临床药代动力学基础.doc

临床药代动力学基础总结一、 被动转运1、 简单扩散：属于脂溶性扩散。一、（1）特点：1、从浓度高的一侧转运向浓度低的一侧顺着浓度梯度差通过生物膜。2、转运过程不消耗能量，不需要载体，各药物之间没有竞争抑制现象，没有饱和性。3、当生物膜两侧药物浓度达到平衡状态时，转运即停止。一、影响简单扩散的因素1、膜两侧的浓度差2药物的脂溶性3药物的解离度：取决于解离常数（Ka）和环境的PH值（2）影响简单扩散的因素-Handersoh-hasselbalch公式：-弱酸性药物：结论：1、酸性药物在酸性环境中，解离少容易跨膜转运达到平衡时，主要分布在碱侧。2、碱性药物在碱性环境中解离少，容易跨膜转运，达到扩散平衡，主要分布在酸侧。2、 膜孔扩散1、滤过或水溶性扩散2、分子量小，分子直径膜孔的水溶性极性或非极性物质（水、乙醇、尿素、乳酸）借助膜两侧的液体和渗透压差，被水带到低压一侧的过程。影响因素：膜两侧浓度差。3、 易化扩散 分类1经载体的易化扩散2经通道的易化扩散4、 特殊转运药物体内吸收过程1吸收：药物从用药部位向血液循环中转运的过程。多数药物的吸收属于被动转运。影响药物最主要的因素：1、给药途径：经肠给药 口服：舌下、直肠、2、非经肠给药：肌肉注射、皮下注射、静脉注射吸入、皮肤一、 消化道给药1、 口服给药 吸收途径：肠道内吸收-通过毛细血管-肝门静脉-体循环2、 影响因素首关效应：首过效应、第一关卡效应药物在肠粘膜上皮细胞内，肝脏内通过时，被某些酶灭火代谢，进入体内循环的药物量减少，这一过程成为首关效应或首过消除。3、 药物方面：药物性质、剂型、溶出度在消化道稳定性。胃肠功能：胃肠道蠕动速度、血流量。其他：胃内容物、胃肠内PH值，肠道细菌对药物的代谢。2舌下药：舌下含服，直接吸入体循环，不经过肝门静脉因此无首过消除效应。3吸入给药：吸入途径：肺泡-肺部毛细血管-体循环4皮肤给药二、分布药物随血液循环进入器官，组织甚至细胞内的过程。影响因素1药物与血浆蛋白的结合2器官血流量与组织亲和力3体内屏障4体液PH值和药物溶解度结合性药物分子量变大不易通过生物膜。药物与血浆蛋白的结合特点：1可逆性2饱和性3竞争性4常用血浆蛋白结婚率来表现一、 体内屏障1血脑屏障分类：1血液-脑脊液2血液-脑组织3脑脊液-脑组织特点：致密、通透性差2胎盘屏障药物转化（代谢）过程三催化转化的酶种类1专一性酶特点：具有专一性（选择性）如乙酰胆碱酯酶-单胺氧化酶2非专一性酶：即肝脏微粒体混合功能酶系统。存在于肝脏的微粒内，参与多种化合物的转化，与药物的代谢密切相关，因此又称为肝药酶，其中主要的酶为P450（细胞色素P450）四排泄1药物的原形或其代谢产物通过排泄器或分泌器官排出体外的转化过程。2排泄器：肾、肺胆汁及腺体3排泄方式：被动转运，少数为主动转运。（一、）肾脏排泄及影响因素1药物脂溶性2尿液PH值与药物溶解度3竞争分泌通道二、药物通过胆汁排泄途径：肝脏-胆汁-小肠-粪便药物通过胆汁排泄进入小肠之后又被重吸收称为肝肠循环三、其他排泄途径 乳汁排泄呈弱酸性 唾液 泪液 汗液 肺一时量曲线绘制健康志愿者给药于给药后不同时间分别取血测量血药浓度。曲线的绘制：以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标。