毛细胞白血病.doc

毛细胞白血病【疾病简介】毛细胞白血病（HCL）是一种少见的B淋巴细胞增殖性疾病。其特征为外周血或骨髓中出现表面带有放射状绒毛的淋巴细胞。1958年首次作为一种独立的疾病被报道。发病率约占所有类型白血病的2%，比慢性淋巴细胞白血病低610倍。白种人多见，主要发生于中年男性，平均发病年龄在52岁，男女比例约为4.5:1。毛细胞白血病的病因和发病机制目前尚不清楚，遗传、病毒、放射等因素都未得到证实。一部分患者伴有5号染色体的异常，其中最常见的是三体5或着丝粒倒位以及5q13的缺失。临床表现：多数病例表现为两系或三系的血细胞减少，表现为乏力、面色苍白、皮肤及粘膜和反复感染等。至少有60%70%的患者有脾肿大，可有巨脾，肝肿大占40%50%，表现为腹部不适、腹胀和食欲不振。还可出现体重减轻、盗汗以及发热等淋巴细胞增殖性疾病的表现。腹部CT扫描显示15%20%的患者有腹腔淋巴结肿大。实验室检查：白细胞计数常低于5109/L，高于10109/L者少见。中性粒细胞常低于1.0109/L，90%的患者单核细胞少于0.1109/L。95%的病例在外周血中可以见到5%65%的毛细胞。血涂片可见到毛细胞，体积约为淋巴细胞的两倍，核为圆形，椭圆形或肾形，胞浆向周围呈放射状毛状凸起。骨髓穿刺常因“干抽”，骨髓病理活检可见到毛细胞浸润和纤维化，免疫组化显示CD20或DBA-44以及耐酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）阳性，细胞化学染色TRAP阳性。毛细胞具有成熟B细胞的免疫表型，如CD19，CD20、CD22和SmIg以及CD11c，CD25、CD103和HC2。其中CD103，HC2和DBA-44具有较强的特异性，特别是CD103，如果与其他全B淋巴细胞标志共表达，强烈提示HCL；而在骨髓病理切片上检测到DBA-44和CD20，则不仅有助于HCL的诊断，而且还能判断骨髓的浸润程度，为治疗提供依据。毛细胞白血病是一种惰性疾病，进展缓慢，未经治疗患者的平均生存期为5年，常死于感染等合并症。【诊断要点】1. 两系或三系血细胞减少，单核细胞减少见于多数病例，具有特征性。2. 脾脏肿大。3. 骨髓或外周血中见有毛细胞，细胞化学染色TRAP阳性。4. 骨髓病理活检证实有毛细胞浸润，免疫组化显示CD20，DBA44和TRAP阳性。 5. 流式细胞术分析外周血或骨髓细胞免疫表型证实，CD19，CD20，CD22和SmIg等B细胞标志以及CD11c，CD25，CD103和HC2等HCL的标志为阳性。 变异型HCL约占所有HCL的10%，临床表现和对治疗反应有其独特之处。其细胞形态介于前B淋巴细胞和毛细胞之间。临床症状和体征与HCL无明显差异，但外周血白细胞计数常大于10109/L，平均为34109/L，可伴有贫血和血小板减少，但单核细胞比例和绝对数都不减低。细胞形态同HCL相似，但胞核较大，染色质更加致密，核仁明显。骨髓浸润方式不确定。具有成熟B细胞的免疫表型，CD11c和CD103阳性，但CD25和HC2。无重现性染色体异常，但复杂核型更常见。对治疗反应差。【治疗】 随着核苷类似物药物的应用，HCL的治疗效果已经得到了极大的改善，多数患者都能获得长期生存。治疗目标在于延长缓解期和无病生存期。一、 治疗方法1.脾切除术 长期以来，脾切除一直是治疗HCL的唯一选择。对于脾脏肿大，特别是伴有巨脾，并表现有严重的全血细胞减少的患者，脾切除可以显著改善其生存状况。约有90%的患者在切脾后血细胞计数很快有不同程度的提高，40%70%的患者可以恢复到正常水平，其中三分之二的病例可以持续20个月，而5年生存率也近70%。但是，切脾并不能使骨髓达到病理学上的缓解，而且脾切除能否延长HCL患者的生存期，目前仍有争议，脾脏的大小也不能预测治疗效果。所以，在HCL的治疗中脾切除已经被其他更为有效的药物治疗所取代。但是，对于药物治疗无效、重度血细胞减低而伴有的反复严重感染和出血以及某些不适用药物治疗的患者如孕妇，脾切除仍是一种选择。2.-干扰素（IFN-）： 1984年，Quesada等首次用IFN-治疗了7例HCL患者，3例完全缓解，4例获部分缓解，持续缓解时间为6-10个月。