2009第10次全国兽医药理学术会论文选.doc

2009第10次全国兽医药理学术会论文选定量构效关系（QSAR）在新兽药研发中的应用李逐波 通讯地址：西南大学药学院，E-mail: 何小燕 （西南大学药学院，重庆，北碚，400716）来源：原作 收稿：2009-11-21 南宁兽药科技网 上传时间：2009-12-1 编辑:dongy编者按:利用化合物定量构效关系（QSAR）方法研制新兽药，是今后药物研究开发的热点和重点。作者应本网要求热心送来此稿，介绍应用QSAR法通过化学的合成获得新药鱼腥草素-位衍生物、大蒜新素衍生物和水溶性氟苯尼考琥珀酸钠的方法原理，扩大了发展新药的思路，是篇很好的论文，谨供阅览。定量构效关系（Quantitative structure-activity relationship, QSAR）是在传统构效关系的基础上，以数学和统计学手段，研究化合物分子的理化性质参数或结构参数与其生物活性的定量关系。在药理学中，可利用化合物的理化性质参数或结构参数，结合物理化学中常用的经验方程推测化合物的药理活性，一定程度上揭示了药物分子与生物大分子结合的模式，预测或解释有机小分子的药理活性，以及在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质。在药物设计中，可利用受体或药理作用靶位特点，结合化合物分子的量子化学参数或结构参数，通过经验方程设计新化合物结构，在体外模拟其生物活性，有目的的合成新药物分子。1、定量构效关系（QSAR）的研究背景1868年，A Crum-Brown等人提出了Crum-Brown方程，用化学结构的函数来表示化合物的生理活性，药物构效关系研究由定性研究发展到定量研究。随着技术和分子生物学、分子药理学的快速发展，定量构效关系已从经典的二维定量构效关系发展到具有直观性的三维定量构效关系，再到可以模拟化合物分子全部构象的四维定量构效关系，直至可以模拟诱导契合的五维定量构效关系，使人们对药物配体-受体的结合过程有了更深入的认识，这对于药物分子设计和先导化合物改造有十分重要的意义。QSAR研究中涉及了多种经验方程。1962年，美国波蒙拿学院的Hansch提出了表示二维定量关系的Hansch方程。1980年代前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量构效关系的可行性。1979年，Crippen提出“距离几何学的3D-QSAR”；1980年Hopfinger等人提出“分子形状分析方法”；1988年Cramer等人提出了“比较分子场方法”（CoMFA）。比较分子场方法一经提出便席卷药物设计领域，成为应用最广泛的基于定量构效关系的药物设计方法；1990年代，又出现了在比较分子场方法基础上改进的“比较分子相似性方法”以及在“距离几何学的3D-QSAR”基础上发展的“虚拟受体方法”等新的三维定量构效关系方法。1997年，Hopfinger引入了4D-QSAR的概念1。2002年，Vendani和Dobler2-4提出了5D-QSAR的概念。4D-QSAR 、5D-QSAR模型验证能力与3D-QSAR虽有一定优越性，但由于考虑的受体结果因素过多，所以2D-QSAR、3D-QSAR方法依然在药物定量构效关系研究方面占据重要的地位。结构参数是构成定量构效关系的要素之一，常见的结构参数有：疏水参数、电性参数、立体参数、几何参数、拓扑参数、理化性质参数以及纯粹的结构参数等。活性参数是构成定量构效关系的另一大要素，人们根据研究的体系选择不同的活性参数，常见的活性参数有：半数有效量、半数有效浓度、半数抑菌浓度、半数致死量、最小抑菌浓度等，所有活性参数均必须采用物质的量作为计量单位，以便消除分子量的影响，从而真实地反应分子水平的生理活性。