C-Met.doc

。c-met是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子 受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传 导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。目前认为，c-m et与多种癌的发生和转移密切相关，研究表明，许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转 移过程中均有c-met过度表达和基因扩增。本文就c-met在大肠肿瘤中的作用作一综 述。 1 c-met基因的结构和功能 1984年Cooper在研究人骨肉瘤Hos细胞系时，克隆出了一个具有转化活性的片 段，定名为c-met 1 。c-met位于人类7号染色体长臂（7q31）。c-met基因大 小约110kb，包括21个外显子。启动子区域有许多调控序列，如IL-6和HGF等 2 。在不同组织和细胞系中c-met的转录产物有多种。如9.0、7.0、6.0、5和3.5的 mRNA，这可能是由于转录的启始位点及剪切的方式不同造成的。各种转录产物的功 能尚不清楚，但某些转录产物只在特定的癌组织中出现，因此，这些转录产物可能 与特定组织的癌变有关。9.0kb转录产物较普遍存在，是编码正常膜受体的转录产 物。其前体蛋白分子量为140KD，经糖基化作用产生170KD的糖蛋白。进而切割成5 0KD的亚基和145kD的亚基，两个亚基以二硫键相连形成190kD的成熟受体蛋白 。成熟的受体蛋白位于细胞膜上。亚基有胞外区、跨膜区和胞内区。亚基只有 胞外部分，借助于二硫键附于亚基上。亚基和亚基的胞外区是配体识别部位 ，而胞内部分具有酪氨酸激酶活性。c-met受体的配体是肝细胞生长因子（hepato cyte growth factor，HGF），也称为离散因子（scatter factor）。由于c-me t在不同细胞、不同分化阶段作用的底物不同，使其在特定的条件下表现出多种功 能:（1）促进肝细胞、内皮细胞和黑色素细胞的分裂;（2）引起上皮细胞的分散， 在胚胎发育过程中控制细胞的移动;（3）诱导细胞形态变化3 。 2 c-met的激活及其与癌变的关系 2.1 依赖HGF的激活机制 在肿瘤细胞中有许多分子机制可以激活c-met，最常 见的方式是通过HGF和c-met结合发挥作用。HGF和c-met结合导致受体自身磷酸化， 增强了c-met酪氨酸激酶的活性，导致多种底物蛋白的酪氨酸磷酸化。如磷脂酸Cr 、P13-K、生长因子受体结合蛋白-1、生长因子受体结合蛋白-2和信号转导与转录 因子-3等 4 。在生理情况下，c-met受体和HGF短暂结合发挥生理效应。在肿 瘤组织同时高表达HGF和c-met，形成正反馈，导致肿瘤的无限生长和侵袭行为。这 种正反馈已经在神经胶质瘤、骨肉瘤、乳腺癌等恶性肿瘤中得到证实 5，6 。 HGF和c-met同时高表达的肿瘤恶性程度高，预后不良。在生理情况下HGF并非是自 分泌的，而是以旁分泌的方式发挥生理效应，间充质细胞产生HGF，HGF再结合于表 达c-met的上皮细胞或其他细胞，激活c-met发挥效应。同样的，表达c-met的肿瘤 细胞可以基质细胞分泌HGF发挥作用。然而，HGF是以单链的形式由细胞分泌的酶原 形式，它必须经过酶的作用成为活性的HGF，许多丝氨酸酶如尿激酶型纤溶酶原激 活物，凝血因子XII等都可活化HGF，在有些肿瘤中已经得到证实 6。 2.2 不依赖HGF配体的机制 c-met可以不依赖HGF而被激活，特别是在met过度 表达的肿瘤。