受他汀 LDL C 3 6mmol L或TC 5 7mmol L接受他汀治疗 LDL C 2 6mmol L或TC 4 7mmol L 访视 周 1 8 合格 00 瑞舒伐他汀2 5 20mg 728 832 936 1040 1144 1248 1352 1456 1560 1664 1768 1872 1976 624 520 416 312 28 14 IVUS CAG脂质 hsCRP IVUS CAG脂质hsCRP 脂质 脂质 脂质hsCRP 脂质 脂质 CHD 冠心病 CAG 冠状血管造影 PCI 经皮冠状介入治疗 LDL C 低密度脂蛋白胆固醇 TC 总胆固醇 IVUS 血管内超声 hsCRP 高敏C反应蛋白 所有访视均评价耐受性 CircJ2009 73 11 2110 7 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症 处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息 COSMOS研究 亚洲人群中瑞舒伐他汀常规剂量2 5 20mg显著逆转斑块 瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量 16 9mg CircJ2009 73 2110 7 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症 处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息 COSMOS研究 斑块逆转的实例 女性 53岁IVUS的变化 基线 76周 CircJ2009 73 11 2110 7 COSMOS研究 临床启示 首个验证他汀类药物常规剂量在亚洲人群中真正逆转动脉粥样硬化斑块的研究在亚洲人群中 瑞舒伐他汀常规剂量2 5 20mg即可显著逆转动脉粥样硬化斑块 平均斑块体积减少5 1 P 0 001 整个研究期间 瑞舒伐他汀2 5 20mg耐受性良好 CircJ2009 73 11 2110 7 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症 处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息 现有证据表明 人体内动脉粥样硬化斑块可消退 斑块变化与血浆LDL C浓度密切相关 降低LDL C可阻断或逆转斑块发展 在冠心病防治史上具有里程碑意义的 项大规模临床试验 4S WOSCOPS CARE LIPID AFCAPS TexCAPS 均有下列突出的特征 应用他汀类降脂药物 追踪观察时间长 治疗后血浆TC和LDL C降低明显 冠心病死亡率和致残率显著下降 未见自杀 暴力 恶性肿瘤等非冠心病死亡率上升 针对特定的高危患者群 使他汀应用范围更广泛 ACS 老年人 糖尿病 高血压不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率 19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS TexCAPSLIPID 2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ 2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 2006 SPARCL 证实了他汀在卒中二级预防的作用 他汀 15年不懈探索奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位 2008 JUPITER 胆固醇不高且无冠心病者临床获益 JUPITER 在低危患者中再次证实降LDL C价值 无心梗 卒中 血运重建史LDL C 130mg dL Hs CRP 2mg L 瑞舒伐他汀20mg 主要终点事件降低44 LDL C降至55mg dL 2009年他汀荟萃分析表明他汀降低LDL C在冠心病防治中的重要作用 ClinTher 2009 31 236 244 每降低1 0mmol LLDL C 则心血管风险降低 主要血管事件风险降低20 主要冠脉事件风险降低23 LDL C降低幅度与心脏事件减少 58项临床试验 治疗者76359 安慰者71962 WHO心血管病预防指南 推荐 他汀治疗需长期坚持 如有可能 终身服用 影响他汀降脂获益关键因素 治疗后与基线比 LDL C降低的幅度若有对照组 无论是安慰剂或是阳性对照 两组间的LDL C差值大小 JonesPH etal AmJCardiol 2003 92 2 152 60 STELLAR研究 一项为期6周 平行对照 开放标示的 随机多中心研究 旨在比较各种剂量的瑞舒伐他汀 阿托伐他汀及辛伐他汀的疗效和达标率 来自美国182个临床中心的2431名成年高胆固醇血症 LDL C 160且 250mg dl TG 400mg dl 患者参加研究 指起始剂量 按说明书 舒夫坦 常用起始剂量5mg一日一次 对于需强效降低LDL C的患者 起始剂量为10mg一日一次 STELLAR研究 首剂 10mg 瑞舒伐他汀强效降低LDL C46 JonesPH etal AmJCardiol 2003 92 2 152 60 瑞舒伐他汀首剂 强效 显著提高达标率 指起始剂量 按说明书 瑞舒伐他仃常用起始剂量5mg一日一次 对于需强效降低LDL C的患者 起始剂量为10mg一日一次 80岁以上老年冠心病是否需要服用他汀 问题 老年人服药的顺从性困难老年人服用多种药 不良反应增加老年人服他汀 癌症发生会增加 老年人服他汀的临床疗效不明确 方法 1999 2003年瑞典 80岁的AMI患者21410例 其中14907例完全随访共5年 对随访者分为他汀治疗组和非他汀治疗组 结果表明 接受他汀治疗者的总死亡率 心血管病死亡率 急性心梗死率和癌症死亡率均明显降低 他汀与老年人 80岁以上的冠心病患者能从他汀治疗中获益他汀不会引起老年人的癌症增加年龄不是影响冠心病高危者服用他汀的因素 荟萃分析 评估他汀与癌症风险的关系 Lancet2010 376 1670 1681 入选标准 他汀研究 入选患者 1000名 持续时间 2年排除标准 随机化分组前已诊断癌症 他汀不增加癌症风险 21个安慰剂对照研究 Lancet2010 376 1670 1681 他汀不增加癌症风险 5个强化剂量vs 常规剂量对照研究 Lancet2010 376 1670 1681 他汀的癌症风险不随治疗时间延长而增加 26个研究 Lancet2010 376 1670 1681 低胆固醇水平不增加癌症危险他汀降脂并不增加癌症危险他汀不具有抗癌作用meta分析显示 他汀对癌症和癌症死亡危险呈中性作用 他汀降脂与癌症 瑞舒伐他汀CYP4502C9代谢 无CYP4503A4引起的药物相互作用 回顾性观察研究结果提示 CYP4503A4代谢的他汀类药物与CYP4503A4抑制剂合用 发生肌病的风险升高6倍1将临床上常用他汀的代谢情况 及主要经CYP4503A4代谢的心血管药物列表如下 1 CzirakyMJ etal AmJCardiol 2006 97 8A 61C 68C 2 WilliamsS etal Psychosomatics2007 48 6 537 47 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 20 30 40 50 60 70 LDL C的降低幅度 氟伐他汀 20 40 80mg 瑞舒伐他汀 5 10 20 40mg 洛伐他汀 20 40 80mg 阿托伐他汀 10 20 40 80mg 辛伐他汀 40 80mg ALT 3 ULN的发生率 同等降脂幅度下瑞舒伐他汀对肝脏影响最小 ALT 正常上限的3倍 LDL C的降低程度 ALT持续升高 ALT连续两次 3倍正常上限BrewerHAmJCardiol2003 92 Suppl 23K 29KDavidsonME