为了获得较好的数学模型，活性参数在定量构效关系中一般取负对数后进行统计分析。2、定量构效关系（QSAR）在兽药研发中的应用笔者课题组先后利用QSAR方法设计研究了多种新的兽用药物，包括鱼腥草素-位衍生物、大蒜新素衍生物、氟苯尼考琥珀酸钠、苦参碱磺酸钠等。2.1鱼腥草素-位衍生物鱼腥草素为鱼腥草挥发油中分离出的抗菌活性成分，研究表明，此类物质还具有增强免疫、抗高血压、抗炎等作用。在人医上用于治疗支气管炎；在兽医临床上，早在一百多年前的猪经大全上曾记载，鱼腥草用于治疗猪气喘病；杜爱芳研究发现鱼腥草素可用于治疗链球菌或金黄色葡萄球菌所致的奶牛乳房炎5。为了探索有更强活性的鱼腥草素衍生物，李逐波等人6利用MOPAC法，根据细菌细胞膜与疏水性之间的关系，以及革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌在细胞壁上的差别，以鱼腥草素同系物-辛酰乙醛为模板，设计并人工合成得到三种鱼腥草素-位衍生物，分别命名为2-辛酰丙醛亚硫酸钠（HOU-C8C1）、2-辛酰丁醛亚硫酸钠（HOU-C8C2）和2-辛酰己醛亚硫酸钠（HOU-C8C4）。经体外抑菌实验发现，鱼腥草素-位衍生物C(9)位的负电荷密度越大，抑制细菌的活性越强；在C(9)位的负电荷密度相近的情况下，亲脂性越大，抑制细菌的活性越强。从中筛选出枯草杆菌、痢疾杆菌最为敏感的HOU-C8C4。研究还发现三种鱼腥草素-位衍生物都能不同程度地提高小鼠血清SOD和体外培养巨噬细胞分泌溶菌酶的活力7。鱼腥草素-位衍生物既具有良好的抗菌活性，可用于细菌感染引起的动物疾病；又具有增强动物机体免疫力的作用，能够进一步加强抗菌活性，还可以作为动物免疫佐剂使用。目前，已经完成部分兽医临床实验，此类化合物与猪瘟疫苗和新城疫疫苗合用，能显著提高抗体的滴度。2.2 大蒜新素衍生物大蒜新素是从大蒜（Allium sativum）中提取的一种具有很强刺激性的挥发性的油状物质，其化学名称为二烯丙基三硫醚，该化合物可以人工合成。大蒜素具有很强的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、提高免疫力等多种药理活性。任方奎8,9采用Hansch方法，以大蒜新素为模板，设计并合成了九种大蒜新素衍生物，包括二(3-丁烯基)三硫醚、二（4-戊烯基）三硫醚、二(3-甲基-2-丁烯基)三硫醚、二（5-己烯基）三硫醚、二丙基三硫醚、二丁基三硫醚、二戊基三硫醚、二己基三硫醚和二异戊基三硫醚。通过对大蒜新素及其衍生物的体外抑菌试验，结果表明大蒜新素衍生物都有很强的抗菌作用，尤其是二(3-甲基-2-丁烯基)三硫醚和二（4-戊烯基）三硫醚表现的抗菌活性最强；支链化合物的抗菌活性优于直链化合物的抗菌活性；不饱和化合物的抗活性强于饱和的化合物的抗菌活性；并发现随着碳链的延长和碳原子的增加其抗菌活性呈现“V”规律性的变化。可能与化合物的疏水性，双键的吸电子效应及其化合物的立体大小有关。以大蒜新素及其衍生物抗黄色葡萄球菌和白色念珠球菌的MIC值的负对数为活性参数作为因变量，以大蒜新素及其衍生物的疏水参数、中间硫的电子云密度和摩尔折射率为理化参数作为自变量。通过多元回归分析分别建立了对细菌和真菌的定量构效关系模型。抗黄色葡萄球菌的回归方程为：lg(1/MIC)=1.739ClogP -0.221(Clog P)2 -0.186S2 + 0.728(MR) -3.869 ，（n=10，R=0.937，R2=0.878，F=8.963）。抗白色念珠球菌的回归方程为：lg(1/MIC)=1.413ClogP -0.174(ClogP)2 -0.027S2+ 0.431(MR)-1.673，(n=10，R=706，R2=0.499，F=1.243，a=0.05)。