met蛋白的高表达可能是由于c-met基因的扩增、转录增强或转录后机 制。Cooper首次克隆出的met基因就是重排后的激活形式，它是1号染色体的启动子 和TPR基因序列的N末端与7号染色体met序列的C末端形成的嵌合基因tpr-met，这个 嵌合基因编码的细胞质蛋白包括tpr编码的亮氨酸拉链区和met编码的酪氨酸激酶区 ，由于亮氨酸拉链区的存在，导致met激酶持续激活，促使细胞向恶性转化 7 。在结肠癌LOVO细胞系，由于转录的不正常，met以单体的形式存在于细胞表面而 具有持续的酪氨酸激酶活性。在转移性黑色素瘤B16细胞系，由于细胞内磷酸化酶 的减少，met蛋白不能去磷酸化而有持续活性。met基因的点突变也可以导致met激 酶持续激活，目前，已经发现了21个点突变可以导致met激活 8 。 2.3 其他膜受体途径 最近的研究表明 9 ，met激酶可以通过其它膜受体 如CD44、粘附素和RON信号传导途径等而被激活。CD44是透明质酸膜表面受体，调 节许多正常细胞活动，在肿瘤的浸润和转移中也起着重要作用。CD44通过两个机制 激活met蛋白:（1）CD44与透明质酸结合使c-met激活;（2）CD44与HGF结合，然后 再与met结合，激活met蛋白，这种效应远大于单纯的HGF效应。酪氨酸激酶受体c-Met在细胞的代谢、分化以及死亡细胞的信号传导过程中起着重要的作用,其与配体结合,可活化其信号通路,参与胚胎发育、组织损伤修复以及肿瘤的发生和发展。因而,以酪氨酸激酶受体c-Met为靶点的抗肿瘤药物已经成为肿瘤研究中十分活跃的领域,为抗肿瘤治疗提供了新方法【摘要】 肝细胞生长因子（HGF)是一种多肽生长因子，具有促进包括肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、造血细胞等多种类型细胞的生长、迁移和形态发生的作用. 它还参与多种细胞的增殖、迁移,对各类肿瘤的侵袭转移有着重要的诱导作用. 本文通过对近年来国外有关文献的回顾，希望能够为进一步探讨HGF及其受体在卵巢癌治疗中的具体意义提供新的思路. 【关键词】 肝细胞生长因子；受体；cmet；卵巢肿瘤 1HGF及其受体的结构 肝细胞生长因子(HGF)1最早是1984年由日本的中村敏一教授从大鼠血浆中得到的，其结构实质是含728个氨基酸的肝素结合糖蛋白. 它来自间质细胞，以旁分泌方式作用于邻近细胞，并与细胞表面的受体结合并激活酪氨酸激酶活性，具有较强的促有丝分裂、组织成形、诱导上皮细胞迁移、侵袭以及诱导血管生成等作用2. HGF的受体是原癌基因cmet编码的一种跨膜蛋白，称为Met，是由Mr为190000的前体蛋白分裂而得来，由Mr为50000的a链和Mr为145000的3链经二硫键相连而成的杂二聚体. Prat等发现某些癌细胞的Mr为190000 Met的前体，缺乏裂解过程，不需连接配体就已有活性，因此就失去了HGF的生长控制. 各种瘤细胞和cmet转化后的细胞都过度表达Met，对HGF的反应比正常细胞更敏感强烈. 2HGF及其受体的生物学作用 (1) 启动肝再生实验证明，在众多细胞因子中，HGF是肝再生的启动信号，并在肝细胞增殖过程中起重要作用. (2) 促进细胞分裂作用 HGF在原代肝细胞的无血清培养中可刺激肝细胞DNA合成，1 g/L HGF即可观察到生物活性，最大活性浓度510 g/L. 