仙灵骨葆胶囊在药物性卵巢去势反加疗法中的临床观察.doc

仙灵骨葆胶囊在药物性卵巢去势反加疗法中的临床观察作者：叶喜阳,李秀云,邓宇傲,孙枫单位：广东省深圳市,暨南大学第二临床医学院深圳市人民医院【摘要】 目的 探讨仙灵骨葆胶囊对药物性卵巢去势所带来的骨质丢失的治疗效能和机制。方法 选取子宫内膜异位症术后病理确诊并促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)治疗患者120例，于术后初次月经第1天给予GnRHa，用药3周后复诊超声测量子宫内膜厚度，抽血测雌二醇浓度，及检测骨密度。之后按就诊顺序随机分为3组，对照组：维生素E 100 mg，1次/d，反加组：倍美力0.3 mg+安宫黄体酮4 mg，1次/d，观察组：仙灵骨葆胶囊1.5 g，2次/d，并于GnRHa注射后112 d重复测量上述指标。结果 GnRHa治疗3周后，血清雌二醇水平显著降低进入绝经状况，并一直持续。至治疗4个周期后，对照组骨密度下降,而反加组及观察组骨密度无明显改变。但反加组血清雌二醇浓度较对照组明显升高(P<0.05)，对照组及观察组血清雌二醇浓度无明显改变，故子宫内膜厚度2组均无明显变化。但反加组子宫内膜厚度轻度增加，且5例患者出现阴道不规则出血。结论 仙灵骨葆胶囊可对药物性卵巢去势引起的骨密度下降起到有效的预防和治疗作用，且不改变血清雌二醇浓度，不作用于子宫内膜。 【关键词】 仙灵骨葆胶囊;药物性卵巢去势;反加疗法;骨密度Clinical observation of therapeutic effect of Xianlinggubao capsule on addback therapy with drug induced menopause YE Xiyang, LI Xiuyun, DENG Yu,ao,et al. The Second Hospital Affiliated to Medical College of Jinan University,Shenzhen People’s Hospital,Guangdong, Shenzhen 518020,China 【Abstract】 Objective To observe the therapeutic effect and mechanism of Xianlinggubao(xlgb) capsule on sclerotin loss caused by drug induced menopause.Methods 120 patients who were treated with GnRHa after endometriosis (EMT) postoperative pathologic diagnosis,and were given GnRHa on the first day of their first menses after EMT surgery.Three weeks later,the endometrial thickness was measured by B)ultrasonography,and serum E2 levels and bone mineral density(BMD) were detected.Then,the patients were randomly divided into three groups,and they were treated as following,and the parameters were detected again after 112-day administration with GnRHa. The control group: vitamin E 100mg qd; addback group: premarin 0.3mg+provera 4mg qd; observation group: xlgb capsules 1.5g bid.Results Three weeks after treated with GnRHa, the patients’ serum E2 levels were reduced obviously and were at menopausal state.After four treatment courses,the BMD of the control group was decreased,but that in other two groups didn’t change.However the serum E2 levels in addback group was significantly higher than that in observation group(P<0.05),but which didn’t change in control group and observation group.The thickness of endometrium didnt change too,however,which increased slightly in addback group,and there was irregular vaginal bleeding in 5 patients.Conclusion Xianlinggubao capsule has preventive and therapeutic effects by decreasing BMD caused by drug induced menopause,without influence on serum E2 levels and endometrium【Key words】 Xianlinggubao capsule; drug induced menopause; add-back therapy; bone mineral density在有盆腔疼痛和不育的妇女中，有报道子宫内膜异位症发生率比较高(20%90%)1。目前仍认为手术治疗后续用药物治疗是降低子宫内膜异位症复发及缓解疼痛的有效方法，其中促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)因使用方便、效果确切，为临床上较常采用的药物治疗方法。