血管容量扩张药.doc

第十二章 血浆容量扩充药血浆容量扩充药是什么 血浆容量扩充药 (plasma volume expander)又名:血浆增容药( plasma expander)血浆代用品 (plasma substitutes)是一类高分子物质构成的胶体溶液,输入血管后依靠其胶体渗透压在一定时间内有扩充血容量的作用可作 plasma expander 的有(晶体液crystalloid solutions :葡萄糖,Nacl)血液 :全血,血浆,白蛋白人工合成胶体(colloid solutions) :目前主要是 人工合成胶体plasma expander 的特殊要求 能在血管内适度存留,起到血容量替代作用 能较易排出体外或被代谢,不在体内持久蓄留 对血液有形成分和凝血系统无明显干扰体液组成成分血浆间质液细胞内液体液组成成分1 血浆与间质液的成分基本相似,主要差别是血浆中有蛋白质,故胶体渗透压高于间质液2 血浆渗透压 313mOsm, 胶体渗透压1.5mOsm(25mmHg), 血浆蛋白不能透过毛细血管 壁,胶体渗透压虽小,但对血管内外的水平衡有重要作用1550161032711430血浆容量扩充药本身无携氧能力( 但可通过改善循环功能而增加机体的氧合作用 )血浆容量扩充药也没有营养,免疫等功能,故不能完全代替血液目前临床应用较多的是羟乙基淀粉 明胶制剂 右旋糖酐 另还有 氟碳化合物,但较少应用人工胶体液的发展历史药名 年代(明胶 1915)右旋糖酐 1945血定安 1965706代血浆 1970羟已基淀粉(HES 450/0.7) 1974贺斯(HAES-Steril) 1980万汶(HES 130/0.4) 2000 Plasma expander是由分子量大小不等的成分组成,故每种制剂的分子量为平均分子量(MW).分子量大的不易从肾脏排出,在血中存留时间较长,扩容作用较持久;分子量小的则扩容作用较短,但改善微循环作用较好Plasma expander共有的不良反应1 类变态反应:分子量较大,具有一定的抗原性,可引起变态反应2 降低机体抵抗力:进血液后,为单核巨细胞和颗粒细胞吞噬,使这些细胞的吞噬功能降低,即机体抵抗力下降3 凝血障碍:扩容时稀释血液,使血小板和其他凝血因子的浓度降低,影响凝血机制故剂量要得当4 肝肾功能损害:可转氨酶升高,短时间即可恢复. 肾小管阻塞,肾功受损5 大剂量时可引起水电解质紊乱,干扰实验室检查二羟 已 基 淀 粉hydroxyethyl starchhetastarch, HES1 羟乙基淀粉以玉米淀粉中的支链淀粉为原料,经轻度酸水解和糊化,并在碱性条件下以环氧乙烷进行羟乙基化而制成 淀粉是由很多葡萄糖分子缩合而成的多糖(每相邻两个葡萄糖失去一个水分子)葡萄糖(C6H12O6)淀粉 (C6H10O5)n淀粉(starch)有直链和支链两种:直链淀粉 (又称淀粉,是可溶性淀粉) 由1,4 连接的葡萄糖分子组成,呈线状链支链淀粉 (又称淀粉,是不溶性淀粉)在分支处有1,6 连接其直链部分也是1,4 连接直链淀粉支链淀粉淀粉经淀粉酶,麦芽糖酶等作用,水解为葡萄糖,被吸收利用 2 HES 种类第一代:高分子量,高取代级第二代: 中分子量,中取代级,如贺斯第三代:中分子量,低取代级,如万汶HES 的生物效应取决于其 分子量(Mw) 羟乙基的取代级(SD或称摩尔取代级MS) C2 /C6 比率 羟乙基淀粉的种类常用 Mw (略KD)/SD 来表示 如 706(20/0.91)贺斯(200/0.5 ) 万汶(130/0.4) 分子量(Mw):血浆容量扩充药为非均匀体系,是由分子量大小不等的成分组成,故每种制剂 的分子量为平均分子量HES分子量的大小 关系到 