另有报道HGF对其他许多细胞也有刺激作用，例如能够刺激肾小管细胞、角化细胞、黑色素瘤等细胞的DNA合成. (3) 细胞运动作用 HGF具有类似散射因子的功能，在一些上皮细胞和内皮细胞培养体系中加入不同浓度，均可促进细胞扩散和迁移HGF具有促进包括肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、造血细胞等多种类型细胞的生长、迁移和形态发生的作用，还参与多种细胞的增殖、迁移和形态发生. (4) 肿瘤坏死作用 高浓度的HGF对某些癌及肉瘤细胞系有抑制作用和肿瘤坏死用，该作用机制尚不完全清楚. （5） cmet原癌基因的RNA表达存在于人类的某些上皮组织: 如肝脏、肾脏、胎盘、消化道上皮等3. 共聚焦激光扫描显微镜下证实，cmet基因蛋白表达位于腺样结构细胞的边缘. cmet编码的蛋白属于酪氨酸激酶生长因子的受体家族，在体外细胞恶性转化的过程中可以出现基因扩增、重排和过度表达. 对于依赖外生的受体调节生长刺激的，进入细胞周期和分裂进程的正常细胞来说，这就意味着存在着一个调节细胞增生的平衡机制4. 相比较而言，肿瘤细胞通过产生生长因子与受体获得一定水平的自主生长信号（自主分泌）. 近年来，已有相关研究表明，与癌形成和发展有关的不同细胞类型之间出现异型信号(非自主分泌)，但目前的体内实验方法不足以说明这种复杂的关系4. 在研究与cMet蛋白的相关信号通过非自分泌机制促进转移中报告，利用转基因鼠移植模型将过度表达HGF及受体cmet的肿瘤细胞移植后，直接评估异型信号对转移部位的作用5. 在体内，非自主分泌信号与自主分泌进行的是条件不均衡的竞争. 恶性肿瘤细胞的非内部生长因子对体内转移产生重大影响，提供了异型信号对肿瘤进展发挥作用的实验依据. 3HGF及其受体对癌细胞侵袭的影响机制 肿瘤的浸润和转移是一个非常复杂的病理过程，也是患者死亡的主要原因. 大量的临床和实验研究表明，HGF和cMet在肿瘤的发生发展中具有重要作用. 正常细胞有能力通过减少cmet的表达控制其对HGF的反应；而在大部分肿瘤细胞中cmet为过表达的状态，并呈现高水平的自体磷酸化. 一般来说，cmet的过表达是由于基因的扩增所致. 在结，直肠癌、肝癌和脑胶质瘤中，cmet的表达与肿瘤的发生发展有着密切联系. Ivan和Webb等用激活的ras和ret基因共同转染肿瘤细胞，可导致cmet的过度表达，从而促进HGF所依赖的肿瘤细胞的侵袭作用.有研究发现,在HGF的诱导下，Met cDNA可使一些一开始对受体转染呈阴性的细胞出现活动能力并更容易向基底膜侵袭. cmet基因转染能增加癌细胞的肿瘤基因性，使cMet高表达的恶性细胞对HGF更加敏感和更具侵袭性，从而促进肿瘤的发生发展. 4HGF及其受体对卵巢癌细胞发生侵袭的影响 （1）女性生殖系统的恶性肿瘤中存在着HGF及其受体cMet的过表达，并且其过表达与肿瘤的发生，发展及预后密切相关. 文献研究证实,HGF与其受体表达水平的高低与肿瘤组织的分期分级直接相关,良性肿瘤的表达水平介于正常组织与恶性肿瘤组织之间,恶性肿瘤分期越晚,HGF的表达水平越高,也间接印证了了HGF/cMet信号转导通路在肿瘤侵袭转移过程中起重要作用的学说. Corps等人认为，HGF通过刺激表达高水平cmet的卵巢癌细胞株SKOV3，8910等的能动性、趋化性及促有丝分裂作用而促进肿瘤的演进和播散. Sowter等研究证实，卵巢良恶性肿瘤的囊液及腹水中均含有HGF，且HGF是卵巢癌细胞迁移的一个重要诱导因子,其表达水平还与术后5年生存率有一定影响.Baykal等也在2003年报道,用ELISA方法分别检测HGF在卵巢上皮肿瘤囊内液和卵巢良性肿瘤的囊内液,发现恶性肿瘤表达的HGF水平远远高于良性的卵巢囊肿(P0.001),证明HGF在卵巢上皮细胞的癌变,分化过程中通过旁分泌途径扮演重要角色,机制可能是在肿瘤发生发展过程中, HGF的分泌物能够刺激临近细胞增强对它的反应5. （2）越来越多的研究证实肿瘤的生长和转移有赖于血管生成，在新血管形成以后肿瘤会呈指数倍增长，转移的机会随之增高6. 