但使用该方法存在的不良反应为用药后血清雌二醇(E2)水平可降至73 pmol/L与绝经后及卵巢切除术者相同，可有潮热，盗汗、阴道干燥、性欲下降及骨代谢改变，引起骨密度下降，且有报道用药6个月后，因骨量丢失严重，难以恢复2。因此，研究本课题组拥有自主知识产权的化学成分较明确及单一的抗骨质疏松植物雌激素淫羊藿黄酮(FE、美国专利号US Application No.60/926,802)，在子宫内膜异位症患者应用药物性卵巢去势后的反加疗法中在不作用于子宫内膜的前提下对预防骨质疏松的作用，寻找化学成分较明确及单一的植物雌激素3替代治疗及抗骨质疏松的新药。1 资料与方法1.1 一般资料 选取2007至2009年在我院就诊的子宫内膜异位症术后病理确诊并GnRHa治疗患者120例，入选标准：(1)全部为生育年龄且术前均有月经来潮的女性。(2)所行手术均为保留生育功能手术，且术后均用GnRHa治疗。(3)3个月内未使用过影响骨代谢的药物。(4)无使用激素治疗的禁忌症。按就诊顺序随机分为对照组、反加组和观察组，每组40例。3组患者在年龄、体重上差异无统计学意义(P> 0.05)。1.2 方法 对照组给予安慰剂，维生素E 100 mg ，1次/d; 反加组给予倍美力0.3 mg+安宫黄体酮4 mg，1次/d;观察组给予本课题组前期研究的淫羊藿黄酮有效治疗剂量10 mg•kg-1•d-1(即仙灵骨葆胶囊1.5 g，2次/d，贵州同济堂制药股份有限公司生产)。于术后确诊后第1次月经来潮日起给予诺雷德(Astra Zeneca UK Limited生产)3.6 mg皮下注射，每28天一个疗程持续46个疗程，于注射第2针起按上述分组给予口服药物进行反加治疗。于注射第2针前及注射第2针后84 d分别重复检测以下指标。1.3 观察指标1.3.1 骨密度测量：使用双能X线骨密度仪(DXA)Lunar DPX-L 型(美国)双能X线骨密度仪测量腰4、5椎体BMD。1.3.2 子宫内膜厚度检测：由专人使用菲利普iu22经阴道超声测量子宫内膜厚度。1.3.3 血清E2检测：抽血采用化学发光法测量血清E2水平。1.4 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 在使用诺雷德进行药物性卵巢去势后，对照组患者骨密度随治疗周期的延长显著下降(P<0.05)。反加组和观察组骨密度较治疗前均无明显改变(P>0.05)。见表1。表1 3组治疗前后骨密度变化比较注：与治疗前比较，*P<0.052.2 在使用诺雷德进行药物性卵巢去势后，对照组及观察组患者子宫内膜厚度治疗前后无明显改变(P> 0.05)。而反加组子宫内膜厚度较治疗前轻度增厚，较其他2组治疗后亦轻度增厚，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。2.3 在使用诺雷德进行药物性卵巢去势后，对照组及观察组患者血清E2水平治疗前后无明显改变，差异无统计学意义(P>0.05)。而反加组血清E2浓度较治疗前升高，较其他2组治疗后亦升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。2.4 安全性及不良反应 3组患者均无原疾病的复发。对照组及观察组用药前后均无明显不良反应，但反加组有5例患者出现少量不规则阴道流血，需予药物对症处理，有3例患者因顾虑较重停止继续反加治疗。表2 3组治疗前后子宫内膜厚度变化比较表3 3组治疗前后血E2水平比较注：与反加组比较，*P<0.05;与治疗前比较，#P<0.053 讨论3.1 近年来子宫内膜异位症发病率明显升高，因其临床表现的恶性行为，故有妇科“良性的癌”之称4。手术治疗后续用GnRHa治疗使E2水平降至卵巢切除术后水平，从而起到有效地治疗作用。但其存在的不良反应为低E2引起绝经期综合征及骨质疏松。由此导致患者在接受药物治疗时出现更年期症状及骨密度下降，生活质量的下降。因此现在临床通过反向添加小剂量的E2予以解决。但由于个体差异，患者在反加治疗中偶有出现不规则阴道流血，使得患者顾虑药物起不到最佳效果及导致疾病的复发而不愿用药，从而降低了患者的依从性。3.2 本研究显示，在进行反加治疗时，观察组的骨钙无明显丢失，骨密度得到有效的维持，与反加组有同样的疗效。但因其血清E2水平较对照组无明显改变，无作用于子宫内膜，故无1例发生不规则阴道出血。这与课题组的前期研究相一致，与药物的作用机制有关3。仙灵骨葆胶囊由淫羊藿，续断，补骨脂等组成，具有温肾壮骨的功能，增加成骨细胞的演化和增殖，抑制破骨细胞的吸收，加快骨重建。其主要成分淫羊藿具有调节免疫、骨骼、神经内分泌和生殖系统的功能与作用。有研究证实淫羊藿在内源性E2水平较低时可刺激MCF7细胞增殖，具有拟E2样作用5。另淫羊藿黄酮产生一定的E2活性，其可降低IL6、TNFa的水平，抑制由其诱发的骨吸收，还可提高IGFI、BGP、LBP1等6，减少骨胶原的降解，促进骨形成，改变以骨吸收为主的高转换状态，从而使BMD升高。既能有效地维持骨密度，又不作用于子宫内膜。3.3 由于淫羊藿黄酮在中、高剂量时可产生一定E2活性，并可激活因水平低未能活化的E2受体而增加E2的作用7。又由于E2类药物具有组织选择性，ERα和ERβ具有不同的组织分布以及多个基因调节位点两者的效力不同，且与植物E2结合时，ERβ的亲和力高于ERα，又因其对骨骼系统的作用主要由ERβ介导，而E2对子宫内膜的生理作用主要由ERα介导8，9。故观察组在使用仙灵骨葆胶囊时，不仅可有效地维持骨密度，且不作用于子宫内膜，使在位子宫内膜无改变，且不作用于异位子宫内膜，不会引起残余异位灶的复发。总之，本研究显示仙灵骨葆胶囊对骨密度的维持和E2、孕激素联合的反加治疗效果相同，但因其较低的E2作用及作用机制的不同而不影响子宫内膜，不引起异常阴道出血，不会导致原疾病的复发，且用药期间无严格的连续性要求，价钱适中，使患者易于接受，依从性较高。【参考文献】 1 乐杰主编.妇产科学.第7版.北京：人民卫生出版社，2008.325.2 申健.子宫内膜异位症的治疗进展.中国全科医学，2007，10：932933.3 Zhang G,Qin L,Shi YS.Epimedium-derived phytoestrogen flavonoids exert beneficial effect on preventing bone loss in late postmenopausal women: a 24month randomized,dou