时量曲线的意义：1反映了药物在体内的吸收分布，消除规律。上升相:表示以吸收为主的体内过程。下降相：表示以分布、代谢、排泄为主的体内过程。反应药物起效快慢作用的强度（峰浓度高或低）以及维持时间的长短。生物利用度：血管外给药药物被机体吸收、利用的程度。-绝对生物利用度=吸收量/给药量-相对生物利用度=待检药品AUC/标准品AUC1、一级消除动力学又称定比消除、恒比消除、线性消除特点：1消除速率与血药浓度成正比dc/dt=-keC2消除t1/2(及血浆半衰期)=0.693/k是一个恒定值3临床上绝大多数药物都按照一级动力学规律进行消除。2、零级消除动力学又称定量消除、恒速消除特点：1、消除速率是一个恒定的值，血药浓度无关，dc/dt=-K，这个恒定速率就是最大消除速率。一消除t1/2=0.5co/k，是一个随时在变化的值。一临床上只有少数药物按零级消除动力学进行（苯妥英钠、心得安、苯海拉明、保泰松乙醇（大于0.05Mg/ml）四半衰期（t1/2）和连续多次给药的药时曲线。定义：血药药物浓度下降一半所需的时间。-t1/2短的药物消除迅速，如青霉素（t1/2=0.5-1h）-t1/2长的药物消除缓慢，如地高辛（t1/2=33-36h）洋地黄毒甙，因肠肝循环（27%），t1/2长达5-7天。按t1/2间隔给药（多次给药）经过5个t1/2药物消除速度与给药速度达到稳态。五表观分布容积是理论上或计算所得的表示药物应占有体液的容积（以L或l/kg表示）-表观分布容积（vd）A/co，A:体内药物总量mg,co：初始血浆药物浓度，mg/l根据vd值可了解药物在体内分布的情况。影响药物效应的因素药物因素：（一）剂量因素（二）剂型，生物利用度（三）给药途径：给药途径不同，改变药物作用。（四）给药时间给药时间间隔及疗程（五）反复用药1耐受性a快速耐受性b交叉耐受性2耐药性机体因素（一）生理因素 年龄、性别、个体差异、a高敏性b低敏性c特异性反应：药物代谢酶异常非药物代谢酶异常d 种族e精神因素：安慰剂疗效30-50%（二）病理因素：1严重肝功能不全2肾功能不全3心衰4营养不良5酸碱平衡失调6电解质紊乱药物相互作用学定义：某一药物的作用由于其他药物或化学物的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生药物不良反应。-药效不良反应产生协同、拮抗。-药物在体内的相互作用1、药效学方面：妨碍吸收、竞争血浆蛋白结合，影响生物转化影响药物排泄。2、药效学方面：协同作用，拮抗作用，无关作用-药物在体外的相互作用第二节体内药物的相互作用一、 药物吸收环节的相互作用：1离子的作用：a高价阳离子与四环素的络合b考来烯胺对酸性分子有很强的亲和力，影响到阿司匹林、地高辛、华法林吸收。2、PH值的影响：a 酸性药物在酸性环境中解离少，容易跨膜转运，达到扩散平衡时，主要分布在碱侧b碱性药物在碱性环境中解离少，容易跨膜转运，达到扩散平衡时，主要分布在酸侧。3、食物的影响：1食物中的脂肪含量对脂溶性药物吸收有影响2乙醇、香烟可诱导药物代谢酶3葡萄柚汁对药物代谢酶有抑制作用。4、吸附作用1、白陶土活性炭能吸附药物减少药物吸收。5胃肠运动的影响1抗胆碱药，麻醉药、止痛药肾上腺素受体激动剂可减慢 。