微血管密度(MVD),即为用免疫组化法检测新生血管内皮细胞数目，是血管生成评估的“金标准”. 在卵巢肿瘤组织中,MVD值与临床病理特征之间有着密切的联系，与卵巢癌患者年龄、组织分化程度、临床分期及5年生存率也均有一定相关性6. 有文献研究表明7,恶性卵巢肿瘤的MVD值明显高于良性，病理分级I级卵巢癌微血管密度明显低于级或级，且肿瘤的转移过程也与肿瘤血管生成有关:肿瘤内血管生成增多，可增加瘤细胞向远处转移的机会. 一方面是因为新生毛细血管基底膜不完整，肿瘤细胞更容易通过；另一方面,新生血管生成过程中，内皮细胞会产生多种降解酶，促进肿瘤细胞的脱落和转移. 我们还发现，微血管密度高的卵巢癌患者术后的生存期明显缩短，提示进行血管生成分析可能是判断卵巢癌患者预后情况的一项有用指标. 5拮抗剂 近年来,各国学者已经陆续发现不少种能对HGF及其受体cMet蛋白起拮抗作用的化合物. 以下只列举两种：（1）Date等(1997)通过对重组的人HGF进行裂解发现了一种新的HGF拮抗剂，它由HGFa链N末端的447个氨基酸和4个Kfingle区域所组成，故命名为NK4，分子量50 000， 4个Kfingle区域的氨基酸序列与血管抑素具有47的同源性. NK4与cMet结合，可以竞争性地完全抑制HGF和cMet的相互作用，影响HGFcMet系统的信号转导，从而抑制HGF所诱导细胞的增殖、运动和形态生成，但其本身不能诱导cMet的酪氨酸磷酸化. 体外研究表明,NK4可抑制HGF诱导的包括人的胆囊癌、结肠癌、宫颈癌、乳腺癌、胰腺癌等细胞的运动和侵袭. Jiang等进行的体外研究结果显示，NK4可抑制HGF诱导人脐静脉内皮细胞的运动和小管结构的形成. Kuba等8的研究进一步证实，NK4在体外可抑制由碱性成纤维细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子和HGF所诱导人微血管内皮细胞的增殖和迁移，从而认为NK4可通过抑制肿瘤血管的生成来控制肿瘤的进展. Kuba等8还在2001年报道，在小鼠的卵巢癌模型中，NK4的表达可以使癌细胞移行速度减慢，从而降低它侵袭的可能性，抑制癌细胞向腹膜的传播扩散，从而小鼠的寿命延长. (2)国外Song等9所做的研究也报道，存在着某一些共同结构的两种化合PHA665752和SU11274可能是cMet蛋白的高特异性抑制剂，能够抑制cMet下游激酶AKT，FKHR等的磷酸化，诱导细胞分裂周期停滞，最终使细胞死亡. 6研究前景 HGF是一种多功能细胞因子，天然分泌的HGF量极少，难以获得，且HGF是大分子糖基化蛋白，在原核细胞中难以表达. 尽管它的结构、基因序列等已明确，但其发挥作用的具体机制尚不完全清楚. 对HGF的作用机制在分子水平上须进一步阐述，如何更好的发挥其在抗肿瘤机制中的作用仍存有争议，是当前研究的一个热点. 近年来，国内外对肝细胞生长因子及其受体在恶性肿瘤中的影响已有相关研究，但对其信号传导通路抑制剂，以及明确针对卵巢癌细胞侵袭作用的研究比较少，具体作用机制尚不明确. 测定HGF和cMet蛋白与卵巢肿瘤及MVD值的关系，探讨MVD值、cMet蛋白作为判断卵巢恶性肿瘤发生、发展及评估预后指标的可能，研究HGFcMet信号传导通路对卵巢肿瘤的发生、发展可能存在的影响. 等均为有待进一步解决的问题.希望本文能够起到抛砖引玉的作用，为判断患者的预后及发展引进新的指标，也为卵巢恶性肿瘤的药物治疗提供新的靶点和新的思路. 