用二（2-甲基烯丙基）三硫醚和二异丁基三硫醚对模型进行验证，结果显示该模型对于预测化合物的抗细菌的能力为87.8%，预测抗真菌的能力为49.9%。通过回归方程系数表可以看出，影响抗菌作用是疏水参数、立体参数中和中间硫电子云密度共同的影响的结果。其中疏水参数对抗菌作用的影响最大，对疏水参数进行回归分析，可以看出有61.5%的抗细菌活性与疏水参数有关；有41.3%的抗真菌活性与疏水参数有关。目前，大蒜素衍生物已申报专利10，并制成稳定的注射剂用于临床治疗腹泻、急性慢性乳腺炎，疗效显著。2.3 氟苯尼考琥珀酸钠（F-S-Na）氟苯尼考是专门设计在水产养殖上使用的抗生素，目前已在亚洲、欧洲、美洲的20多个国家成功应用于水产动物、牛、猪和鸡等动物疾病的防治。但其水溶性极低，约为1.3mg/mL，而临床制剂通常期望药物的水溶性在300mg/mL以上，为满足临床用药要求，常加入有机溶剂以提高其水溶性。然而，这些溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮等，均会引起毒副作用，降低了药物的安全性，且造成了严重的残留，影响了氟苯尼考的临床应用。因此，开发性能优良的水溶性氟苯尼考一直是兽药领域研究的热点，杨鹏11利用QSAR的方法，计算氟苯尼考的量子化学参数，模拟其在体内可能发生的代谢反应，设计并成功合成了氟苯尼考的水溶性制剂氟苯尼考琥珀酸钠（F-S-Na），收率达75.8%，纯度大于96%，目前此化合物已申报中国专利12。制备的F-S-Na水溶性大于500mg/mL，超过300mg/mL的临床制剂要求，不需有机溶剂参与即可用于临床给药，避免了使用有机溶剂会引起严重刺激的副作用。在水及体外血清中的水解试验表明F-S-Na其有良好的化学稳定性；F-S-Na须进入体内后，受到某种酶催化才能有效及高效的转化为氟苯尼考，且有效血药浓度维持时间长；而F-S-Na对于八种细菌的抑菌活性均远低于氟苯尼考，表明结构修饰后，氟苯尼考分子中的活性基团被成功封闭，使得有生物活性的氟苯尼考被成功潜伏化。由此合成了氟苯尼考的水溶性制剂，其在急性毒性试验中，F-S-Na对小鼠肌注LD505000mg/kg，表明该化合物毒性极低，保证了该药临床使用的安全性。秦光成13在杨鹏研究的基础上，优化了氟苯尼考琥珀酸钠合成工艺。采用新型、高效催化剂DMAP为催化剂，低沸点、价格廉价的丙酮为反应溶媒，用琥珀酸酐与氟苯尼考合成了氟苯尼考琥珀酸酯，在此条件下的收率可达88.1%，纯度大于97%。优化后的合成工艺，反应温度降低、反应时间缩短、副反应减少、后处理的方法简便、易操作、成本降低。经初步评估在此工艺下合成氟苯尼考琥珀酸酯有较大的利润空间，因此对该工艺的进一步研究具有较大的经济价值和广阔的工业化前景。用微生物法通过对氟苯尼考（FF）及其氟苯尼考琥珀酸酯(FFa)、氟苯尼考琥珀酸钠（Fs-Na）对大肠杆菌、金葡球菌、枯草杆菌、变形杆菌的体内抑菌实验的对比研究表明，前药与母药的抑菌效果统计学分析表明也无显著差异P0.05，因此前药氟苯尼考琥珀酸钠在大鼠体内转化后仍然具有优良的抗菌活性，且与母药氟苯尼考效果相当。动力学研究表明，在大鼠体内氟苯尼考琥珀酸钠能迅速转化为氟苯尼考，并主要以FF、Fs-Na、FFa三种形式存在，它们在大鼠体内的药时数据符合一级吸收一室模型。转化后的FF的Tmax为1 h，最大血药浓度Cmax为6.28g/mL，Vd、AUC 、CL/F(s)分别为0.77 mg/L、37.03g/mL和0.258 L/h，表明FF在体内各组织中分布广泛，消除缓慢，维持有效血药浓度的时间较长。停药后FF主要集中在肺脏、肝脏和肾脏组织中， FF与FFa在大鼠的肝脏和肾脏组织中残留总量最高，提示肝脏和肾脏是FF的主要靶器官。