6消弱肠吸收功能。1新霉素，对氨基水杨酸，环磷酰酶能损害肠粘膜的吸收机能。7胃肠道内药物代谢酶1奎尼丁可抑制胃肠道内药物代谢酶。8其他 局麻药加肾上腺素药物分布环节的作用1药物与白蛋白药结合1血浆白蛋白含量变化影响较少（含量多，不易饱和）2药物与a酸性糖蛋白结合1含量低（1%白蛋白含量）2丙吡胺、红霉素、阿替洛尔、美沙酮、哌替啶，米帕明，阿米替林、氯丙嗪、泼尼松等在治疗范围内主要与其结合。3药物与血浆蛋白结合点上的竞争及意义药物代谢环节的相互作用1肝微粒酶1存在与肝脏的微粒内，参与多种药物的转化，与药物的代谢密切相关，因此又称为肝药酶，其中主要的酶为P450（细胞色素P450 CYP）2肝药酶的特点：1个体差异大：先天、年龄、营养状态，机体功能状态，疾病等均可影响其含量及活性3数量有限，对药物的代谢转化有饱和性，经相同途径代谢的药物相互竞争，相互抑制代谢。3可被药物诱导或抑制肝药酶的诱导和抑制1肝药酶诱导剂使药酶的数量增加，或活性提高如：苯妥英钠、巴比妥3肝药酶抑制剂，使药酶的数量减少，或活性降低如：氯霉素、异烟肼四药物排泄环节的相互作用1改变尿的酸碱度：1酸性药物在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄减少，2碱化尿液增加酸性药物排泄。干扰药物以肾小管分泌五药物药效学方面的相互作用1协同作用、相加作用：合用是两药分别作用的代数和。2增强作用：合用大于两药分别作用的代数和。3增强作用：1药可使组织或受体对另一药的敏感性增强。2可卡因抑制NA（去甲肾上腺素）的再摄取，使NA/Adr作用增强。2拮抗作，药理性拮抗1受体激动剂与拮抗剂2生理性拮:：两个受体诱导激动剂分别作用于生理作用相反的受体。3化学性拮抗：血精蛋白对抗肝素的抗凝作用。4生化性拮抗：拮抗作用通过生化反应而产生，如苯妥英钠的肝药酶诱导作用。3无关作用体外药物的相互作用一、 药物配伍禁忌1各种氨基酸营养液中都不得加入任何药物。2葡萄糖溶液中不能加入下列药物：氨茶碱、巴比妥类、维生素B12，红霉素氢化可的松、卡那霉素、新生霉素、磺胺药、华法林。3滴注时间不超过规定时间才可以加入氨苄西林（4h）甲氧西林（8h）4生理盐水不能加入两性霉素B药物与赋形剂可发生相互作用1氢氯噻嗪三种胶囊制剂1聚烯吡酮（PVP）共同论证（生物剂利用度高）2与PVP机械混合（生物利用度提高，产生毒性反应）3不加PVP2苯妥英钠1硫酸钙变为乳糖（生物利用度提高，产生毒性反应）老年人用药一吸收1胃、肠粘膜萎缩-影响吸收。2胃排空慢，肠蠕动减弱-影响吸收速度。3胃酸分泌减少-影响药物解离度脂溶性。二分布：1老年人体重减轻，含水量下降，脂肪增加-影响药物分布。1水溶性药物的表观分布容积变小，血药浓度增加。2脂溶性药物的表观分布容积变大，半衰期延长。2老年人血浆白蛋白量减少，a酸性蛋白增加-药物与血浆蛋白的结合率发生变化。药物代谢一、 老年人肝重减少（1.6%体重成人2.5%体重）肝血流量减少40-45%肝细胞数量减少，肝药酶活性降低-药物代谢速度慢，半衰期长如氟西泮，半衰期成人74h，老人160h 故老年人剂量为年轻人的1/2-1/3.注意：肝功能正常不一定说明肝脏药物代谢能力正常。