【参考文献】 1Jiang WG, Martin TA, Parr C, et al. Hepatocyte growth factor, its receptor, and their potential value in cancer therapiesJ. 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Oncogene肝细胞生长因子（heoatocyte，growth factor，HGF）又称扩散因子（Scatter factor，SF），最初是从血浆和血小板中纯化获得并认为是一种刺激肝细胞生长增生的有丝分裂原，对肝切除或化学损伤后的肝再生起重要作用。1984年，Nakamura等从部分肝切除的大鼠血清中分离到一种能刺激原代培养的肝细胞生长和合成的肝源性因子，并首次将它命名为肝细胞生长因子。自从HGF的发现至今，国内外对其作了许多研究，对它的来源、结构、功能乃至基因序列都已有了较为全面、透彻的了解。目前已知HGF来源于间质细胞，其cmet受体是原癌基因的产物，广泛分布于上皮细胞，HGF能刺激多种类型的细胞分化、增殖、再生、运动、迁移及形态的发生，是一种多功能的细胞因子。 1989年已成功地克隆出人和大鼠HGF的cDNA，并推导出它们全部的氨基酸序列，发现二者结构相同，为同一种物质。现已能运用基因工程表达出HGF纯品。目前，HGF在临床应用方面也已取得实质性进展。本文就近年来对HGF的研究进展作一综述。 1 HGF的结构及受体 人HGF DNA由一个2184个核苷酸长的开放阅读框和 3580个核苷酸长的3个富含A-U序列的非编码区组成，编码一条含728个氨基酸、具有4个糖基化位点、分子量为83KD的多肽链。成熟的HGF是由69kD的链和34kD的链通过一对二硫键相连而成的异二聚体，链中含有4个Kringle结构（扣环结构），该结构与纤溶酶原结构相似；链结构类似丝氨酸蛋白酶的结构，并与扩散因子（Scatter Factor，SF）有同源性，由同一基因编码，这与HGF的促细胞运动作用有关。现已确定了人HGF基因位于人第7号染色体上。 HGF复杂的生物学作用是通过跨膜酪氨酸表面受体完成的，HGF受体是原癌基因cMet编码的一种跨膜蛋白，由 50kD的链和145kD的链经二硫键相连而成的大小为 190kD的异二聚体，称为Met。链位于细胞外，链跨膜存在，并有酪氨酸激酶位点，属型酪氨酸激酸酶受体，通过酪氨酸磷酸化诱发信息传导。体外试验中HGF可刺激c-Met蛋白的激酶活性，而且极微量的HGF即可激活Met蛋白的酪氦酸激酶。实验证明，纯化的cMet与HGF能特异性结合。c Met受体除存在于肝脏细胞外，在成纤维细胞、造血细胞、角质细胞中也有分布，肺、肾、脑、子宫、皮肤等器官均可表达，故 HGF对多种组织生长分化具有重要意义。但Met的活动方式不太明确，其机制可能是HGF与Met结合后，激活的Met发生自动磷酸化，其酪氨酸激酶活性增强，导致多种底物蛋白的酪氨酸磷酸化，继而发挥调节细胞增殖分化和运动功能。 2 HGF的生物学作用 2.1 促进细胞分裂作用 HGF能刺激无血清培养的原代肝细胞的DNA合成，是最强的致肝细胞有丝分裂原。其机制可能是HGF刺激肝细胞后，细胞内磷酸肌醇酯增多，胞液Ca2+移动，丝裂原活化的蛋白激酶和磷脂酶D被激活，花生四烯酸释放，从而导致DNA 合成。动物实验显示HGF在肝脏再生中能发挥高效的促有丝分裂作用。大鼠在肝切除后，血浆HGF快速升高。肝脏贮脂细胞表达HGFmRNA水平增加，同时其他组织（如肺、脾间质细胞的HGFmRN表达水平也增加、从而促使济细胞DNA的合成。