局部毒性实验中的皮肤刺激性试验、给药部位刺激性试验、溶血性试验均表明，氟苯尼考琥珀酸钠在其临床的给药剂量和范围内是低毒，安全的。2.4 苦参碱磺酸钠苦参主要含生物碱和黄酮类化合物，生物碱以苦参碱和氧化苦参碱为主，另含有微量槐果碱、槐胺碱、槐定碱等；苦参碱具有强心、抗心律失常、抗肿瘤，抗菌，平喘、利尿、免疫抑制等多种药理活性，但其水溶性差，且对中枢神经系统有一定毒副作用，中毒后引起惊厥甚至呼吸不规则，严重者可导致死亡，限制了苦参碱作为治疗药物的开发。廖丹丹利用CoMFA方程，推测出槐果碱产生毒性的部位可能为碳碳双键，设计并合成了目标化合物苦参碱磺酸钠，以期达到降低毒性、增强疗效的目的。根据改良寇氏法以及最大耐受剂量法设计，经小鼠灌胃法和尾静脉注射法给药，观察14d内小鼠活动及死亡情况。结果显示，该化合物最大耐受剂量经口给药大于10000mg/kg，属无毒范围；静脉注射给药大于5000mg/kg，属实际无毒范围，较苦参碱类生物碱毒性大大降低。目前，正在进行苦参碱磺酸钠药代动力学与药理活性研究。3. 结束语新兽药的研究与开发是一项耗资大、周期长、技术要求高、风险大的系统工程。尽管如此，由于新药具有垄断生产和高额利润回报等特点，仍是今后药物研究开发的热点和重点。利用QSAR方法是先从理论上设计一种化合物，预测其药理活性，再用于临床使用，能够有目的设计合成新兽药，有效的降低开发成本。参考文献1 A. J. Hopfinger, Shen Wang, John S. Tokarski, et al. Construction of 3D-QSAR Models Using the 4D-QSAR Analysis Formalism J. J. Am. Chem. Soc, 1997, 119 (43): 1050910524.2 Vedani A, Dobler M. 5D-QSAR: the key for simulating induced fit J. J Med Chem, 2002, 45(11): 2139-2149. 3 Vedani A, Dobler M. Multidimensional QSAR: Moving from three to five dimensional conceptsJ. Quant Struct-Act Relat, 2002, 21(4): 382-390. 4 Vedani A, Lubini P, Dobler M. Quasar 3.5 user and reference manual M. Switzerland: Biographics Laboratory 3R, 2002.5 杜爱芳. 鱼腥草素注射液抗菌作用的试验研究J. 浙江畜牧兽医，1997，22（1）：910.6 Zhubo Li, Xiaoyan He, Hua Zuo. Synthesis of novel analogues on the -carbon of houttuyfonate and SAR analysis of antibacterial activity with MOPAC J. Med Chem Res, 2009，18(5): 362.7 李逐波. 鱼腥草素同系物的药理作用研究D. 重庆：西南大学博士学位论文，2007.8 任方奎. 大蒜新素衍生物的合成及其定量构效关系研究 D. 重庆：西南大学硕士学位论文，2009.9 Fang-Kui Ren, Xiao-Yan He, Li Deng, et al. Synthesis and Antibacterial Activity of 1,3-Diallyltrisulfane Derivatives J. Bull. Korean Chem. Soc, 2009, 30(3): 687-690.10 李逐波，任方奎，左华，等.