扩容强度和扩容效果分子量高则扩容作用强,不易从肾脏排出在血内存留时间长,扩容时间较持久分子量低则扩容强度小,扩容时间较短暂,但改善微循环的作用较强Mw 300,000 为 高分子羟乙基淀粉 羟乙基的取代度(SD): SD关系到HES在血中的存留时间 天然支链淀粉会被内源性的淀粉酶快速水解, 而羟乙基化可以减缓这一过程 , 因此 , 大大延长其在血管内的停留时间羟乙基化一般用 取代级(SD)或 平均克分子取代级(Ms)表示 ,即如支链淀粉中10个葡萄糖单位有4个被羟乙基化,则取代级为0.4或40%HES的羟乙基化程度高低决定体内停留时间高取代级半衰期长, 低取代级半衰期短SD 0.30.5 为 低取代级,SD低的HES易被血浆中的淀粉酶水解 SD 0.50.6 为 中取代级SD 0.7 为 高取代级 高取代级HES因在体内 停留时间过长可能会发生凝血机制受损和体内蓄积 C2 /C6比率 羟乙基基团在C2 位置的取代对血清淀粉酶的抵抗力最强C2 /C6比率决定羟乙基淀粉代谢的快慢C2 /C6 比率越高,代谢越慢 因此适当的分子量,适当的羟乙基取代级和适当的C2 /C6比率是HES溶液有效性和安全性的关键因素综上所述,羟乙基淀粉共经历了 3 代第1代 是 高分子量高取代级的HES如 lamasteril(450/0.7)第2代 是 中分子量中取代级的HES如 贺斯 (200/0,5)第3代 是 中分子量低取代级的HES如 万汶 (130 / 0.4)HES输入体内后,经淀粉酶不断分解,高分子量颗粒降解,中分子量颗粒增加,中分子量颗粒有效地发挥胶体渗透活性,维持血浆胶体渗透压. 颗粒的分子量小于50000时很快经肾小球滤过排出,可改善肾脏灌注. 大于50000的HES颗粒 留在血管内继续发挥扩容的作用. 因而 贺斯,万汶 扩容的有效时间长于706(48小时: 20天半衰期4h4-8 h1 h时 效130100%100 %50 %扩容效力6%6%,10%6%浓 度0.40.50.91替代度130,000200,00020,000分子量万 汶(130/0.4)贺 斯 (200 / 0.5)706(20 / 0.91)三 HES的临床应用HES的作用是扩充血容量,包括1 纠正低血容量 2 改善微循环,预防血栓形成3 人工心肺机的预充液为纠正低血容量晶体液的补充量至少3倍于丢失的容量胶体液的补充量应相当于丢失的容量剂量临床应用均为 6%各种HES,0.9%NS的溶液706 贺斯 万汶一般 5001000ml一日最大剂量不超过 2g (33ml ) / kg.d ( 约1500ml )但万汶今已批准 50ml / kg.d当失血量50%血容量时,则输代血浆1/3,全血2/3下列情况不宜使用凝血机能障碍,出血性疾病,充血性心力衰竭,肾功能衰竭合并无尿或少尿,淀粉过敏及水中毒状态; 纤维蛋白原降低在紧急症情况时方可使用;妊娠早期不应使用 开始的10-20ml要缓慢输入,密切观察病人有无发生过敏样反应1 706 代血浆706的分子量小 (20,000),扩容效力60%,扩容时间20天,体内存留时间长,且过敏反应较高,加之高取代级HES不易被清除,积蓄后易引起出,凝血障碍 ,肾脏损害检索 中国生物医学文献数据库 1978.12005.2国内文献报道 输注706导致肾功能损害116例如,1994 张 良: 静滴706致急性肾衰 4例 2000 秦巧萍: 静滴706致急性肾衰5例2001 赵秀珍: 706致老年急性肾衰14例2003 王 玮: 静滴706致急性肾衰16例用药时间长,用量大时,能使肾小管阻塞及肾小管上皮细胞变性,肾间质水肿,肾小球滤过率下降,甚而导致少尿,甚至无尿,急性肾功能衰竭;另高渗作用及其对肾小管的损害直接导致肾脏损害 . 