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VEGF在围产儿心肺发育中的作用【关键词】 血管内皮生长因子 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ,VEGF）是一种肝素结合生长因子，是由两条肽链通过二硫键构成的同源二聚体，主要是由内皮细胞、单核巨噬细胞、成纤维细胞产生，能促进内皮细胞的增殖，增加血管通透性，刺激血管生成。近来研究发现，VEGF可能在胎儿后期肺发育和肺泡型细胞的成熟中起至关重要的作用，也可促进PDA管腔增殖、闭合。 1 VEGF在围产儿肺发育中的生理作用胎儿后期和新生儿早期肺泡的发育有赖于肺泡上皮细胞相邻的内皮细胞的增殖、血管生成和毛细血管的排列。上皮细胞特异性有丝分裂剂VEGF是血管生成的主要介质，由肺泡上皮细胞衍生的各类细胞中均有VEGF表达，特别是在肺微血管相邻的上皮细胞。早期胚胎肺中VEGF通过支气管上皮细胞表达1，胎鼠后期肺发育中，VEGF主要由肺泡上皮细胞表达2，而新生兔在肺泡型细胞中有VEGF的表达3。正常肺发育和肺末端上皮细胞VEGF mRNA的表达呈平行增加4。Lassus等研究也发现胎儿和新生儿持续表达VEGF和Flt-1（VEGF受体），推测VEGF在人肺发育中可能起生理作用5。 2 VEGF与围产儿心肺疾病的关系早产儿和足月儿VEGF主要存在于支气管上皮细胞和肺泡巨噬细胞，其受体Flt-1主要在血管内皮细胞和支气管上皮细胞，而支气管肺发育不良（BPD）和持续胎儿循环（PPHN）患儿，VEGF和Flt-1也出现在肺泡型上皮细胞中。慢性肺疾病多见于长期吸入高浓度氧的早产儿，发病机制尚不清楚。Maniscalco等对早产狒狒给氧通气14 d，肺PECAM-1蛋白（血小板内皮细胞粘附分子）和毛细血管密度不随发育而增加，VEGF和它的受体Flt-1显著减少，提出慢性肺疾病损伤了肺微血管的发育，其机制可能是VEGF及其受体Flt-1表达紊乱6。D’Angio等7发现：肺发育的损伤，无论是由于缺氧还是机械通气均导致肺血管发育紊乱，血管生长因子的变化可能参与这些损伤。动物实验表明：在肺发育受损期，VEGF显著减少，恢复期，伴随着正常肺发育的重建，VEGF上调。以后进展为BPD的早产儿较恢复期新生儿VEGF降低。Bhatt对BPD死亡婴儿尸检发现，肺组织中内皮细胞标记物PECAM-1蛋白和mRNA减少，VEGF mRNA及其受体Flt-1和TIE-1也显著减少，认为异常肺血管生成可能是BPD的一个重要因素8。Lassus5对早产儿肺灌洗液检查发现VEGF与卵/鞘比有显著相关性，BPD患儿较未患BPD者VEGF显著减少。生后第一天，VEGF迅速增加，提出VEGF可能是肺成熟的标志，它可能参与急性肺损伤后的修复。这些研究结果显示：急慢性肺损伤减弱了肺毛细血管的发育，损害了血管内皮细胞，影响了VEGF的生成，VEGF对损伤后肺微血管内皮细胞的修复起调节作用，能促进疾病的恢复5。严重呼吸窘迫综合征早产儿肺中VEGF明显减少。 Hosford等认为新生兔肺通过HIF-VEGF-VEGF受体系统信号传递导致血管生成和上皮细胞增殖，它是调节新生兔肺泡的关键机制，持续高浓度氧可能通过抑制VEGF信号系统阻碍了肺泡发育9。地塞米松是否影响VEGF表达，有两种不同的结论，Nauck等通过离体实验表明，地塞米松下调了由肺泡上皮细胞衍生的各类细胞VEGF的表达10,11，而Abhay4对新生鼠的研究则认为在活体鼠，即使是大剂量地塞米松也没有影响肺组织VEGF的表达。地塞米松对人类肺组织VEGF的影响尚不清楚，Lassus对应用地塞米松的早产婴气管吸出物的检测发现，肝细胞生长因子（HGF）减少，而VEGF不变。认为HGF减少可能是地塞米松在肺发育中的抑制效应12。Compernolle等研究发现缺氧诱导因子HIF-2α缺乏导致新生鼠呼吸窘迫综合征（RDS），VEGF表达、活性损伤性下调。给RDS早产鼠气管内、胎鼠羊膜内注射VEGF，Apgar评分改善，存活时间延长13，提出VEGF和HIF-2α可能在胎儿后期肺发育和肺泡型细胞的成熟中起至关重要的作用。VEGF可能成为治疗早产儿严重RDS的有效药物14。 3 VEGF与围产儿动脉导管闭合的关系Grover等在胎羊慢性肺动脉高压模型中发现肺VEGF表达显著减少，认为肺高压下调了VEGF在肺发育中的表达，VEGF信号的损伤可能是导致持续性胎儿循环（PPHN）的病理机制15。而Lassus8对PPHN早产儿和新生儿尸检发现肺组织VEGF和Flt-1表达增高，可能是上皮细胞功能受损的反应。Clyman等观察到足月出生狒狒缺氧时，动脉导管收缩，导管平滑肌内VEGF表达增加，内膜及中层细胞增殖；而早产狒狒即使是中度缺氧，动脉导管内也无细胞死亡、VEGF表达或内皮细胞增殖的证据16。VEGF抗体A.4.6.1，mAbVEGF能减少导管腔向内生长及新生内膜形成，而动脉导管壁注射VEGF则生长显著增加17。我们尚需进一步研究VEGF与围产儿肺组织发育、动脉导管闭合的关系及机制，为治疗早产儿RDS、BPD、PPHN及PDA等疾病，提高早产儿成活率，寻找一种新的、安全有效的治疗方法。【参考文献】 1 Breier G, Albrecht U, Sterrer S, et al. 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