低刺激性大蒜素衍生物及其合成方法和应用P,CN：101376640A.11 杨鹏. 氟苯尼考琥珀酸钠的合成与药理作用初探D. 重庆：西南大学硕士学位论文，2008.12 李逐波，杨鹏，何小燕等.体内速释的高水溶性氟苯尼考前药P, CN101289416A13 秦光成. 氟苯尼考琥珀酸酯合成工艺的优化及其药理学研究D.重庆：西南大学硕士学位论文，2009. 南宁兽药科技网（南宁-朱槿网）声明：为保护知识产权，请不要侵权下载或复制。链接-大蒜新素及其衍生物对兔痒螨的体外杀螨活性研究任方奎 何小燕 李逐波*通讯作者：西南大学药学院，E-mail:（西南大学药学院，重庆北碚 400716）来源：原作 收稿：2009-11-21 南宁兽药科技网上传时间：2009-12-1 编辑:dongy大蒜新素是从大蒜（Allium sativum）中提取的一种具有很强刺激性的挥发性油状物质，其化学名称为二烯丙基三硫醚，该化合物可以人工合成1。大蒜新素具有很强的抗菌2、抗病毒3、抗肿瘤4、抗癌5等多种药理活性。但大蒜新素在抗寄生虫方面的报道很少，Lun Z R等6 曾报道大蒜新素可以治疗贾第虫病和有溶组织内阿米巴（Entamoeba histolytica）和滴虫性阴道炎（Trichomonas vaginalis）等疾病。目前为止，大蒜新素及其衍生物对兔痒螨的研究还未见报道。本文主要研究大蒜新素及其衍生物对兔痒螨的体外杀螨活性，测定半数致死时间（LT50）和半数致死浓度（LC50），并对大蒜新素及其衍生物的构效关系进行了初步探讨。1 试验材料1.1 供试动物自然感染螨病的家兔6只，雌雄兼有，平均体重2.00.5kg。由重庆市北碚区某兔场提供。1.2 仪器与试剂倒置显微镜，20孔细胞培养板，挑虫针，大蒜新素（南通鑫利化工有限公司，批号：XY070705），二丁烯三硫醚、二戊烯三硫醚和二己烯三硫醚均有本实验室合成7，伊维菌素（河北威远动物药业有限公司），硫软膏（成都明日制药有限公司）。2 方法2.1 药品配制精密称取1.0g大蒜新素及其衍生物于10mL的容量瓶内，加0.1mL吐温-80用水定容至刻度，混匀，即得100mg/mL的储备药液，4oC冰箱中保存备用。精密称取0.25g的阿维菌素于10mL的容量瓶内，加0.1mL的吐温-80，用水定容至刻度，混匀，即得浓度为25mg/mL的阿维菌素，作为阳性对照液。取0.1mL的吐温-80于10mL的容量瓶内用水定容，作为阴性对照液。2.2 离体杀螨试验892.2.1 痒螨的采集用小镊子剥取自然感染螨虫病家兔的耳道痂皮及脓血置平皿内，平皿边缘涂少量的硫软膏。置30oC温箱内保存30min使虫爬出，借助放大镜，用挑虫针挑取螨虫，在显微镜下对兔痒螨的形态学进行观察10，鉴定为兔痒螨。2.2.2 杀螨活性的测定将试验分为药物组、阳性对照组和阴性对照组。药物组：在20孔细胞培养板的每孔各加入100mg/mL供试药物0.2mL。阳性对照组：20孔细胞培养板每孔各加入10mg/mL的阿维菌素0.2mL。阴性对照组：在培养板的每个孔中加0.2mL的阴性对照液。每组设置3个重复。每孔放置痒螨10只，在1040倍显微镜下观察，分别记录螨的死亡时间。判定标准：虫体淋巴液流动，虫体不动但刺激有反应或长时间微弱颤动为麻醉；虫体淋巴液静止，虫体完全不动，刺激无反应，判定为死亡。2.2.3 半数致死时间（LT50）的测定将大蒜新素及其衍生物的储备液用水稀释成浓度为20mg/mL，挑取10只螨虫置于20孔的细胞培养板中，每个孔加0.2mL药物，设置3个重复，同时以阴性对照液为阴性对照。给药后用显微镜观察，直至所有痒螨死亡，记录每个时段的死亡情况。