研究表明，大鼠在行肝切除术后，HGF不仅可增强肝脏的再生，而且在术后24h内可快速改善高胆红素血症，减轻门脉周围炎症和胆小管阻塞。 HGF还可作为内皮细胞和各种上皮细胞的有丝分裂原，参与各类器官损伤的修复。动物实验显示，HGF能加速肾功能恢复和肾小管上皮细胞的再生，促进胃粘膜细胞的有丝分裂和加速受损胃粘膜的修复。除此之外，HGF还能刺激近端肾小管上皮细胞、黑色素细胞、角质细胞分裂，对许多组织细胞的增生修复均有重要作用。 2.2 促进细胞运动作用 HGF与SF结构具有同源性，因此有类似SF的扩散功能。这种作用的机制可能是由于细胞骨架蛋白如F肌动蛋白、肌球蛋白、波形蛋白发生了改变，或者是因为靶细胞上钙粘连素E发生改变而引起的。HGF对同一种细胞的促分裂和促运动作用往往是分开的，但对肝细胞除外，HGF既可促进肝细胞分裂，又能促进其活动。 在哺乳动物胚胎形成阶段，HGF具有生理性的扩散活性，并能调节细胞的迁移和选择肌源性前体细胞、神经细胞进行分化。由于HGF对细胞的生长和能动性都有明显影响，故与肿瘤的转移生长和发展密切相关，现认为HGF是肿瘤发展过程中的一种介质。HGF对肿瘤细胞如人肺癌细胞系SKLU1， SKMES1和CORL23有促进运动及增强侵袭人工基底膜的作用，并可扩散紧密连接生长的细胞集落，故认为HGF对肿瘤细胞的体内转移可能具有重要作用。 2.3 形态发生原作用 上皮和间质细胞之间的信息交换是发育过程中器官形态发生和细胞分化的主要驱动力。HGF则是一种重要的间质与上皮之间相互作用的媒介。 在HGF基因突变的小鼠体内发现，由于缺乏HGF使胎盘尤其是滋养层细胞发育受阻。在类似的实验中还发现，缺乏HGF使滋养层细胞数量减少，从而影响胚胎的发言，导致出生前胚胎的死亡。另有体外实验表明，滋养层细胞的生长需要HGF的刺激，HGF能促使胎盘的发育。 有动物实验观察到，由于缺乏HGF，小鼠不能完全发育而胎死子宫，其胚胎肝脏体积减小，实质性细胞明显减少，由此说明HGF还影响着胚胎肝脏的发育。另有实验表明，在胚胎发育中间质细胞可同时表达HGF和cmet受体，HGF自分泌和（或）旁分泌及cmet受体对肾脏的发育具有潜在作用。 体外实验发现，HGF能诱导肿瘤细胞形成管样结构，管腔内有发育良好的刷状缘，HGF能使胰腺肿瘤细胞排成一层致密极化细胞，分布在所形成的大空心球体周围，腔内的胶原被消化，细胞具有胰腺导管上细胞的特性，前列腺上皮细胞在 HGF作用下形成长导管并在远侧进行分支，这些实验都表明 HGF对各类上皮细胞具有诱导组织内部特定形态发生的作用。 2.4 肿瘤坏死作用 研究发现最初命名为肿瘤细胞毒性因子（Tumor cytotoxic factor，TGF）的物质，实质上就是HGF。各种浓度的HGF均可抑制癌集落细胞的运动和扩散，高浓度的HGF对某些癌及肉瘤细胞系还有抑制作用或肿瘤坏死作用。该作用机制和为何需高浓度HGF尚不完全清楚，有待进一步的研究。除此之外， HGF尚能促进因血压过高而损伤的血管内皮细胞的修复，加速血管生成，因此可以通过血清HGF水平来估计内皮细胞损伤程度，它与血压水平呈正相关。HGF还能与CNIT（睫状神经营养因子）协同刺激运动神经元中胆碱乙酰基转移酶活性，促进运动神经元存活。HGF还是一种潜在的器官营养因子，对肝、肾、肺再生和保护起重要作用。 3 HGF的应用 3.1 检测内源性HGF在诊断中的应用 HGF最初来源之一是暴发性肝炎患者的血浆，该病患者血浆HGF浓度极高。某些恶性黄疽病例中HGF浓度也增高。肝脏恶性肿瘤切除后，观察到在肝脏再生期间剩余肿瘤迅速生长。总之，在许多肝脏疾病中均可测出HGF浓度升高，而在肿瘤病例中，HGF浓度