四、药物排泄一、老年人肾脏重量、体积血流量减少，肾单位数量减少，肾小球滤过率，肾小管分泌和重吸收功能降低-药物排泄速度慢，半衰期长。注意:随年龄增长，肾肌苷清除率会逐年下降，不过由于老年人肌肉萎缩，内源性肌酐生成量减少，故即使血清肌酐水平正常也不能说明肾肌苷清除率正常。2由于药动学的变化和自稳态调节功能的减弱，老年人对药物的敏感性增加1大脑重量减轻，血流量减少对系统药物敏感性高。2对抗凝药物敏感性高。3对电解质平衡和心血管系统的调节功能减退，故老年人对利尿剂降压药敏感。3老年人体内B受体数量减少，信号传导能力下降，对B受体阻断剂和激动剂的敏感性下降。一、 镇静催眠药1成人30-70岁的过程中，苯二氮卓类药物和巴比妥类药物，半衰期延长50-150%（60-70岁）明显。2与老年人肝肾功能降低，脂肪组织增多有关。3劳拉西泮、奥沙西泮半衰期变化不大，老年人对此类药物敏感性增高。4注意老年人共济失调和运动功能损害。镇痛药1药物学特征变化明显。2注意本类药物对老年人的呼吸抑制作用。抗精神病药与抗抑郁药1老年人对噻嗪类药物敏感，易出现不良反应，如 嗜睡、体位性低血压。氟哌啶醇的锥体外系反应较大，不适合此类疾病的老年人。2锂盐完全经肾排泄，应适当调整剂量，噻嗪类利尿剂可减少锂盐的肾清除率应注意。3抗抑郁药：应选择5-HT在摄取抑制剂，三环类药选择性抗胆碱作用小的，单胺氧化酶抑制剂不宜选用（已引起体位性低血压、肝毒性）四治疗老年痴呆症1多为中枢拟胆碱药物1塔克林（胆碱酯酶抑制剂）可引起恶心、呕吐、严重的肝毒性2多萘哌齐（胆碱酯酶抑制剂）毒副作用较塔克林轻，但半衰期长70h，与其他药物合用防止不良反应。五抗高血压药物1哌唑嗪、卡托普利注意体位性低血压2B受体阻滞剂可能加重老年人哮喘。3噻嗪类利尿剂：应注意是否合并糖尿病、痛风心律失常。4钙拮抗剂最适应。5甲基多巴，可乐定：易引起嗜睡、眩晕、反跳现象。六强心苷老年人对此类药物敏感性增高，中毒发生早、急是成年人1-1.5倍剂量为成年人的1/2-1/4七抗心律失常药1奎尼丁、普鲁卡因胺的半衰期随年龄延长，清除率下降。2利多卡因、清除率不变，半衰期随年龄延长。3丙吡胺不宜选用，易引起负性肌力导致心衰。八抗菌药B-内酰胺类抗生素、氨基苷类抗生素，氟喹诺酮类半衰期延长毒性增大。2磺胺类药物易导致老年人肾脏损伤。九抗炎药物1阿司匹林：消化道症状 2一些非甾体类抗炎药物对肾脏又不可逆损伤，应注意肾功。3皮质激素：易造成骨质疏松。老年人用药一般原则1在明确诊断的基础上，根据药物的适应症和药物的作用点，正确选择药物。2减少用药种类防止产生不良的相互作用。3严格掌握用药剂量，中国药典规定：60岁以上老年人用药量为成人的1/2-2/3或3/4. 4简化用药方法提高服药者的依从性。妊娠期与哺乳期合理用药一妊娠期母体药动学特点：1药物吸收a雌激素作用下孕妇胃肠蠕动减慢，胃排空时间延长b妊娠早、中期，胃酸分泌减少，晚期胃酸分泌增多。2药物分布a分布容积：血容量增加35-50%（血浆血细胞）体液总量平均增加8L，分布容积加大。B血浆蛋白结婚率下降：血浆蛋白浓度下降，激素占用大量血浆蛋白-作用增强，药物更易穿过脑屏障，胎盘屏障。3药物代谢：肝药酶活性增强。4药物排泄：a肾血流增加25-50%，肾小球滤过率肌酐清除率增加。注意：晚期孕妇体位对肾血流量影响较大，仰卧位血流量减少，侧卧增加。