2.2.4 半数致死浓度（LC50）的测定将大蒜新素及其衍生物储备液先水稀释成4mg/mL, 再倍比稀释成2.0mg/mL、1.0mg/mL、0.5mg/mL、0.25mg/mL和0.125mg/mL5个不同浓度，每个浓度设置3个重复，同时以阴性对照液为阴性对照。在培养板的试验孔中各加0.2mL不同浓度的药物, 每孔挑入10只螨虫。将培养板放入测试环境(25oC，相对湿度为75%)，24h后镜检死亡情况。2.3 统计分析根据机率值分析法，用Excel的卡方检验运算程序自动判断毒力回归方程的适合性与否11，计算出LT50和LC50 。用SPSS 12.0 软件对试验数据进行多因素方差分析。3 结果与分析3.1 杀螨活性从表1中可以看出，100mg/mL的大蒜新素5min开始出现螨虫死亡，13min全部死亡，25mg/mL的阿维菌素5min开始出现螨虫死亡，17min螨虫全部死亡，可见100mg/mL的大蒜新素与25mg/mL的阿维菌素的杀螨活性差异显著（P0.05）。从表1中可以看出，相同浓度下的大蒜新素衍生物的完全杀死螨虫所需要的时间长于大蒜新素，大蒜新素与二丁烯三硫醚，二己烯三硫醚之间的差异显著（P0.05）。二丁烯三硫醚、二戊烯三硫醚与阿维菌素的差异不显著（P0.05），与二己烯三硫醚的差异极显著（P0.01）。大蒜新素衍生物之间的差异显著（P0.05）。可见，100mg/mL大蒜新素与25mg/mL的阿维菌素杀螨活性相当，从图3中可以看出随着链的延长大蒜新素及其衍生物的杀螨时间呈现“N”规律变化。表1 大蒜新素及其衍生物对兔痒螨的离体杀螨活性Table 1 Allicin and allicin derivatives for the acaricidal activity against Psoroptes Cuniculi in vitro组别药物螨虫数开始死亡的时间/min全部死亡的时间/min药物组100mg/mL大蒜新素1051dD132eD100mg/mL二丁烯三硫醚10101cC202cC100mg/mL二戊烯三硫醚1071dCD152deCD100mg/mL二己烯三硫醚10202bB353bB阳性对照组25mg/mL阿维菌素1051dD171cdCD阴性对照组10108060aA28800aA同一列中右上角标有不同小写字母的数据之间差异显著(P0.05),标有不同大写字母的数据之间差异极显著(P0.9840)，即大蒜新素的毒力与作用时间呈正相关,得出大蒜新素、二丁烯三硫醚、二戊烯三硫醚和二己烯三硫醚的LT50分别为0.6267、1.1036、0.8274和2.2308。大蒜新素及其衍生物之间的LT50存在极显著差异(P0.01)。阴性对照组无痒螨死亡。可见，20mg/mL的大蒜新素及其衍生物有较小的LT50,大蒜新素及其衍生物的的毒性比较大。从图3中可以看出随着碳链的延长LT50的数值呈现“N”变化。表2 大蒜新素及其衍生物对兔痒螨的毒力（LT50）的几率值回归分析Table 2 Probit regression analysis of toxicity（LT50）of the Allicin and allicin derivatives Psoroptes Cuniculi in vitro药品浓度mg/mL回归方程LT50/h卡方值2相关系数r大蒜新素20y=5.5181 +2.5533 x0.6267D0.00040.9999二丁烯三硫醚20y=4.9026 +2.2738 x1.1036B0.10080.9911二戊烯三硫醚20y=5.1675+2.0347 x0.8274C0.14300.9968二己烯三硫醚20y=4.2856+2.0503 x2.2308A0.15570.9840同一列中右上角标有不同大写字母的数据之间差异极显著(P0.9581）,表明痒螨的死亡率与浓度间具有依赖性关系，表2。