随后Golomb等在一项二期临床实验中用IFN-治疗了64例HCL患者，5%获得完全缓解，70%部分缓解。之后多项临床实验证实，IFN-总有效率一般在70%-80%，仅少部分患者能达到完全缓解，多数病例为部分缓解，缓解持续时间6-25个月，2年无病生存期为25%-60%，5年生存率近90%。无论是IFN-2a还是IFN-2b都能取得相似的疗效。IFN-治疗HCL的推荐剂量为IFN-2a 300万单位/日，连续6个月，然后为300万单位，每周3次，连续6个月；IFN-2b的用法为200万单位/m2，每周3次，连续6-12个月。更高的剂量并不能提高缓解率，相反会增加毒副作用。有证据显示，每日150万单位的剂量也能取得同样的疗效。IFN-对于变异性和表达CD5抗原的HCL的治疗效果不佳。有效的治疗反应在数月内即可观察到，表现为脾脏缩小，甚至肋下触摸不到；血象改善，一般血小板在两个月内开始恢复，血红蛋白在4个月左右，而中性粒细计数大于1.5109/L平均需要5个月以上；外周血中毛细胞比例减低可在开始治疗后一周内发生。应用IFN-后骨髓也会受到抑制，数月后表现出骨髓红系和髓系比例的增加和毛细胞的减少。但即使外周血已恢复正常，骨髓中白血病细胞也不会完全消失，而骨髓纤维化也会持续存在。经IFN-治疗缓解的病例复发率高、缓解时间短，所以维持治疗尤显重要。IFN-100万单位，每周三次即可明显延长缓解时间，阻止病情的发展。维持治疗时间一般为一年。对于复发的患者再用IFN-治疗仍然有效。大约三分之一的患者在长期应用IFN-后会产生中和性抗体，这种情况主要见于IFN-2a，但是其临床意义目前尚不明确，因为部分抗IFN-抗体阳性的患者仍不会表现出对IFN-的临床耐药。IFN-的副作用主要有流感样症状和慢性疲劳综合症，前者主要在开始治疗时发生，症状较轻微，包括发热、头痛、乏力以及全身不适，2-4周内即可消退，减量或应用非甾体类抗炎药后症状减轻；后者主要见于长期低剂量应用IFN-，目前尚无有效的方法缓解症状。另外常见的副作用是消化道反应，包括食欲下降，恶心呕吐和腹泻。还可伴有嗜睡，低血压、心动过速和皮疹等，对症治疗可以缓解。也有报道IFN-也可引起肝功能异常，血清转氨酶水平增高。随着更有效的嘌呤类似物药物的出现，IFN-已经不被当作治疗HCL的一线药物。但是，对于经过嘌呤类似物治疗缓解后复发的病例，IFN-仍可表现出一定的疗效。2.喷司他丁(pentostatin，DCF)：DCF化学名称为2-脱氧肋间型霉素，是一种嘌呤类似物，可以抑制腺苷脱氨酶（ADA）的活性。ADA催化细胞内的腺苷和脱氧腺苷进行不可逆的脱氨基，从而控制体内的腺苷和dATP的水平。研究发现过量的dATP可以诱发淋巴细胞的凋亡。DCF通过抑制ADA的活性，阻断脱氧腺苷脱氨基的通路，使细胞内脱氧腺苷和dATP大量积聚，最终导致细胞的死亡。1984年，Spiers等人首次将DCF用于治疗HCL并获得完全缓解。随后许多较大系列的临床实验证实DCF对HCL有着非常显著的疗效，总有效率约为95%，完全缓解率一般在75%以上（44%-90%），缓解持续时间长达数个月到数年不等。Maloisel等用DCF治疗了230例HCL患者，DCF用量为4mg/m2,每两周一次，直至达到最佳反应效果或治疗失败。结果79.1%完全缓解，16.5%部分缓解，平均需要9个疗程。其中完全缓解者有14.3%复发，平均复发时间为56个月（11-89个月），而预期5年和10年生存率分别为89.4%和88.7%。Deardon等人观察了165例用DCF治疗的HCL患者，完全缓解率为82%，其中仅有24%在71个月后复发。多数复发病例再用DCF或克拉曲滨也可以取得良好的效果。同IFN-相比较，DCF对HCL的治疗效果具有明显的优势。美国一项多中心的组间对照实验显示，DCF治疗HCL完全缓解率和总有效率分别为76%和87%，IFN-则分别为11%和49%，而且用DCF治疗的病例持续缓解时间也明显长于IFN-。另外，对IFN-治疗失败的患者，DCF同样有效，总有效率为80%。DCF的用量：4mg/m2, 静脉注射，每两周一次，达到最佳的治疗效果后再追加两次。