（二）药物经胎盘转运一转运方式：简单扩散、主动转运、胞饮作用、膜孔通道。2影响因素：a药物因素，脂溶性高，解离度小，分子量小于500，蛋白结合率低的药物易通过胎盘屏障。胎盘因素：1晚期子宫压迫腹部血管和脐带可使血流量减少，减少药物转运。2感染性疾病合并糖尿病时，可使胎盘通透性增加。3晚期，胎盘绒毛膜厚密度薄，胎盘面积增大，药物较易通过胎盘。4胎盘的降解酶与合成酶；泼尼松通过胎盘失活，地塞米松不被代谢故孕妇疾病可用泼尼松，胎儿疾病可用地塞米松。三胎儿药动学特点1药物在胎儿体内的吸收a还可通过半膜进入羊水被胎儿吸收b羊水循环2药物在胎儿体内的分布a胎儿肝血流量大（40-60%）,药物浓度高b血脑屏障发育不完全c胎儿血浆蛋白含量少，游离药物浓度高。3药物在胎儿体内的代谢a缺少肝药酶，对药物代谢能力极低。胎儿体内药物浓度，半衰期比木提高、长。4药物在胎儿体内的排泄：妊娠11-14周，胎儿肾脏已据排泄功能。但弱加之羊水循环，使药物容易在胎儿体内蓄积。1979年美国FDA根据药物致畸作用的危险性将药物分为五类：A已证实此药对人类无不良反应最安全。B动物实验显示对胎儿有害，经临床实验未证实，或动物实验无害，但无临床资料。C仅在动物实验证实有致畸或杀死胚胎作用，但未有临床试验证实。D已证实对人类有一定的危害，但在临床上疗效确切，无替代药物，必要时可使用。X以证实对人类胎儿有危害，妊娠期应禁用。五妊娠期用药原则1单用药物有效的，避免联合用药2老药疗效肯定的，避免使用新药。3小剂量有效地避免使用大剂量。4尽量避免使用C、D类药哺乳期合理用药1大多数药物可随乳汁排出，2分子量小于200，解离度小，脂溶性高的药物易进入乳汁。一般乳汁中药量小于1%母体内一日药量，故乳婴难以从乳汁获取足够药量3母亲在下次哺乳前3-4h吸药，可减少药物对乳婴的影响。一药物安全性低停用禁用：抗代谢药，雌激素、孕酮、糖皮质激素、避孕药、碳酸锂、异烟肼、氯霉素、麦角生物碱、甲硝唑慎用：氨茶碱、氨基糖苷类抗生素、B受体拮抗剂，卡马西平、大剂量阿托品、巴比妥类、分噻嗪类、口服降糖药、乙胺丁醇、利舍平、溴丙胺太林，地西泮，硫脲类，甲状腺素、磺胺类、维生素A、维生素D，华法林、苯妥英钠等。第二节儿科合理用药早产儿：未足月分娩，胎龄26-37新生儿：足月分娩-满月（28日）婴儿：满月-周岁幼儿：1-8岁新生儿药动学特点（一）药物的吸收一、1口服给药a胃内PH值：新生儿中性，几小时后1-3十天左右，回升至中性，2-3岁稳定值成人水平，故新生儿口服青霉素生物利用度高。B胃排空时间：新生儿胃蠕动无规律，排空时间长，6-8小时后达到成人水平，有利于巴比妥类弱酸性药物吸收。2胆汁合成与分泌：新生儿胆汁合成与分泌较少，对脂溶性药物乳化能力低，吸收减少。二胃肠道以外给药1静脉注射a注射高渗性药物有致高渗血症的危险，进而引起颅内出血和坏死性肠炎。B新生儿糖利用率低，故用10%葡萄糖，过快或持续滴入或用其稀释碳酸氢钠或其它高渗性药物引起高渗血症。C故医师、药师应了解所用的药物的渗透压避免发生短期内大量使用高渗性药物。2肌肉注射：1新生儿婴儿肌肉未充分发育，血流量少，活动弱-吸收慢2脂溶性药物易吸收注意用弱酸碱盐由于局部PH的原因可洗出沉淀，形成硬结，故不宜大剂量或同一部位多次给药。3皮下注