大蒜新素、二丁烯三硫醚、二戊烯三硫醚、二己烯三硫醚的LC50分别为0.6509、1.098、0.5330、1.2071。大蒜素新素及其衍生物之间的LC50差异极显著（P0.01）。阴性对照组无痒螨死亡。表3 大蒜新素及其衍生物对离体兔痒螨毒力（LC50）的几率值回归分析Table 3 Probit regression analysis of toxicity（LC50）of the allicin and allicin derivatives Psoroptes Cuniculi in vitro浓度mg/mL回归方程半数致死浓度/h卡方值2相关系数大蒜新素y=5.305x+1.63310.6509D0.23310.9914二丁烯三硫醚y=4.9315x+1.68411.0980B0.87940.9581二戊烯三硫醚y=5.4970x+1.81850.5330C1.19560.9633二己烯三硫醚y=4.8820x+1.44481.2071A0.48200.9688同一列中右上角标有不同大写字母的数据之间差异极显著(P0.05）。4.2 阿维菌素是近年研发的一种大环内酯类杀虫药，是一种低毒、高效的抗寄生虫药，具有很强的杀螨活性。但近年发现这类药在环境中残留会造成不良的生态影响，目前已经有螨虫对阿维菌素类药产生抗性的报道12。大蒜新素及其衍生物可以通过化学的方法合成，作为中药成分的大蒜新素具有毒性低、副作用少、残留低等优点，与目前广泛应用的生物杀虫剂阿维菌素的杀菌活性相当，因此，大蒜新素及其衍生物作为植物源的杀虫剂具有广阔的应用前景。至于大蒜新素及其衍生物能否作为杀螨剂还须进一步深入研究，杀螨的机理也还需要进一步研究。4.3 试验结果看出，大蒜新素及其衍生物对痒螨作用快，毒性强，具有较小的半数致死时间（LT50）和半数致死浓度（LC50），从图3中可以看出随着碳链的延长对螨虫的LT50和LC50呈现“N”样曲线的变化规律。大蒜新素和二戊烯三硫醚的杀螨活性、LT50和LC50相似，二丁烯三硫醚的作用次之，二己烯三硫醚的作用最低。这可能与化合物的疏水性、硫原子的电荷及立体的变化等多种因素相互作用的结果有关。参考文献1杨始刚.大蒜新素二烯丙基三流化合物的化学分析J.理化检验-化学分册，2003，3（3）:142-146.2 Curtis H, Noll U, Strmann J, SlusarenkoAJ. Broad-spectrum activity of the volatile phytoanticipin allicin in extracts of garlic (Allium sativum L.) against plant pathogenic bacteria, fungi and OomycetesJ. Physiol Mol Plant Pathol 2004; 65: 79-89.3 Weber ND, Anderson DO, North JA, Murray BK, Lawson LD, Hughes BG. In vitro virucidal effects of Allium sativum (garlic) extract and compounds J. Planta Med 1999; 58: 417-23.4 Wu CC, Chung JG, Tsai SJ, Yang JH, Sheen LY. Differential effects of allyl sulfides from garlic essential oil on cell cycle regulation in human liver tumor cells J. Food Chem Toxicol 2004; 42: 1937-47