对肾功能的监测至关重要，无论治疗前和治疗过程中，若血清肌酐水平小于1.5mg/dL或24小时肌酐清除率小于50ml/min，不用或停用DCF，直至肾功能的恢复；若24小时肌酐清除率在50-60ml/min，剂量减半。用药前和用药后常规水化，总剂量为约为1500ml。DCF的毒副作用除了肾脏毒性外，还有骨髓抑制、心律失常、呕吐、腹泻、肝功能异常、角结膜炎以及皮疹等，但不严重。当剂量超过10mg/m2时则会出现严重的毒性反应，甚至累及中枢神经系统，出现神经精神症状和体征。DCF通过干扰正常淋巴细胞ADA而表现出免疫抑制作用。几乎所有应用DCF治疗的病例都有CD4+和CD8+细胞的减少，对有丝分裂原的反应性也大为减低，这种作用甚至在停用DCF后6个月都存在，所以容易并发带状疱疹、大肠杆菌、流感嗜血杆菌以及肺炎球菌等机会性感染。值得注意的是，白细胞减少、骨髓增生减低和活动性感染并不是DCF的绝对禁忌证。对此类的患者，在积极控制感染的同时应减少剂量和（或）延长用药间期，直至血小板和中性粒细胞计数开始上升后再按常规剂量用药，也可以同时应用G-CSF。有报道对此类患者的起始治疗用IFN-有助于提高外周血的中性粒细胞计数。3.克拉曲滨（Cladribine,2-CdA）:化学名2-氯脱氧腺苷（2-chlorodeoxyadenosine），也是一种嘌呤类似物，同脱氧腺苷相比，仅在嘌呤环2位置上以氯原子取代了氢原子，从而使其能够抵抗ADA的脱氨基作用。2-CdA进入细胞后不能被ADA脱氨基，但是可以被脱氧胞苷激酶（DCK）磷酸化，最终形成2-氯-三磷酸脱氧核苷酸(2-CdATP)，同时也可被5-核苷酶（5-NT）去磷酸化。这样，在具有较高的DCK活性和较低的5-NT活性的淋巴细胞中，就会导致脱氧核苷酸的积聚，而过量的2-CdATP又能引起DNA双链的断裂和ATP的缺乏，从而引发细胞的凋亡。2-CdA对静止期和增殖期的淋巴细胞都有作用，确切的机制尚不清楚。1987年，Carrera等首次将2-CdA用于治疗HCL获得缓解。1990年，Piro等用2-CdA治疗了12例HCL患者，除1例部分缓解，其余11例均获得完全缓解。此后的十年间，越来越多的临床资料证实，2-CdA对于HCL具有非常好的疗效，同DCF一样，已经成为治疗HCL的首选药物之一。2-CdA治疗HCL的完全缓解率约为80%(50%-95%),总有效率达95%以上，平均缓解持续时间一般都在50个月以上，甚至达到99个月。而且，多数病例一个疗程即可达到缓解（见表），完全缓解的HCL缓解持续时间明显长于部分缓解者，复发率为14%-%。复发的病例，再用2-CdA也可取得较好的疗效。Goodman等对60例复发的HCL患者给予第二疗程的2-CdA，在可评价的59例中，44例（75%）获得二次缓解，10例（17%）部分缓解，二次缓解持续时间平均为35个月。用2-CdA 治疗的HCL患者都有较长的存活时间，5年总生存率为95%-98%。 单疗程2-CdA治疗毛细胞白血病的疗效作者报道年份病例数完全缓解率（%）部分缓解率（%）平均缓解时间（月）复发率(%)Estey et al1992467811-Hoffman et al199749762455Tallman et al199750801833Fayad et al19979981778Saven et al199834991752Cheson et al1998861503752Dearden et al1999458416-Robak et al199910377193627Jehn et al 1999429823225Goodman et al200320795599目前2-CdA治疗HCL普遍推荐的方案为0.085-0.1mg/kg，溶于500ml生理盐水中持续静脉滴注，连续七天。近年也有推荐短疗程的方案，即2-CdA剂量为0.14mg/kg，持续静脉滴注两小时，连续五天，也可通过皮下给药，疗效相似。治疗有效的血液学表现首先是血小板计数恢复正常，然后是中性粒细胞上升，血红蛋白的恢复较晚；血象完全恢复正常平均需要61天（11-268天）。