老年人发生率高 2 6%贺斯 (HAES 200/0.5)贺斯的分子量为200,000D,平均SD为0.5,其扩容效力可达 100%,扩容时间48小时,但半衰期仅34小时; 过敏反应低,并具防止和堵塞毛细血管渗漏作用.当剂量达到 2036ml/kg时,无副作用,且可降低血液粘稠度,维持血容量和改善微循环,使患者心脏指数,氧供和氧耗显著提高,是当前抗休克的重要血浆代用品贺斯在推荐剂量内,对凝血机制的影响仅限于血浆稀释效应.贺斯不影响肾功能贺斯的分子结构与糖原非常相似,故而无免疫原性;类过敏反应发生率很低,约为0.058%,为明胶溶液的1/6,右旋糖酐溶液的1/4.73 万汶(voluven) 万汶 是第三代HES, 在多方面作了改进我院已应用甚多更优秀的理化特性良好的扩容作用(程度和持续时间)更好的改善组织氧供可加大剂量 (50 ml/kg)可长期使用对凝血功能的影响最小因子的影响小对肾功能无影响 无血浆蓄积,组织蓄积明显减少可用于儿童Lochbhler等 2003 82例新生儿和2岁以下幼儿, 万汶组和5%白蛋白组各41例,全部为大手术患者指标: 从麻醉诱导至术后3天的血流动力学,血生化,凝血功能和不良事件结果: 两组间血液动力学,凝血功能,血生化指标,不良事件无差异据此,2004年1月,万汶在欧洲获准可以安全用于儿童 2 改善血液流变学 低血容量状态时,微循环障碍的特点是血液流变学异常, 即血液黏滞度,血浆黏滞度增加,红细胞聚集和纤维蛋白原水平升高.这些异常会导致血流速度减慢, 组织和器官的正常血流灌注受到影响.HES 通过 增加微循环血流量改善血液流变学 Woessner 2003 和 Hofmann2002 等给患者使用 万汶后发现, 万汶能明显降低这些患者的血细胞比容和红细胞聚集,而输入同体积的晶体液则不具备该效应,说明万汶改善血液流变学, 对微循环有明显的改善作用Strandl等2003 对不同种类HES溶液的研究表明, 低分子,低取代程度及低C2/C6比率的 HES 对红细胞聚集和血浆黏滞度等血液流变学指标的改善作用优于上述 高分子量的羟乙基淀粉溶液并可快速大量增加组织氧分压.3 凝血功能的影响Woessner等2003 研究了长期大量使用万汶进行容量治疗对缺血性休克患者的安全性及凝血功能的影响 结果: 与晶体液相比,万汶在大量输注时其相应的临床安全性参数未发生改变,凝血参数都在正常范围内 结论: 大量,长时间使用万汶不会造成凝血功能损害 黄贞玲等 2003 在不同分子量和取代级的HES对家兔凝血功能影响的试验结论:HES450/0.7与HES200/0.62大剂量输注后对凝血功能有显著影响, 贺斯与万汶则无明显损害 4 肝肾功能影响万汶由于其理化特性,可完全从肾脏清除而无组织蓄积,在同类产品中肾清除最快,功能影响最小 Boldt ,2003 Jungheinrich等 2002 对19例不同程度的稳定非无尿性肾功能衰竭患者30 分钟内输注单次剂量万汶500 ml结果: 万汶的血浆峰浓度和消除半衰期不受肾功能损害程度的影响. 结论: 只要有尿产生,即使严重肾功能受损的患者,也可以安全使用 因此万汶 不但可以提供稳定可靠的容量效应和持续时间,并且可快速大量的增加组织氧分压,改善微循环,减少炎症反应, 在同类产品中肾清除最快, 功能影响最小, 对凝血机制影响最小,过敏及类过敏反应最少, 提高了安全性 三明 胶 制 剂gelatinsgelatin是一种蛋白质, 是以动物(牛,猪)的皮,骨,肌腱中的胶原经水解后提取的多肽产物而合成的plasma expander目前用于临床的gelatin主要是尿素交联明胶 (polygeline)变性液体明胶 (modified fluid gelatin)1 尿素交联明胶 (聚明胶肽)如 血代 (Haemaccel,海脉素)菲克血浓(国产)是由牛骨猪骨明胶蛋白经热降解后生成明胶水解蛋白,再经过尿素交联而成的一种多肽菲克血浓是国产聚明胶肽注射液 (polygeline)血代(Haemaccel)是外国产的聚明胶肽注射液 MW: 35,000 (27,50039,500)渗透压与血浆相等,有维持血容量的作用在体内无蓄积作用,由肾脏排出,半衰期为46h规格:菲克血浓 3.2g聚明胶肽 / 500ml血代 3.5%聚明胶肽溶液成人最高量 2500ml (5060ml/kg)小儿用量:1020ml/kg混乱的药名药物中文通用名:聚明胶肽药物西文通用名:polygeline其他名称: 菲克血(雪)浓(隆) 海脉素, 血代,多聚明胶,尿联明胶尿素交联明胶, Haemaccel2 变性液体明胶 (琥珀酰明胶)血定安 ( 又名 佳乐施, 琥珀明胶,gelofusin , gelofusine, gelofusion, gelatin succinate )血定安为德国Braun公司开发的一种含 4%琥珀酰明胶 的血浆代用品(由牛胶原经水解和琥珀酰化而成的琥珀酰化明胶聚合物)血定安 MW为30,000, 含量为 4%是与血浆等渗的溶液,输入后并不吸收细胞外液间隙的水分维持血容量的有效时间为34h本药的容量效应相当于所输入量,即不会产生内源性扩容效应.静脉输入本药能增加血浆容量,使静脉回流量,心排血量,动脉血压和外周灌注增加,本药所产生的渗透性利尿作用有助于维持休克病人的肾功能 血定安 (4%琥珀酰明胶液)500ml中含琥珀酰明胶 20gNacl 3.5gNaOH 0.68gNa+ 154 mmol/LCl 120 mmol/L渗透压 274 mOsm/LMW 30,000输入机体后半衰期4h,20h内有 95% 以原形从肾脏排出,5%从粪便排出,极少储存在网状内皮系统及其他组织中,3日内可完全从血液中清除.血定安 不影响凝血酶原活性, 不增加术及术后出血倾向 其电解质含量,PH值和生理特性接近人体细胞外液,具有对凝血系统无干扰,可有效改善机体循环功能及副作用少等优点 有报告烧伤休克复苏, 在血细胞比容不低于0.25的前提下,大量快速输入血定安,休克期48h内少则给予4000ml,最多可达6500ml,临床上并未发现过敏反应及干扰凝血等不良反应出现 过去有报道 24h 最大用量达 10 L 失血性休克在8小时内用1.4万ml成功 近听说有抢救大出血病人,用了2万多ml而抢救成活的现一般认为 每日使用量可不受限制, 为其最大的优点. 因而其使用范围可比右旋糖酐 和羟乙基淀粉为广 过去认为明胶制剂无抗原性, 现知尿素交联明胶的发生率为 0.146%变性液体明胶的发生率为 0.066%是明胶类 直接作用于 肥大细胞和嗜碱性粒细胞组胺大量释放所致. 快速输注更易引起,预先给予H1受体阻断剂可减轻过敏反应的发生血定安过敏反应并不多见,表现为1 皮肤粘膜反应: 如皮肤瘙痒,潮红及荨麻疹等2 呼吸系统症状:呼吸急促,胸部不适, 喉水肿,咳嗽,肺顺应性下降,肺水肿,支气管痉挛及呼吸窘迫等3 神经系统症状:眩晕,出汗,神智改变4 循环系统症状:低血压, 心动过速在全麻下易被掩盖,不易察觉, 需严密观察 四 右 旋 糖 酐Dextran右旋糖酐Dextran又名 葡聚糖是以蔗糖为原料,由肠膜状明串珠菌产生的右旋糖酐蔗糖酶合成,再经人工处理而成的葡萄糖聚合物.常用的有:中分子右旋糖酐(MW70000,称Dextran 70)低分子右旋糖酐(MW40000,称Dextran 40)由于HES,gelatin 的出现右旋糖酐对凝血功能有明显的影响右旋糖酐-半抗体的潜在变态反应现右旋糖酐的应用已大为减少低分子右旋糖酐在体内的半衰期为 6h中分子右旋糖酐 - 为 12h(肾阈值为 MW 50000,故低右易从肾小球过) 血中的右旋糖酐 50%70% 以原形随尿排出; 其余部分经肝代谢,降解为CO2和H2O; 部分可被单核细胞摄取,蓄积药理作用1 1g 右旋糖酐可增加血容量18ml(6%右旋糖酐500ml 可增加540ml)故中右用于 低血容量休克2 抑制血小板聚集,影响凝血功能低右抑制血小板聚集,降低血液粘稠度,抑制凝血酶,从而改善微循环临床应用中右:用于低血容量休克最大剂量 25ml/kg (1.5g/kg)防凝血障碍低右:用于低血容量休克,预防急性肾衰人工心肺机预充液增容作用明显但持续时间短24h用量为1015ml/kg不良反应1 类变态反应:轻症发生率为 0.032%严重变态反应率为 0.008%, 与输右旋糖酐前病人血中已存在 右旋糖酐反应抗体(dextran reacting antibody) 有关2 肾衰竭 可能为小分子右旋糖酐滤过时阻塞肾小管所致,肾功损伤病人避免使用3 凝血障碍 禁用于血小板减少症及出血性疾病4 干扰血型鉴定五 全氟碳化合物perfluorocarbons, PFC人造血的研究1 红色人造血: 人,动物(牛)的Hb2 白色人造血: 全氟碳化合物1966 美国3M公司研制全氟碳化合物 1970 光野,火柳等以狗试验,用氟碳化合物作90%血液交换,生存一年以上,是在动物中以人工血液进行全血交换的第一次成功 近日所知日本: 绿十字公司 第一代全氟碳人造血液Fluosol.其半衰期仅几个小时,并导致补体激活,引起高血压和过敏反应,严重的并发症.1993年其批文被FDA废止第二代全氟碳人造血液 的携氧能力大大提高,且在4保存时,保质期可达数月之久 美国: 圣地亚哥Alliance Pharmaceutical Corp.生产的Oxygent, 直径为160-180nm,可用于手术前病人血液的储备Oxygent只引起血小板的轻微减低(10-20%),不影响出凝血时间,不激活补体,不抑制细胞免疫和体液免疫,不影响血液动力学,不引起血管收缩,不改变肝,肺,肾功能,不影响血液生化俄罗斯: 研制的全氟碳化合物(蓝血,blue blood)已进入临床使用 血型转换技术是我国国家863计划中的重点研究项目;目前军事医学科学院输血研究所已经实现了由B型血向O型血转变的技术路线; 2003年11月,陕西西大北美基因股份有限公司也成功地将猪血红蛋白转化为人血液代用品试验,在以动物血红蛋白为原料制备新型人血液代用品的关键技术方面取得了重大突破 ( 医药卫生领域高技术发展分析研究 2007-05-11 ) _ 全氟碳化合物 ( PFC )呼吸气体载体是一种类环状或直链状有机化合物这种碳氢化合物中的氢原子全部由氟原子替代;是不溶于水的惰性物质;除了溶解一些气体和极少数物资外,对蛋白质,脂类,糖类,无机盐,和氢原子完全不溶,与血也不相混合 PFC输入体内后,被网状内皮系统吞噬,随后以溶解的气体方式或与血脂结合的形式排入血浆,然后通过肺呼出体外. 不由肾排出 化学性质稳定,无毒,在体内不发生代谢变化.但热稳定性差,需低温保存 在血液中的半衰期为3060h(本教科书)(文献上报道是3-4小时), 在网状内皮系统滞留一周左右 药理作用1 MW 45000,有较好的扩容作用2 具有载氧能力 主要来自物理性溶解(与Hb和氧可逆性结合不同),氧分压和氧含量呈直线关系,随氧分压的高低,PFC可溶解或释放氧.应用时必须使用高浓度氧吸入以发挥最佳作用临床应用PFC输注后可使血氧含量和心排出量 增加,在出血性休克时,可使血压 回升,心率减慢,其抗休克作用优于HES适用于 失血性休克,CO中毒,人工 心肺机灌注液禁忌证:肺功能不全,肝肾功能碍,过敏体质,妊娠早期输注前不须做配型和交叉试验PFC可诱发粒细胞聚集的自限性急性反应有些病人可产生一过性