骨髓病灶的完全消失至少需要3-6个月，多数患者对常规剂量的2-CdA又良好的耐受性，一般不会引起严重的毒副作用，多数为发热、轻中度胃肠道反应、贫血表现以及周身不适等。当剂量超过0.26mg/kg.day-1，连续应用10-14天时，会发生严重的骨髓抑制、肾功能受损和中枢神经毒性。2-CdA主要的副作用是发热和中性粒细胞减少。Saven等曾报道在358例用2-CdA治疗的HCL患者中，42%出现发热（体温大于38.5）,中性粒细胞计数在0.5-1.0109/L者为16%，小于0.5-109/L者为71%，但真正合并感染者仅为13%，可以为病毒或细菌性，重度感染少见。部分患者也伴有血小板和血红蛋白的重度减低。虽然G-CSF能够缩短中性粒细胞减少的间期，但并不能缩短发热持续的天数和住院时间，所以，目前不提倡常规预防应用粒细胞刺激因子。但有报道复方新诺明可以降低感染发生率。2-CdA另一常见的副作用是免疫抑制，时间可长达6-12个月，但CD4+细胞的减少可持续40个月。2-CdA还能抑制淋巴细胞的活化，这一作用可同时影响B细胞和T细胞。免疫抑制也是发生早期和晚期感染的原因之一。2-CdA能否引起第二肿瘤，目前尚有较大争议。值得注意的是，年龄较大或在诊断HCL前已经存在其他肿瘤者，并发第二肿瘤的机会也越大。4.免疫治疗：4.1 Rituximab(美罗华，Mebthera)：是一种针对CD20的人/鼠嵌合的单克隆抗体。Rituximab与B淋巴细胞上CD20结合，通过补体和（或）抗体依赖性细胞毒作用诱导B细胞的凋亡。近年尝试用Rituximab治疗复发和难治性的HCL取得了一定的进展。Deborah等用Rituximab治疗了15例经腺苷类似物治疗后复发或无效的病例，剂量为375mg/m2，每周一次共8个疗程，如未达到完全缓解再加用4个疗程。结果8例（53%）达完全缓解，2例（13%）血液学缓解，但骨髓中仍有1%-5%的毛细胞，2例（13%）达部分缓解。平均缓解期为32个月（8-45个月）。Rituximab的主要毒副作用是发热、寒战和肌痛，还可见心悸、血压减低及气促等。抗组胺药和皮质激素可以预防和缓解症状。借助于单克隆抗体的特异的靶向性，人们正在尝试将放射性核素标记于抗体上，以期同时发挥生物和放射治疗的双重功效。这种治疗方法已经取得了一定的效果。常用的核素为131I和90I，靶向抗体为rituximab和抗CD22单克隆抗体。但这种治疗的效果如何，还需要更多的临床资料。4.2 BL-22：BL-22是一种针对CD22的单克隆抗体，嵌合有假单胞菌外毒素。Kreitman等用其治疗16例对2-CdA治疗无效的病例，11例达完全缓解，2例部分缓解。有2例患者出现了可逆性的溶血-尿毒症综合症。对该药物的评价尚需要更深入和广泛的研究。5 氟达拉滨（fludarabine）:一种新的嘌呤核苷类似物，对多种淋巴细胞性肿瘤有效，但很少被用于HCL的治疗。目前为止尚未见到氟达拉滨同2-CdA的临床对比研究的报道。现有资料显示，氟达拉滨对HCL的疗效要逊于2-CdA，但对变异型HCL似乎稍好些。6. 变异型HCL的治疗：变异型HCL治疗缓解率始终令人失望。pentostadin和2-CdA仅能使约50%的患者获得部分缓解，且时间大多短暂。氟达拉滨和干扰素的部分缓解率更低，分别为33%和14%。目前为止，脾切除仍是变异型HCL的主要治疗手段，部分缓解率可达到74%。脾切除对于改善贫血和血小板减少，降低患者肿瘤负荷量具有积极的意义。现在对变异型HCL的治疗仍以脾切除和核苷类似物治疗为主，对于疗效差的患者可试用rituximab，BL-22，氟达拉滨等。HCL患者是否容易罹患第二肿瘤，干预措施会不会增加罹患第二肿瘤的机会，目前尚无统一的认识。但是已经在长期生存患者中发现有第二肿瘤的出现，甚至不止一种。常见的有非何杰金淋巴瘤、浆细胞病、慢性髓性白血病、急性白血病、前列腺癌、皮肤癌、胃肠道肿瘤、甲状腺癌和肺癌。但有些临床资料显示，长期生存患者第二肿瘤的发生率并不比同龄的对照人群高。二、治疗策略1. 治疗指征：由于毛细胞的广泛浸润和全血细胞减少以及脾肿大所引起的并发症等因素，多数HCL患者都需要治疗。但本病也